Бета-адреноблокаторы в лечении сердечно-сосудистых заболеваний: место бисопролола

β-Адреноблокаторы играют важную роль в лечении сердечно-сосудистых заболеваний и уже давно используются как антиангинальные, антиаритмические и гипотензивные средства. Наиболее широко применяются в клинической практике липофильные кардиоселективные соединения с продолжительным периодом полувыведения. Настоящий обзор посвящен одному из таких препаратов – бисопрололу.

Механизм действия β-адреноблокаторов

β-Адреноблокаторы вызывают конкурентную блокаду β-адренорецепторов миокарда, сосудов и других органов и тканей. Блокада β₁-адренорецепторов миокарда снижает сократимость миокарда и частоту сердечных сокращений (ЧСС), уменьшает возбудимость водителя ритма, замедляет скорость проведения импульса по проводящей системе сердца. В результате блокады β₁-адренорецепторов клеток юкстагломерулярного аппарата почек подавляется секреция ренина. С блокадой β₂-адренорецепторов связаны главным образом неблагоприятные эффекты этой группы препаратов: периферическая вазоконстрикция, бронхоспазм, гипергликемия, усиление дислипидемии.

Антиишемическая активность β-адреноблокаторов проявляется в снижении ЧСС, сократимости миокарда и систолического артериального давления (АД). Уменьшая ЧСС, β-адреноблокаторы удлиняют диастолу и, соответственно, время коронарной перфузии. Эти препараты имеют антиоксидантные свойства, улучшают метаболизм миокарда за счет ингибирования выброса свободных жирных кислот из жировой ткани, вызванного катехоламинами. Под действием β-адреноблокаторов улучшается функция левого желудочка, уменьшается размер его полости и увеличивается фракция выброса.

Антиаритмический эффект β-адреноблокаторов – результат их прямого электрофизиологического действия (снижение ЧСС и порога спонтанной деполяризации эктопических водителей ритма, удлинение рефрактерного периода АВ-узла), а также уменьшения симпатического влияния и ишемии миокарда.

Гипотензивный эффект β-адреноблокаторов обусловлен снижением сердечного выброса, ингибированием продукции ренина и ангиотензина II, ослабления центральных адренергических влияний.

Другие механизмы действия β-адреноблокаторов включают подавление апоптоза кардиомиоцитов, который активируется через β-адренергические пути; снижение агрегации тромбоцитов; предотвращение разрыва атеросклеротических бляшек. Важную роль среди эффектов β-адреноблокаторов играет подавление прямых кардиотоксических эффектов катехоламинов. Кроме того, β-адреноблокаторы улучшают барорефлекторную функцию.

Фармакологические свойства β-адреноблокаторов

В клинической практике большое значение придается кардиоселективности препарата – способности избирательно блокировать β₁-адренорецепторы миокарда. Кардиоселективностью обладают бисопролол, метопролол, атенолол и др. Эти препараты значительно реже, чем неселективные β-адреноблокаторы, вызывают побочные эффекты. Бисопролол в терапевтических дозах более селективен, чем атенолол и метопролол, и в меньшей степени, чем другие β-адреноблокаторы, влияет на тонус мускулатуры бронхов и периферических сосудов. Бисопролол не вызывает нарушений углеводного обмена, гипокалиемию, повышение уровня липопротеидов очень низкой плотности и триглицеридов плазмы.

В зависимости от способности растворяться в жирах β-адреноблокаторы подразделяются на липофильные и гидрофильные. Липофильные препараты быстро и почти полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте, метаболизируются в печени, хорошо проникают через биологические мембраны. Липофильные препараты способны проникать через гематоэнцефалический барьер, связываться с центральными β₁-адренорецепторами и, следовательно, влиять на тонус блуждающего нерва. Повышение парасимпатического тонуса обеспечивает дополнительный антиаритмический эффект. Водорастворимые препараты выделяются в основном почками и не способны проходить через гематоэнцефалический барьер.

Бисопролол – амфифильный препарат для перорального применения, способный растворяться как в липидах, так и в воде. Биодоступность бисопролола равна 90% и практически не зависит от приема пищи. Пик концентрации после приема 10 мг препарата наблюдается через 3 часа. Бисопролол характеризуется большим объемом распределения, на 30% связывается с плазменными белками, около 10% принятой дозы инактивируется во время первого прохождения через печень, 50% выводится почками в неизмененном виде. Скорость почечной экскреции бисопролола зависит от клиренса креатинина, но увеличение периода полувыведения, требующее коррекции дозы препарата, наблюдается лишь при тяжелой почечной недостаточности. Метаболизм бисопролола в печени является окислительным и приводит к образованию трех неактивных метаболитов. Период полувыведения равен 9-12 часам, а у пациентов с хронической почечной недостаточностью и циррозом печени – 13-18 часам. Зависимость фармакокинетики бисопролола от дозы носит линейный характер и обеспечивает постоянное и предсказуемое терапевтическое действие препарата.

Особенности метаболизма бисопролола определяют его клинические преимущества: возможность приема один раз в сутки, отсутствие необходимости коррекции дозы при патологии печени и почек, высокая безопасность лечения больных с сопутствующими заболеваниями, такими как хронические обструктивные заболевания легких (ХОЗЛ), сахарный диабет, заболевания периферических артерий.

Применение β-адреноблокаторов в клинической практике

Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST

В многочисленных исследованиях была доказана эффективность β-адреноблокаторов как в остром периоде инфаркта миокарда, так и при вторичной профилактике ишемической болезни сердца (ИБС). Главный итог применения этих препаратов – снижение смертности. Пероральные β-адреноблокаторы при отсутствии противопоказаний рекомендуются всем больным, перенесшим инфаркт миокарда. Внутривенное введение показано при повторных эпизодах ишемии, ишемических болях на фоне лечения наркотическими анальгетиками, для контроля артериальной гипертензии (АГ), тахикардии и аритмии.

β-Адреноблокаторы уменьшают размер инфаркта миокарда, снижают частоту опасных аритмий, повышают порог фибрилляции желудочков и в целом снижают смертность, включая внезапную смерть. Кроме того, они снижают потребность миокарда в кислороде за счет снижения ЧСС и АД, подавляют прямое и непрямое кардиотоксическое действие катехоламинов, перераспределяют миокардиальный кровоток от эпикарда к более ишемизированным субэндокардиальным отделам, уменьшают риск повторной ишемии. Считается, что β-адреноблокаторы снижают частоту тяжелых осложнений тромболизиса.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST

В этом случае лечение β-адреноблокаторами должно быть начато как можно быстрее с целью контроля ишемии и предотвращения инфаркта или его рецидива. После острой фазы все больные должны получать β-адреноблокаторы для вторичной профилактики. Крупные рандомизированные исследования показывают, что риск инфаркта миокарда у больных нестабильной стенокардией при лечении β-адреноблокаторами снижается на 13%.

Стабильная стенокардия

Все больные ИБС должны получать β-адреноблокаторы для предотвращения инфаркта миокарда, контроля ишемии, повышения выживаемости. β-Адреноблокаторы являются препаратами выбора у больных стабильной стенокардией, АГ, перенесших инфаркт миокарда, или со сниженной функцией желудочков сердца. Эти препараты высокоэффективны для контроля ишемии, вызванной физической нагрузкой, улучшают толерантность к нагрузке, уменьшают частоту приступов стенокардии и безболевых эпизодов ишемии.

Ретроспективный анализ данных исследования Cooperative Сardiovascular Рroject, включавшего около 200 тыс. больных, перенесших инфаркт миокарда, показал, что β-адреноблокаторы снижают смертность независимо от возраста, расы, бронхолегочных заболеваний, сахарного диабета, АД, фракции выброса, ЧСС, функции почек и способа лечения в стационаре, включая реваскуляризацию.

Несмотря на то, что убедительных данных в пользу какого-либо β-адреноблокатора нет, предпочтение отдается липофильным препаратам с большой продолжительностью действия, обеспечивающим надежную антиангинальную защиту в течение суток.

Нарушения сердечного ритма

β-Адреноблокаторы являются препаратами выбора при наджелудочковых и желудочковых аритмиях. Препараты этой группы эффективны при всех состояниях, сопровождающихся синусовой тахикардией. Эти препараты доказали свою эффективность в предотвращении повторных эпизодов мерцательной аритмии. При сравнении эффективности соталола и бисопролола в удержании синусового ритма у больных мерцательной аритмией после кардиоверсии оказалось, что в течение года частота рецидивов аритмии составила 41% в группе соталола и 42% в группе бисопролола. В то же время на фоне приема соталола в 3,1% случаев развилась «пируэтная» желудочковая тахикардия. Проаритмическое действие бисопролола не было выявлено. Таким образом, бисопролол, не уступая соталолу по эффективности, оказался более безопасным.

β-Адреноблокаторы нормализуют частоту желудочкового ритма при постоянной форме мерцательной аритмии. В отличие от сердечных гликозидов, β-адреноблокаторы позволяют контролировать ЧСС не только в покое, но и при физических нагрузках. Препараты этой группы эффективны и при трепетании предсердий, хотя не пригодны для восстановления синусового ритма при этой аритмии. Большинство β-адреноблокаторов снижают частоту желудочковых экстрасистол.

Огромное клиническое значение имеет способность β-адреноблокаторов предотвращать аритмии, приводящие к внезапной смерти при таких состояниях, как острая и хроническая ишемия миокарда, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), кардиомиопатия. Наиболее эффективны в снижении риска внезапной смерти липофильные β-адреноблокаторы. В исследовании CIBIS II была доказана способность бисопролола снижать риск внезапной смерти у больных умеренной и тяжелой ХСН.

Артериальная гипертония (АГ)

β-Адреноблокаторы – препараты первого ряда в лечении АГ. При подъеме АД их внутривенное введение показано для экстренной помощи. Эти препараты являются средством выбора у больных с предшествующим инфарктом миокарда, любыми формами ИБС, аритмиями, ХСН, бессимптомной дисфункцией левого желудочка, сахарным диабетом. Терапия АГ этими препаратами улучшает долговременный прогноз, снижает смертность, частоту развития острых нарушений мозгового кровообращения, острой сердечной недостаточности. β-Адреноблокаторы снижают АД так же эффективно, как антагонисты кальция и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

В лечении АГ β-адреноблокаторы используются как в виде монотерапии, так и в комбинации с антигипертензивными средствами других фармакологических групп. Эффективность и хорошая переносимость комбинации бисопролола и гидрохлоротиазида были продемонстрированы при систолической АГ у больных старше 60 лет: АД снижалось более выраженно, чем при монотерапии амлодипином; побочные эффекты с равной частотой развивались в обеих группах.

Лучшим выбором, особенно для больных с сопутствующей патологией, являются селективные β₁-адреноблокаторы, риск побочных эффектов при назначении которых минимален.

Хроническая сердечная недостаточность

Неконтролируемое повышение уровня катехоламинов, особенно норадреналина, способствует прогрессии ХСН. Рост уровня норадреналина приводит к возрастанию смертности и значительно увеличивает риск опасных аритмий. Поэтому при ХСН показаны β-адреноблокаторы, снижающие уровень норадреналина в крови. Помимо подавления прямого токсического действия норадреналина, β-адреноблокаторы снижают ЧСС, удлиняют диастолу, предотвращают ремоделирование и диастолическую дисфункцию левого желудочка.

Все больные ХСН II-IV функциональных классов по NYHA ишемического или неишемического происхождения должны получать β-адреноблокаторы при отсутствии противопоказаний. Больным с нарушенной систолической функцией левого желудочка сердца и перенесшим инфаркт миокарда β-адреноблокаторы рекомендуются в дополнение к ингибиторам АПФ. Эти препараты также показаны больным ХСН с сохраненной функцией левого желудочка.

Отрицательный инотропный эффект β-адреноблокаторов долгое время ограничивал их применение при ХСН. Это послужило основанием для проведения ряда исследований с целью уточнения роли и места β-адреноблокаторов в лечении ХСН. Первое из них (CIBIS I) не дало положительного результата. В это исследование был включен 641 больной ХСН с фракцией выброса левого желудочка сердца <40%. Больным, принимавшим бисопролол, повторная госпитализация в связи с декомпенсацией ХСН требовалась гораздо реже, чем пациентам, получавшим плацебо (р<0,01). В группе бисопролола состояние больных улучшилось более чем на І функциональный класс в 21% случае, а в группе плацебо – в 15% (р=0,04). Однако достоверного различия в снижении смертности между группой бисопролола и плацебо не обнаружили.

Исследование CIBIS II включало уже 2647 больных ХСН III-IV функциональных классов с фракцией выброса левого желудочка сердца <35%. Общая смертность, частота госпитализаций вследствие всех причин, смертность от сердечно-сосудистых нарушений и комбинированная частота этих исходов в группе бисопролола были достоверно ниже, чем в группе плацебо. Это послужило основанием для досрочного прекращения исследования.

Таким образом, лечение β-адреноблокаторами снижает смертность и риск сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ, ИБС и ХСН. Высокоселективный β-адреноблокатор бисопролол характеризуется высокой биодоступностью, длительным периодом полувыведения, сбалансированным клиренсом. Препарат метаболически нейтрален, не оказывает негативного влияния на чувствительность тканей к инсулину и метаболизм глюкозы. Фармакокинетические свойства бисопролола позволяют широко применять его при лечении больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сопутствующими патологиями.

Список литературы находится в редакции.

Публикуется в сокращении.

Полностью статья опубликована в медицинском журнале «Фарматека», №19-20 (96), 2004. (http://www.pharmateca.ru).