Лечение больных с сердечно-сосудистой патологией: поиск верного решения

Ученые утверждают, что на сегодняшний день продолжают оставаться невыясненными или не до конца изученными целый ряд вопросов относительно сердечно-сосудистых заболеваний. Этой теме на XV съезде терапевтов Украины были посвящены пленарное заседание по кардиологии и научно-практическая сессия «Артериальная гипертензия.

Современный взгляд на проблему».

Подробно на достижениях и тех задачах, которые предстоит решить в ближайшее время, остановился в своем выступлении ректор Днепропетровской государственной медицинской академии, академик АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Георгий Викторович Дзяк.

— О такой распространенной сердечно-сосудистой патологии, как артериальная гипертензия (АГ), за последние несколько лет сказано очень много. В настоящее время у 9 млн. 107 тысяч населения нашей страны выявлена артериальная гипертензия, следствием которой могут быть такие тяжелые осложнения, как цереброваскулярные заболевания, сердечная недостаточность, прогрессирование ишемической болезни сердца, поражение почек.

За последние годы и украинскими, и зарубежными учеными-кардиологами проведена большая работа по изучению АГ. В результате, сегодня мы можем говорить о признании таких важных аспектов, как эпидемия метаболического варианта гипертензии, ведущая роль САД в качестве прогностического критерия развития осложнений АГ, значимость роли эндотелия, С-реактивного белка, фибриногена в развитии АГ и ее осложнений, роль неспецифического воспаления в прогрессировании гипертонической васкулопатии.

Пять лет назад, на последнем съезде кардиологов мы докладывали о необходимости мониторирования артериального давления (АД) при подборе лекарственной терапии, а сегодня этот подход широко применяется во всех клиниках.

Нам еще многое предстоит сделать и осознать. Например, в отношении понимания генетических аспектов формирования АГ.

В подходах к современной антигипертензивной терапии также имеется немало вопросов, которые требуют тщательного изучения. К примеру, какой из классов препаратов наиболее эффективен в плане регресса гипертрофии ЛЖ, соответственно, какие факторы определяют регресс гипертрофии левого желудочка (очевидно отсутствие параллелизма между степенью снижения АД и регрессом ГЛЖ)? Всегда ли является рациональным назначение медикаментозной терапии при прегипертензии? Целесообразно ли снижение диастолического давления ниже 90 мм рт. ст. у пациентов без сахарного диабета (СД)? Правомочна ли экстраполяция данных исследований в отношении отдельных препаратов на групповую и классовую характеристики? Оказывают ли новые классы препаратов, дополнительное влияние на жесткие конечные точки?

Среди всех стран СНГ Украина стала первой, где в 1999 году Указом Президента была утверждена Национальная программа по профилактике и лечению АГ. На ее активное внедрение кардиологи возлагают большие надежды, поскольку, по предварительным данным, она позволит к 2008 году снизить цереброваскулярную заболеваемость и заболеваемость ИБС на 13-18%, а смертность от инсульта и инфаркта миокарда — на 10-16%. Что требуется для качественного выполнения программы? Это поддержка властей во всех регионах, заинтересованность органов здравоохранения, а также повышение профессионального уровня практических врачей на местах и самообразование пациентов.

В продолжение этой темы прозвучало выступление руководителя отдела гипертонической болезни Института кардиологии им. Н. Д. Стражеско АМН Украины, доктора медицинских наук, профессора Евгении Петровны Свищенко. Подробно остановившись на различиях положений Американских и Европейских рекомендаций по лечению больных с АГ, она подчеркнула важную роль комбинированного лечения этого заболевания для достижения целевого АД.

— Если раньше во всем мире существовала тенденция к длительной монотерапии больных с высоким АД, то в настоящее время ситуация коренным образом изменилась. Кардиологи всего мира ратуют за назначение комбинации двух препаратов. При этом лучшими комбинациями, которые эффективно воздействуют на нормализацию уровня АД, считаются: диуретик + β-адреноблокатор, диуретик + ингибитор АПФ или антагонист ангиотензина II; антагонист кальция + ингибитор АПФ или антагонист ангиотензина II. По специальным показаниям возможно использование комбинации альфа-адреноблокатор + β-адреноблокатор.

Одновременное использование диуретика и ингибитора АПФ является на сегодняшний день наиболее эффективной комбинацией, которая не только обладает выраженным антигипертензивным действием, но и способствует устранению возможных негативных метаболических эффектов диуретика, улучшению профиля переносимости обоих препаратов. Практика показывает, что около 80% гипертоников отвечают на эту комбинацию снижением давления, тогда как на монотерапию диуретиком или ингибитором АПФ отвечают не более 50%. Почему? Это связано, в первую очередь, с тем, что эти препараты воздействуют на разные звенья патогенеза, за счет чего увеличивается их эффективность.

Примером правильно подобранной фиксированной комбинации можно считать препараты Энапв-Н и Энапв-HL. Препарат Энапв-Н содержит 10 мг эналаприла и 25 мг гидрохлортиазида, а Энапв-НL — 10 мг эналаприла и 12,5 гидрохлортиазида. Хочу отметить, что на современном этапе назначение такого рода комбинированной терапии является самым коротким путем к успеху.

Доктор медицинских наук, профессор Запорожского государственного медицинского университета Сергей Николаевич Поливода остановился на роли эндотелиальной дисфункции в патогенезе АГ, которая, на его взгляд, уже в ближайшем будущем станет актуальным и для других разделов медицины: гастроэнтерологии, нефрологии, пульмонологии и других.

— В 1986 году в Балтиморе ученые идентифицировали новый фактор транскрипции, которому было дано название нуклеарный фактор каппа В (NFkB). Играя роль общего стрессового агента для клеток сосудистого эндотелия, NFkB обладает способностью активировать основные гены, обусловливающие синтез и экспрессию эндотелиальной клеткой биологически активных веществ.

Изучить степень активности NFkB, его патогенетическую роль в формировании дисфункции эндотелия у больных с АГ, а также подобрать патогенетическую терапию — эти задачи стали целью нашего исследования, которое проводилось на протяжении трех лет. В нем приняли участие 87 больных с гипертонической болезнью (ГБ) I-II стадии. Для определения степени активности NFkB выясняли уровень продукции эндотелиальной клеткой веществ, регулируемых исключительно этим фактором, — активность в крови Е-селектина и растворимой межклеточной молекулы адгезии (ICAM-1).

Особый интерес для нас представляли терапевтическая коррекция изменений эндотелиальной дисфункции и возможность получить ответ на вопрос, имеет ли к этому процессу отношение изменение активности NFkB. Пациентам назначали монотерапию эналаприлом (Энапомв) в течение трех месяцев в дозе 20 мг (2 раза в сутки) с добавлением при необходимости диуретиков. В конце исследования всем пациентам проводили повторное обследование. В процессе лечения степень эндотелиальной дисфункции и активность NFkB достоверно снижались, что подтверждает не только возможность коррекции Энапомв функции сосудистого эндотелия, но и ее связь с активностью NFkB в эндотелиальных клетках.

Таким образом, сегодня установлено, что формирование дисфункции сосудистого эндотелия связано с фенотипическими проявлениями изменений активности генетического материала эндотелиальных клеток, степень ее в значительной мере зависит от уровня АД, эндотелиальная дисфункция у больных с АГ может быть устранена с помощью терапии Энапомв. Одним из основных патогенетических механизмов нормализации функционального состояния сосудистого эндотелия является уменьшение активации в клетках эндотелиального фактора транскрипции — NFkB. Это еще раз доказывает необходимость исследований в области генетики, которые пока, к сожалению, в Украине проводятся не достаточно активно.

Заведующая кафедрой госпитальной терапии № 1 Национального медицинского университета им. А. А. Богомольца, член-корреспондент АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Екатерина Николаевна Амосова сделала подробный обзор проведенных в мире исследований с применением β-адреноблакаторов у больных, перенесших инфаркт миокарда.

— До настоящего времени информация об эффективности β-адреноблокаторов у больных инфарктом миокарда с систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) в условиях современной терапии, включающей тромболитическую терапию, продолжает оставаться недостаточной. На сегодняшний день единственным представителем β-адреноблокаторов, эффективность которого доказана у данной категории больных, является карведилол (компания КRКА зарегистрировала в Украине карведилол под торговым названием Кориолв). Так, в одном из ранних исследований карведилола в США был получен потрясающий эффект — летальность у больных с застойной СН, значительная часть которых перенесли ОИМ, снизилась на 65%. Сначала эту цифру подвергли сомнению: исследование проводилось в одной стране и не носило международного характера. Однако вслед за ним последовало убедительное международное мультицентровое исследование COPERNICUS (2001), в котором положительный эффект был получен у самой тяжелой категории больных с застойной СН — с фракцией выброса менее 25%.

Эти данные побудили ученых провести специальное исследование эффективности длительной терапии карведилолом (исследование CAPRICORN) у больных с ОИМ и систолической дисфункцией ЛЖ, которые не менее чем за 48 часов до назначения β-адреноблокатора начали получать ингибиторы АПФ. В результате исследования получены достоверное снижение общей летальности и летальности от сердечно-сосудистых заболеваний, выраженный положительный эффект в отношении предупреждения нефатального повторного ИМ.

Чем обусловлен положительный эффект карведилола у постинфарктных больных? В разрезе доказательной медицины мы имеем только одно небольшое специально спланированное исследование (R. Senior с соавторами, 1999) с применением этого β-адреноблокатора. В нем, на мой взгляд, получены интересные данные о положительном влиянии карведилола на ремоделирование ЛЖ по сравнению с плацебо. До этого мы говорили о положительном влиянии на ремоделирование ЛЖ только ингибиторов АПФ. Конечно, хотелось бы, чтобы в дальнейшем эти данные нашли свое подтверждение и в других исследованиях.

В настоящий момент остается еще целый ряд заслуживающих внимания вопросов, в частности об оптимальной дозе. Сегодня мы стремимся методом титрования достичь целевой дозы β-адреноблокаторов, обладающей доказанной эффективностью по данным многоцентровых исследований. Но, возможно, положительный эффект может быть получен при применении и меньших доз, особенно у пациентов пожилого возраста. Но это опять-таки требует проведения новых проспективных исследований.

Какие свойства β-адреноблокаторов обеспечивают их кардиопротекторный эффект? Данные метаанализа, в котором учитывались результаты многочисленных клинических исследований по изучению влияния β-адреноблокаторов на выживаемость и общую летальность больных с ОИМ, не подтвердили мнения о том, что внутривенное введение первой дозы β-адреноблокаторов оказывает дополнительный эффект. Также и кардиоселективные β-адреноблокаторы не дали большего эффекта по сравнению с неселективными препаратами этого ряда. Было высказано предположение, что положительный клинический эффект β-адреноблокаторов может зависеть от их липофильности, так как именно β-адреноблокаторы, обладающие липофильными свойствами (пропранолол, метопролол, бисопролол, карведилол), оказывали положительный эффект в отношении общей летальности и профилактики внезапной смерти, тогда как нелипофильные представители этого класса препаратов (в частности, атенолол, бусиндолол, соталол) подобного эффекта не демонстрировали (A. Hjalmarson, Bas. Res. Cardiol, 2000).

И, наконец, имеет ли преимущества комбинация β-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ? Таких исследований практически нет. Меня заинтересовала публикация в одном из зарубежных кардиологических журналов, где представлены данные об активности ренина у больных с ИМ. Активность ренина возрастала при добавлении к лечению аспирином ингибиторов АПФ, и еще больше увеличивалась при включении в терапию диуретиков у больных с СН. Однако при назначении β-адреноблокаторов прирост активности ренина, соответственно и нейрогуморальной активации гасился.

Резюмируя вышесказанное, хочу отметить, что у больных с ИМ без систолической дисфункции ЛЖ β-адреноблокаторы эффективны при длительном использовании более 6 недель. Эффективность в этом классе препаратов доказана только для метопролола, пропранолола и тимолола. У больных высокого риска с систолической дисфункцией ЛЖ с ФВ<40%, по результатам исследования CAPRIСORN, доказательства эффективности имеются только в отношении карведилола.

На проблеме лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН), как системного патологического состояния, остановился руководитель отдела сердечной недостаточности Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Леонид Георгиевич Воронков.

– Моя основная задача сегодня — проанализировать возможности воздействия на целый ряд взаимосвязанных патогенетических звеньев ХСН неселективного β-адреноблокатора карведилола, который обладает свойствами периферического вазодилататора, обусловленными сопутствующим антагонизмом к a1-адренорецепторам. Цель этого анализа — выяснение причин, обусловливающих преимущества карведилола перед другими β-адреноблокаторами в отношении выраженности «жизнепродлевающего» эффекта у больных с ХСН.

При системной вазоконстрикции назначение карведилола способствует достаточно выраженному улучшению периферического кровотока в сосудистых бассейнах и отчетливому улучшению эндотелиальной функции. Уникальной особенностью карведилола, отличающей его от других β-адреноблокаторов, является его выраженное антиоксидантное действие, в основе которого лежит наличие эффекта «ловушки» для свободных радикалов, и, прежде всего, для супероксидного аниона.

Совместно с доктором медицинских наук, профессором Т.И. Гавриленко в нашем институте получены данные, которые демонстрируют практически полную нормализацию концентрации TNF-a в плазме крови у больных с ХСН на фоне применения карведилола (Кориолав) в течение 12 недель. Вероятно, что этот эффект реализуется благодаря мощному антиоксидантному действию препарата. Кроме того, при терапии карведилолом у пациентов возрастал индекс массы тела. Эти результаты соответствуют данным субанализа исследования COPERNICUS.

Общеизвестно, что снижение перфузии скелетных мышц, повышение провоспалительных цитокинов и уменьшение концентрации брадикинина через различные механизмы приводят к инсулинорезистентности, итогом которой являются дальнейшая активация симпатического тонуса, усугубление периферической вазоконстрикции, увеличение синтеза цитокинов эндотелиальной дисфункции и энергодефицит скелетных мышц. Этот феномен очень интересен. Я хочу задать вопрос, какими препаратами можно корректировать инсулинорезистентность? Данные исследований показывают, ингибиторами АПФ за счет препятствования градации брадикинина и карведилолом, который способствует улучшению перфузии скелетных мышц и снижению образования провоспалительных цитокинов.

Итак, какое медикаментозное лечение является наиболее эффективным у больных с ХСН? Основываясь на данных метаанализа, проведенного по итогам крупнейших исследований последних лет, в том числе и исследования COPERNICUS, в отношении количества смертельных исходов, предотвращаемых в результате лечения 1000 пациентов в течение года, мы имеем следующую картину. На фоне терапии дигоксином этот показатель составляет 0, препарат только улучшает общее состояние пациентов; на фоне назначения ингибиторов АПФ — 13 спасенных жизней; применение совместно ингибиторов АПФ и селективных β-адреноблокаторов — метопролола и бисопролола — позволяет увеличить этот показатель до 38 и 41 соответственно, а совместное использование ингибиторов АПФ и карведилола — до 71. Такое преимущество карведилола с наибольшей вероятностью можно связывать с теми уникальными механизмами, о которых я говорил выше.

И последнее. Что собой представляет хроническая сердечная недостаточность — состояние, синдром или заболевание? Мне кажется, этот вопрос достоин обсуждения. Во многих западных странах, а также в России, ХСН определяют как заболевание. Формальные признаки хронической сердечной недостаточности подтверждают, что это действительно полиэтиологическое и при этом монопатогенетическое заболевание, которое требует специальных терапевтических подходов. Эффективное воздействие на все системные нарушения, ассоциированные с прогрессированием ХСН, лежит в основе современных представлений об идеальной модели фармакотерапии этого заболевания, где особое место отводится карведилолу.