Антигіпертензивна ефективність та безпечність застосування Амлодипіну-ЗТ у хворих на артеріальну гіпертензію

Н. М. Середюк, І. П. Вакалюк, П. П. Звонар, кафедра госпітальної терапії № 1 Івано-Франківської державної медичної академії

Проблема великої кількості даних про ефективність, безпеку, зручність прийому лікарських препаратів призвела до появи поняття доказова медицина (медицина, яка заснована на доказах), що виконує роль своєрідного фільтра для всіх тих досліджень, результати яких можна позначити як сумнівні. Доказова медицина стає серйозною опорою для лікаря, на якого обрушується потік різноманітної інформації, мета якої сформувати думку фахівця про той чи інший лікарський засіб.

Але якщо проблема «ставлення до молекули» (або їхніх різних комбінацій) може вирішуватися даними доказової медицини, то питання вибору конкретної торговельної марки залишається відкритим. В умовах наявності численних аналогів (одна діюча речовина, але різні виробники) вибір лікаря не може орієнтуватися на авторитет оригінального препарату (хоча б тому, що більшості пацієнтів він недоступний). Вибір генерика не може бути випадковим — він повинен мати чіткі критерії і бути максимально об’єктивним.

Основним критерієм надійності генерика (і відповідно частоти призначення) можна вважати максимальну ідентичність оригінальному препарату. Поняття ідентичності можна оцінити за наступними параметрами: фармакологічними, токсикологічними, фармакокінетичними, наділяючи їх різними методологічними формулюваннями: терапевтична еквівалентність, біоеквівалентність тощо.

Представлення такого «досьє» щодо препаратів-генериків, яке уникає слів унікальний, шикарний, незамінний, але пропонує різні дослідження ефективності лікарських засобів є обов’язковою робочою методикою фармацевтичної компанії «Здоров’я» у її роботі з лікарями України.

Матеріали та методи дослідження

З метою оцінки клінічної ефективності препарату Амлодипін-ЗТ виробництва ВАТ «Фармацевтична компанія «Здоров’я» (м. Харків) обстежено 46 хворих на АГ. Аналізували клінічні ознаки АГ, показники добового моніторингу артеріального тиску та ехокардіографії, показники ліпідограми.

У середньому вік обстежених хворих становив 50,05±5,6 року. У дослідну групу було включено 18 (39,1%) хворих на есенціальну гіпертензію, 6 (13,1%) — на симптоматичну (ренопаренхіматозну) гіпертензію, 22 (47,8%) — на артеріальну гіпертензію з прогресуючою стенокардією. Усі хворі отримували Амлодипін-ЗТ у початковій дозі 5 мг на добу. У 30 (65,2%) хворих дозу препарату було подвоєно. У групі хворих на АГ та прогресуючу стенокардію Амлодипін-ЗТ призначали на фоні прийому нітратів, аспірину, антикоагулянтів.

Обстеження хворих проводили за єдиною схемою, до початку лікування, на 14-й і 21-й дні терапії. Обстеження включало об’єктивний огляд, лабораторні методи (загальні та біохімічні аналізи крові), інструментальні дослідження.

Стан серцевої діяльності оцінювали шляхом реєстрації ЕКГ у 12 стандартних відведеннях. Стан серцевої гемодинаміки вивчали методом ехокардіографії на ехокардіографі «SONOACE-4800» фірми «Medison» (Korea). Вимірювали кінцевий систолічний (КСР, см) і кінцевий діастолічний (КДР, см) розміри лівого шлуночка, товщину міжшлуночкової перетинки (ТМШП, см) та задньої стінки ЛШ (ТЗСЛШ, см) відповідно у фазу систоли і діастоли, діаметри аорти (Да), лівого передсердя (Длп), фракцію викиду (ФВ, %).

Добове (24-годинне) моніторування артеріального тиску виконували апаратом АВРМ-04 фірми «Meditech» (Угорщина). Аналізували середньодобові значення та амплітуду коливань систолічного (САТ), діастолічного (ДАТ) артеріального тиску та частоти серцевих скорочень (ЧСС). Варіабельність АТ і ЧСС характеризували за показником стандартного відхилення (СВ). Навантаження тиском оцінювали за індексами часу та площі гіпертензії, відповідно САТ і ДАТ. Порівнювали результати добового моніторування АТ до курсового прийому Амлодипіну-ЗТ, у першу добу лікування (на фоні прийому першої дози в 5 мг препарату) та через 3 тижні регулярного прийому Амлодипіну-ЗТ.

Ефективність та переносимість препарату оцінювали за суб’єктивними симптомами і об’єктивними даними, отриманими при лікуванні, в балах.

Статистичну обробку результатів проводили на персональному комп’ютері Pentium-III з використанням пакету статистичних програм «Statistica» для Windows-98.

Результати дослідження

Дослідження ефективності і переносимості Амлодипіну-ЗТ у хворих на есенціальну та симптоматичну гіпертензію, яке було проведене на основі порівняння динаміки основних клініко-патогенетичних ланок розвитку захворювання, дозволило встановити цілий ряд позитивних сторін дії препарату. Поряд з цим, артеріальна гіпотензія виявлена у одного (2,2%) хворого, у одного (2,2%) пацієнта мало місце виникнення тахікардії, у 6 (13%) хворих необхідно було приєднувати інші антигіпертензивні середники. Таким чином, оцінка динаміки клініко-функціональних і лабораторних показників проведена у 38 хворих.

Установлено, що лікування Амлодипіном-ЗТ хворих на АГ супроводжується стійким антигіпертензивним ефектом. Так, рівень САТ поступово нормалізувався, досягнувши нормальних рівнів через 3 тижні терапії — 132,16±2,32 мм рт. ст. (р<0,01). Лікування хворих супроводжувалося поступовою нормалізацією ДАТ, на початку лікування його рівні становили 104,18±3,15 мм рт. ст., а через 3 тижні під впливом Амлодипіну-ЗТ знизилися до 76,93±2,14 рт. ст.

Оцінюючи динаміку ЧСС, було відмічено зниження ЧСС після стабілізації АТ уже в першу добу лікування з 82,18±4,62 до 74,24±3,45 (р<0,05). У подальшому ЧСС суттєво не змінювалась і становила 71,47±1,74 уд/хв. У той же час розвитку тахікардії, навіть упродовж 3 тижнів лікування, не було.

Аналіз результатів добового моніторування АТ показав, що середньодобовий рівень як систолічного, так і діастолічного АТ вірогідно знизився (р<0,05) уже в першу добу від початку лікування Амлодипіном-ЗТ (табл.).

Так, рівень середньодобового САТ, який до лікування становив 172,68 ±4,48 мм рт. ст., на другий день лікування (після прийому першої дози в 5 мг Амлодипіну-ЗТ) зменшився до 154,41±2,24 мм рт. ст., а середньодобовий ДАТ відповідно з 102,04±1,89 до 95,26±1,84 мм рт. ст. (р<0,05).

Через 3 тижні лікування Амлодипіном-ЗТ вдалось отримати зниження середньодобових значень САТ і ДАТ до цільових рівнів, відповідно до 133,98±1,78 мм рт. ст. (р<0,001) і 86,24±1,36 мм рт. ст. (p<0,01). Причому показники середньодобових САТ і ДАТ через 3 тижні лікування були вірогідно нижчими від їх значень у першу добу терапії Амлодипіном-ЗТ, що є свідченням поступового посилення антигіпертензивного ефекту впродовж регулярного прийому препарату.

Під впливом лікування відмічено поступове зменшення щогодинних середніх величин САТ. Так, після прийому Амлодипіну-ЗТ як у першу добу лікування, так і через 3 тижні регулярного його вживання, спостерігали зниження САТ через 2-3 години після прийому, незважаючи на значно нижчі вихідні рівні САТ перед прийомом препарату і після 3 тижневого лікування. Зниження САТ є доволі тривалим (упродовж 24 годин), особливо після регулярного його застосування і отримання оптимального антигіпертензивного ефекту.

Аналогічну динаміку мали і щогодинні середні величини ДАТ. Через 2-3 години після прийому препарату констатовано його гіпотензивну дію, що дало можливість отримати вірогідне зниження середньодобових значень ДАТ.

Застосування Амлодипіну-ЗТ сприяло зменшенню добової варіабельності АТ, особливо після 3-тижневого його прийому. Так, якщо показник СВ САТ до лікування становив 21,58±1,24 мм рт. ст. і в першу добу лікування мав тенденцію до зниження (до 18,13±0,79 мм рт. ст.), то через 3 тижні щоденного прийому Амлодипіну-ЗТ показник варіабельності САТ зменшився до 15,31±0,86 мм рт. ст., що вірогідно нижче величин на початку терапії і після прийому першої дози (р<0,05).

Показник стандартного відхилення ДАТ вірогідно знижувався з 17,44±1,42 до 14,48±0,87 мм рт. ст., а через 3 тижні лікування становив (10,58±0,71) мм рт. ст.

Лікування хворих на АГ Амлодипіном-ЗТ дало можливість суттєво вплинути на показники навантаження тиском як за САТ, так і за ДАТ.

Індекс часу систолічної АГ був до лікування на рівні 82,05±4,34%, у першу добу терапії — 54,42±4,26% (p<0,05), а через 2 тижні лікування знизився до 12,36±1,48% (p<0,001). Показник навантаження ДАТ у вказані терміни спостереження відповідно був на рівнях 90,18±4,08%, 78,32±1,98% (p<0,05) і 28,42±1,56% (p<0,001).

Індекс площі за САТ через 3 тижні лікування зменшився з 920,33±22,44 мм рт. ст.•год/добу до 118,0±4,09 мм рт. ст.•год/добу. Доволі значимою була динаміка і показників навантаження тиском за ДАТ.

У всіх обстежених хворих спостерігали вірогідну бажану динаміку ангінального больового синдрому (при наявності супутньої ІХС), що проявлялось як зменшення кількості нападів стенокардії з 6,2±1,1 до 2,5±1,4 за добу (р<0,05), так і зменшенням прийому нітрогліцерину з 6,3±1,8 до 3,2±1,3 таблеток за добу (р<(0,05).

Будь-яких змін з боку показників загального аналізу крові у хворих обстежених груп не знайдено. Залишалися стабільними і величини показників активності аланінамінотрансферази і аспартатамінотрансферази, концентрації цукру, не спостерігалось якого-небудь негативного впливу на функцію нирок (рівні креатиніну і сечовини крові вірогідно не змінювалися). Не відмічено вірогідних змін і з боку згортальних властивостей крові.

Вивчення динаміки ліпідного спектра крові дозволило встановити, що хоча препарати групи дигідропіридинових антагоністів кальцію не мають безпосереднього гіполіпідемічного ефекту, однак тенденція до зниження всіх класів досліджуваних проатерогенних ліпідів все ж таки має місце. Так, рівень загального холестерину, бета-ліпопротеїдів та триацилгліцеринів після лікування був дещо нижчий, ніж на початку спостереження. Такий вплив можна пояснити опосередкованим впливом амлодипіну на функцію ендотелію, а також позитивними зрушеннями стану перекисного окислення ліпідів та антиоксидантного захисту.

Застосування Амлодипіну-ЗТ супроводжувалося низкою гемодинамічних змін. Відмічено покращення скоротливості лівого шлуночка упродовж 3-тижневого лікування. Так, показник ФВ у дослідних хворих вірогідно зростав при застосуванні Амлодипіну-ЗТ і становив після лікування 54,5±1,3% проти 51,4±1,0% до лікування (р<0,05). При цьому ряд параметрів ЕхоКГ залишались практично незмінними, але мали тенденцію до позитивних зрушень. Наприклад, спрямованість до зменшення КСР і КДР свідчить про покращення систолічної функції міокарда, а зменшення діаметра лівого передсердя опосередковано вказує на стримування прогресування діастолічної дисфункції міокарда під впливом амлодипіну. Товщина стінок лівого шлуночка теж мала тенденцію до зменшення.

У цілому, характеризуючи активність препарату Амлодипін-ЗТ, таблеток по 0,005 г, виробництва ВАТ «Фармацевтична компанія «Здоров’я» (м. Харків) у хворих на есенціальну та симптоматичну артеріальну гіпертензію, встановлено, що даний препарат був ефективним у 86,4% хворих, і лише в 13,6% пацієнтів виникла необхідність змінювати лікування.

Досліджуваний препарат добре переноситься хворими. У процесі лікування Амлодипіном-ЗТ пацієнти не відмічали яких-небудь побічних впливів, що стверджує хорошу переносимість препарату при одночасному отриманні оптимального антигіпертензивного ефекту. Тільки в одного хворого Амлодипін-ЗТ викликав надмірне зниження артеріального тиску і в одного — тахікардію. Добра переносимість констатована у 38 осіб (82,6%), задовільна — у 6 (13%).

Таким чином, Амлодипін-ЗТ виробництва ВАТ «Фармацевтична компанія «Здоров’я» (м. Харків) володіє всім спектром позитивних лікувальних впливів, що властиві цій групі препаратів, добре переноситься хворими, не викликає побічних ефектів.

Обговорення результатів

Основна властивість антагоністів кальцію полягає в здатності гальмувати проникнення іонів Са2+ в міофібрили і знижувати цим активність міофібрилярної (Са2+-залежної) аденозинтрифосфатази, що призводить до зменшення використання м’язовими волокнами багатих енергією фосфатів, зниженню механічної роботи серця і зменшенню поглинання ним кисню.

Антагоністи кальцію викликають розслаблення м’язових волокон, зменшуючи опір у вінцевих та периферійних судинах. Під їх впливом покращується коронарний кровотік, постачання серця киснем, розширяються периферійні судини, знижується артеріальний тиск.

Антиангінальна дія антагоністів кальцію зумовлена зменшенням перед- і післянавантаження на серце (зменшення венозного повернення крові до серця, зниження опору в системних судинах), покращенням функціонального стану лівого шлуночка внаслідок покращення кровопостачання серця.

Завдяки повільному початку дії і пролонгованому ефекту антагоністи кальцію другого покоління (блокатори повільних Са2+-каналів) не викликають вираженої артеріальної гіпотензії, забезпечуючи в разовій (добовій) дозі клінічно значиме плавне зниження артеріального тиску впродовж 24 годин. Амлодипін зменшує ступінь гіпертрофії міокарда лівого шлуночка, гальмує агрегацію тромбоцитів, підвищує швидкість клубочкової фільтрації, незначно посилює натрійурез і діурез, практично не підвищує рівень катехоламінів у плазмі крові і не стимулює ренін-ангіотензинову систему.

Таким чином, саме цими вказаними властивостями можна пояснити клінічну ефективність та добру переносимість препарату Амлодипін-ЗТ відчизняного виробництва у хворих з АГ та АГ в поєднанні з прогресуючою стенокардією.

Висновки

Результати дослідження показують, що вже навіть перша доза Амлодипіну-ЗТ має здатність поступово знижувати рівень АТ і утримувати досягнутий ефект упродовж доби. Суттєвої відмінності у динаміці САТ і ДАТ не знайдено. Констатовано здатність препарату позитивно впливати як на рівень САТ, так і ДАТ.
Оптимального антигіпертензивного ефекту можна досягнути упродовж регулярного (у даному дослідженні 3-тижневого) щоденного прийому препарату. Прийом Амлодипіну-ЗТ уранці дозволяє знизити рівень САТ і ДАТ на більш тривалий час і запобігає небажаному підйому АТ уночі і у ранкові години.
Поряд з антигіпертензивною дією Амлодипін-ЗТ зменшує добову варіабельність АТ і в цілому показники навантаження тиском. Саме ці властивості препарату мають першочергове значення у стриманні ураження «органів-мішеней» у хворих з АГ. Поступове зниження АТ, попередження надмірних його коливань добре сприймаються хворими і забезпечують хорошу переносимість препарату.
Амлодипін-ЗТ має хороший антиангінальний ефект, що дозволяє зменшити дози нітратів, запобігти розвитку їх дозозалежних побічних явищ.
Амлодипін-ЗТ може з успіхом застосовуватись у лікуванні хворих на есенціальну та симптоматичну АГ та АГ у поєднанні з прогресуючою стенокардією, добре переноситься пацієнтами. У цілому, оптимальне зниження АТ у хворих на АГ під впливом Амлодипіну-ЗТ дає можливість отримати позитивні результати лікування.

Література

Дядых А.И., Багрий А.Э., Стуликова Е.Л. Характеристика преходящей ишемии миокарда у больных хроническим гломерулонефритом при сохраненной и умеренно сниженной функции почек // Кардиология, 1997, № 2, с. 32-37.
Марцевич С.Ю. Нифедипин. Роль в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. М., 2000.
Остроумова О.Д., Мамаев В.И., Нестерова М.В., Мартынов А.И. Артериальная гипертензия у больных пожилого возраста (по материалам ХVII — XX конгрессов Европейского общества кардиологов) // Кардиология, 1999, №5, с. 81-82.
Самура Б.А., Малая Л.Т., Визир А.Д. и др. Фармакотерапия: В 2-х томах: Т.1- Харьков.: Прапор; Издательство НФАУ, 2000.- 672 с.
Санс С., Кестемут Г., Кромгоут Г. Тягар смертності від серцево-судинних захворювань у Європі та України // Медицина світу, 1998, №3, с. 149-158.
Статистично-аналітичний довідник стану здоров’я населення України у зв’язку з захворюваннями системи кровообігу. К., 2000, 66 с.
Calcium movements in relation to heart function / N. Dhalla, G.Pierce, V.Panagia et al. //Basic Bes.Cardiol.- 1982. — Vol.17, №2. — P.117-139.
Rizzon P., Lagioia R. Comparison betwen anti-ischemic efficacy and drug plasma levels: amlodipine versus isosorbide-5-mononitrate trial // Europ. Heart J. — 1999. — Vol.1 (Suppl.I).-P.-118- 125.