ALLHAT: важный этап формирования стратегического подхода в лечении АГ

Подготовила Галина Липелис, г. Киев

18 декабря 2002 года опубликованы результаты наиболее масштабного из завершившихся к настоящему времени рандомизированных исследований, посвященных лечению артериальной гипертензии, — Antihypertensive and Lipid Lowering to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). По мнению как самих исследователей, так и авторов первых появившихся в печати комментариев, результаты ALLHAT безусловно повлияют на формирование перспективных стратегических подходов в лечении артериальной гипертензии (АГ). Не случайно именно на пресс-конференции ALLHAT было объявлено о планирующемся опубликовании в мае 2003 года пересмотренных рекомендаций Объединенного национального комитета США по профилактике, диагностике и лечению повышенного артериального давления (JNC-VII). C просьбой прокомментировать результаты этого крупнейшего исследования наш корреспондент обратился к доктору медицинских наук, профессору кафедры терапии факультета последипломного образования Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького Андрею Эдуардовичу Багрию.

— Считаю важным, прежде всего, обратить внимание на то, что интерпретация данных ALLHAT требует осторожного и взвешенного подхода, а также учета результатов представленных ранее доказательных и авторитетных исследований. Хотелось бы предостеречь от скоропалительных шагов в отношении изменения тактики антигипертензивной терапии применительно как к конкретным пациентам, так и к системе здравоохранения в целом.

ALLHAT — рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, проводившееся в 623 клиниках Северной Америки с 1994 года. В исследовании приняли участие более 42 тысяч пациентов с мягкой или умеренной АГ в возрасте старше 55 лет (в среднем 67 лет). Критерием включения в исследование также являлось наличие одного из следующих факторов сердечно-сосудистого риска: перенесенный не менее чем за полгода инфаркт миокарда или инсульт, гипертрофия левого желудочка по данным электрокардиографии или эхокардиографии, сахарный диабет II типа, курение, низкие уровни липопротеидов высокой плотности (менее 35 мг/дл или 0,91 ммоль/л), а также наличие других документированных сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротической природы. Лица с клиническими проявлениями сердечной недостаточности или с систолической дисфункцией левого желудочка (фракция изгнания менее 35%) в исследование не входили. 33357 пациентов завершили протокол исследования со средним сроком наблюдения 4,9 года.

Результаты ALLHAT обосновывают увеличение роли амлодипина в структуре антигипертензивных лечебных подходов.

— Существует мнение, что блокаторы кальциевых каналов пролонгированного действия, хотя и в меньшей степени, чем короткодействующие антагонисты кальция, могут неблагоприятно влиять на сердечно-сосудистый прогноз. Как результаты ALLHAT отразились на этом суждении?

— Подобные сомнения базировались на результатах нескольких проспективных рандомизированных исследований и данных метаанализов, опубликованных в течение последних лет. Следует отметить, что все эти сообщения касались не собственно амлодипина, но других антагонистов кальция пролонгированного действия, включая как дигидропиридиновые, так и недигидропиридиновые. Представленные в ALLHAT данные полностью устраняют подобные опасения, по крайней мере, в отношении амлодипина. У пациентов с АГ, получавших амлодипин или хлорталидон, независимо от пола, возраста, расы, наличия сахарного диабета не было выявлено каких-либо отличий в частоте развития первичных исходов (случаи фатальной ИБС и нефатального инфаркта миокарда) и в частоте каждого из вторичных исходов (общая смертность, фатальные и нефатальные инсульты, ИБС в целом и сердечно-сосудистые осложнения в целом). Кроме того, при анализе компонентов вторичных исходов отсутствовали различия в частоте случаев стенокардии, поражений периферических артерий и коронарной реваскуляризации между группами амлодипина и хлорталидона.

В исследовании ALLHAT среди больных, принимавших амлодипин, частота развития клинических проявлений сердечной недостаточности оказалась на 38% выше, чем пациентов группы хлорталидона. Эти данные следует интерпретировать с большой осторожностью. Комментируя их, президент Британского общества гипертензии B. Williams указал, что частота случаев сердечной недостаточности являлась лишь компонентом вторичных конечных точек; ее оценка не входила ни в самостоятельную первичную, ни во вторичные точки исследования. Поэтому не представляется возможным говорить о достаточной статистической обоснованности выявленных различий.

Кроме того, следует отметить, что относительно более низкая частота диагностирования сердечной недостаточности в группе хлорталидона была в определенной мере заранее спланирована самим протоколом исследования. Естественно, что среди больных, получавших диуретик, частота развития клинических проявлений сердечной недостаточности, в частности отечного синдрома и одышки, будет ниже в сравнении с группой пациентов, не принимавших препараты данной группы. Такая ситуация приводит к маскировке сердечной недостаточности и искусственно занижает ее реальную частоту, что, вероятно, и имело место в обсуждаемом исследовании.

Подчеркивая важность результатов ALLHAT в отношении сердечно-сосудистой безопасности амлодипина и противопоставляя их данным работ, где высказываются сомнения по этому поводу, B. Williams указывает: «ALLHAT адресует важное и весомое предупреждение тем, кто создает малообоснованные рекомендации на основе небольших исследований, ретроспективных анализов и обсервационных данных. Такие выводы обычно сенсационны, нередко ошибочны, потенциально опасны для пациентов; они не могут заменять крупные рандомизированные исследования, определяющие стратегию здравоохранения». С этой точкой зрения трудно не согласиться.

Таким образом, можно предположить, что полученные в ALLHAT данные, касающиеся амлодипина, будут способствовать укреплению его позиций в лечении артериальной гипертензии. В первую очередь, эти перспективы касаются более активного включения амлодипина в комплексную антигипертензивную терапию. Но также с учетом сравнимой с диуретиками безопасности, он может с успехом использоваться как средство первой линии, например в некоторых случаях у лиц с изолированной систолической гипертензией и у больных с сопутствующим сахарным диабетом.

— Андрей Эдуардович, на ваш взгляд, как следует трактовать данные, полученные в ALLHAT, относительно ограничения применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ)?

— Исследователями представлены данные об отсутствии различий во влиянии ИАПФ лизиноприла и тиазидоподобного диуретика хлорталидона на комбинированную частоту фатальных вариантов ИБС и нефатального инфаркта миокарда, общую смертность и частоту ИБС в целом, а также о более высокой частоте сердечно-сосудистых осложнений в целом на 10%, инсультов — на 15% и сердечной недостаточности — на 19% в группе лизиноприла. На этом основании они делают вывод об отсутствии четких доказательств наличия у ИАПФ преимуществ перед диуретиками в качестве антигипертензивных препаратов первой линии терапии и полагают целесообразным рекомендовать их в терапии АГ в качестве препаратов второго ряда.

Принятие такого решения без существенных оговорок в определенной мере может явиться шагом назад. Имеются значительные категории больных, у которых доказаны благоприятные кардио-, вазо- и ренопротекторные эффекты ИАПФ, а также положительное их влияние на прогноз. Это касается пациентов с сердечной недостаточностью, систолической дисфункцией левого желудочка, перенесших инфаркт миокарда, цереброваскулярные катастрофы, а также больных с почечной недостаточностью как диабетического, так и недиабетического генеза.

Представляется, что результаты обсуждаемого исследования в отношении ИАПФ характеризуются достаточно серьезными ограничениями. Так, анализ их влияния на прогноз заболевания проводился в группе пациентов пожилого возраста, которые обычно показывают относительно менее выраженный ответ на ингибирование ренин-ангиотензиновой системы. Кроме того, среди больных, принимавших участие в исследовании, 35% составляли афроамериканцы, для них также характерна менее отчетливая реакция на прием ИАПФ.

Следует отметить недостаточный объем информации, касающейся эффектов ИАПФ в отдельных группах пациентов. Так, в протоколе ALLHAT указано, что в исследование включались пациенты, перенесшие инфаркт миокарда, но при этом отсутствуют данные об особенностях влияния препарата на прогноз у этой категории больных. Кроме того, не представлены данные относительно средних дозировок лизиноприла, приведены только этапы его титрования — 10, 20, 40 мг в сутки. С учетом представленных в различных исследованиях данных о более выраженном положительном эффекте более высоких доз ИАПФ (для лизиноприла — исследование ATLAS) это могло бы иметь большое значение для интерпретации результатов.

Недостаточно правомочным является и вывод о возможности проецирования данных, полученных в отношении одного из представителей ИАПФ, на всех представителей этой группы препаратов без учета их классификации, липо- и гидрофильности, а также других особенностей.

В настоящее время нет достаточных оснований для ограничения применения ИАПФ в терапии АГ. Очевидно, что сужение показаний для антигипертензивного применения ИАПФ повлечет за собой уменьшение их использования при ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности, что в свою очередь негативно отразится на частоте развития сердечно-сосудистых осложнений и их летальных исходов. Возможный финансовый выигрыш для США в 3,1 млрд. долларов в течение 10 лет, на который указывают авторы в случае сохранения позиций «старых» антигипертензивных средств, в этом ракурсе обернется, возможно, куда большими потерями.

— Каковы, по-вашему, перспективы применения лизиноприла, представленного на рынке Украины препаратом Диротон, в свете данных, полученных в исследовании ALLHAT?

— Наша клиника располагает позитивным опытом применения этого препарата. Диротон представляет эффективное средство как для монотерапии, так и для комбинированного лечения АГ. Кардио-, вазо- и ренопротекторные свойства препарата позволяют широко использовать его в качестве антигипертензивного средства первого шага у различных категорий пациентов, в особенности у лиц с сахарным диабетом (включая больных с диабетическим кардиосклерозом), ишемической болезнью сердца (в том числе, у постинфарктных больных), застойной сердечной недостаточностью. Еще раз хочу отметить, что положительные эффекты ИАПФ в целом и лизиноприла, в частности, на прогноз у перечисленных групп пациентов убедительно продемонстрированы в крупных авторитетных исследованиях. Основываясь на этом, полагаю, что, несмотря на выводы ALLHAT, в настоящее время не идет речь о сокращении применения этих препаратов при АГ.

— А какие выводы позволяют сделать результаты ALLHAT относительно перспектив применения диуретиков в лечении артериальной гипертензии?

— В исследовании получили дополнительное подтверждение известные данные об эффективности и хорошей переносимости диуретиков у лиц пожилого возраста. Необходимо отметить, что эти результаты в полной мере касались также пациентов с сахарным диабетом II типа, которые составляли 36% от общего числа пациентов. Очевидно, на этом основании применение диуретиков в качестве антигипертензивных средств будет расширено у таких больных при условии компенсированного течения сахарного диабета. Для окончательных выводов необходима подробная характеристика данной категории больных, принимавших участие в исследовании.

В перспективе диуретики займут более прочное положение в комбинированной терапии артериальной гипертензии. В исследовании ALLHAT у 63% пациентов было необходимо назначение нескольких антигипертензивных препаратов, причем из них 80,5% получали диуретик. Полученные в исследовании данные мотивируют целесообразность обсуждения назначения диуретика в каждом случае проведения комбинированной терапии.

Правомерность распространения данных, полученных в исследовании ALLHAT, для хлорталидона на другие препараты из групп тиазидовых (гидрохлортиазид, циклотиазид и др.) и тиазидоподобных диуретиков (индапамид, метолазон) требует дополнительного изучения. Учитывая фармакологические особенности этих препаратов, можно оптимистично оценить перспективы расширения применения при АГ, в первую очередь, тиазидоподобных и, в меньшей степени, тиазидовых диуретиков.

— Подводя итоги, как можно вкратце сформулировать результаты исследования ALLHAT?

— В обсуждаемом исследовании убедительно продемонстрирована безопасность амлодипина при длительной терапии АГ, что предопределяет широкую перспективу расширения его применения у различных категорий пациентов как в составе комплексной терапии АГ, так и в качестве монотерапии. Подтверждены данные об эффективности и безопасности хлорталидона у больных пожилого возраста, что еще раз подчеркивает ценность диуретиков как базисного класса антигипертензивных средств. И в завершение добавлю, что, принимая во внимание аргументированные данные многочисленных исследований, проводившихся в последние годы, следует говорить о сохранении позиций и других групп антигипертензивных препаратов, включая ИАПФ, b-адреноблокаторы, антагонисты ангиотензина II.