Легочные эозинофилии

Легочными эозинофилиями (ЛЭ) (синоним: PIE-синдром – pulmonary infiltration with eosinophilia) называют группу заболеваний легких, в основе которых лежит гиперэозинофильный синдром (ГЭС). Эти патологические состояния достаточно часто имеют место в практике врачей-терапевтов. Механизмы их возникновения разные, так же как и разнообразны их клинические проявления, отличающиеся по прогнозу и исходам.

ГЭС – симптомокомплекс, сопровождающийся повышенной тканевой эозинофилией легких, гиперэозинофилией крови (превышающей 1,5х10⁹/л, эозинофилией мокроты, жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) и плеврального пунктата. Эта патология достаточно широко распространена у пациентов пульмонологического профиля и больных с аллергозами.

Причины развития ГЭС:

• Аллергические заболевания (бронхиальная астма, аллергические риниты, полинозы, экзема, укусы насекомых, лекарственные реакции).
• Первичные гематологические заболевания (идиопатический гиперэозинофильный синдром (ИГЭС), лимфогранулематоз, анемия Фанкони, тромбоцитопения с отсутствием лучевой кости, врожденные и приобретенные синдромы иммунных дефицитов, лейкозы, аспления).
• Злокачественные опухоли.
• Паразитарные инвазии (гельминтозы, малярия, тропическая эозинофилия).
• Смешанные заболевания (цирроз печени, герпетиформный дерматит, состояния после лучевой терапии и перитонеального диализа, эмболии атероматозными бляшками, надпочечниковая недостаточность, иммунодефицитные состояния).
• Наследственная эозинофилия.
• Заболевания внутренних органов и систем организма (поражение кожи и подкожной клетчатки, верхних и нижних дыхательных путей, заболевания печени, желудка и кишечника, ревматические заболевания и коллагенозы, васкулиты, заболевания сердца, центральной нервной системы (ЦНС), синдром отторжения, синдром механического раздражения слизистых оболочек).

Большое значение имеет тот факт, что ЛЭ характеризуются низкой выявляемостью, что обусловливает отсутствие адекватной терапии.

В зависимости от количества эозинофилов в периферической крови различают следующие степени эозинофилии:

• незначительная (до 15-20% клеток);
• умеренная(15-50% клеток);
• выраженная (более 50% клеток).

Основными механизмами развития эозинофилии крови являются:

• Механизм АТ-зависимого хемотаксиса при паразитарных инфекциях (при участии IgE, IgG).
• Истинный механизм гиперэозинофилии крови, опосредованный через IgE (при аллергии).
• Ответ на хемотаксический фактор, выделяемый опухолевыми клетками.
• Собственно опухолевая эозинофилия (субстратом опухоли являются клетки эозинофильного ростка).

Легочные эозинофилии – группа заболеваний и синдромов, характеризующихся преходящими легочными инфильтратами и эозинофилией крови, превышающей 1,5х10⁹/л , а нередко и мокроты, лаважной и плевральной жидкостей, как косвенное проявление тканевой эозинофилии. Типичные клинические проявления ЛЭ неспецифичны: кашель, одышка и невысокая, в большинстве случаев субфебрильная, реже – фебрильная, температура тела.

Легочная – самая распространенная локализация органной эозинофилии. Это общее понятие, которое включает «летучие» эозинофильные легочные инфильтраты, эозинофильную пневмонию (эозинофильный пневмонит), эозинофильные гранулемы, плевральные эозинофилии, легочные эозинофильные васкулиты различной этиологии (от лекарственной до паразитарной).

Гиперэозинофильный синдром и ЛЭ отмечают при следующих заболеваниях органов дыхания:

• простая эозинофильная пневмония (простой эозинофильный пневмонит) – (синдром Леффлера);
• острая эозинофильная пневмония (острый эозинофильный пневмонит);
• хроническая эозинофильная пневмония (хронический эозинофильный пневмонит);
• синдром Чарга-Стросса;
• идиопатический эозинофильный синдром;
• аллергический ринит;
• бронхиальная астма;
• аллергический бронхопульмональный аспергиллез;
• бронхоцентрический гранулематоз (гистиоцитоз Х, саркоидоз);
• инфекционные заболевания, вызванные паразитами;
• аллергические реакции, вызванные приемом медикаментов;
• экзогенный аллергический альвеолит.

До настоящего времени в Украине не принят регламентирующий документ, касающийся вопросов классификации заболеваний органов дыхания, которые сопровождаются ГЭС. В связи с этим приводим классификацию ЛЭ по A. Fischman (1980), включающую пять клинических форм:

1. Эозинофильные пневмонии (пневмониты) паразитарного генеза.
2. Химически индуцированная (лекарственная) ЛЭ.
3. Эозинофильная пневмония (эозинофильный пневмонит) с бронхообструктивным синдромом.
4. Эозинофильная пневмония (эозинофильный пневмонит) с системными проявлениями (миелопролиферативный ГЭС).
5. Эозинофильная пневмония (эозинофильный пневмонит) неясной этиологии.

Причины развития ЛЭ подразделяются на первичные (криптогенные, или идиопатические), когда этиологический фактор остается невыясненным, и вторичные, среди которых различают медикаментозные повреждения легких – 45%, паразитарные инвазии легких – 25%, грибковую сенсибилизацию – 25%, опухолевые заболевания – до 1%.

Лекарственная ЛЭ характеризуется следующими особенностями.

• Содержание эозинофилов в крови в пределах 10-25% (в ряде случаев с последующим возникновением органных инфильтратов).
• Высокая эозинофилия крови, сочетающаяся с повреждением тканей.
• Применение таких препаратов, как антибиотики, сульфаниламиды, аспирин, соли золота, хемотрипсин, эуфиллин, витамины группы В, папаверин, преднизолон, нитрофураны, фенитоин, триптофан, ампициллин, ацетоминофен, пентамицидин, ранитидин, соли металлов, серосодержащие соли.

В последние годы описана гиперэозинофилия на глюкокортикостероиды (ГКС), латексная, на кромогликат натрия. Кроме этого, описаны следующие изменения паренхимы легких, возникающие под воздействием различных лекарственных препаратов.

• Некардиогенный отек легких (вызванный салицилатами, ДОКСА, пенициллином, ртутными диуретиками, ингибиторами моноаминооксидазы, галоперидолом, опиатами, барбитуратами, цитостатиками, лидокаином, гипотиазидом, амфотерицином В, колхицином).
• Фиброзирующий альвеолит (обусловленный цитостатиками, нитрофуранами, ганглиоблокаторами, адиурекрином).
• Гиперчувствительный пневмонит (спровоцированный антибиотиками, сульфаниламидами, ПАСК, нитрофуранами, цитостатиками, дифенином, солями золота, D-пеницилламином, амиодароном).
• Фосфолипидоз легких (обусловленный амиодароном).
• Облитерирующий бронхиолит (вызванный D-пеницилламином, сульфосалазином).
• Синдром Гудпасчера (D-пеницилламин).
• Нарушения легочного кровообращения (вследствие приема пероральных контрацептивов, прогестинов, ГКС, диуретиков, контрастных веществ, а также внезапной отмены антикоагулянтов).

Простая эозинофильная пневмония (простой эозинофильный пневмонит, синдром Леффлера). Описан в 1932 году. Заболевание представляет собой сочетание «летучих» инфильтратов, самостоятельно разрешающихся и выявляемых, как правило, только при рентгенографии органов грудной клетки (ОГК). Причины – паразитарная инфекция (Ascaris lumbricoides, Strongiloides stercoralis, Ancylostoma, Necator, Uncinaria).

В настоящее время этиология синдрома Леффлера рассматривается в более широком смысле и включает:

• атопическую сенсибилизацию к аллергенам цветочной пыльцы (ландыш, лилия, липа, бирючина и др.);
• сенсибилизацию к грибковым антигенам, особенно рода аспергилл;
• возможное наличие гельминтозов (аскаридоз, стронгилоидоз, шистосомоз, анкилостомимоз, парагонимоз, токсокароз);
• профессиональный «никелевый» характер инфильтратов (сочетание с контактным дерматитом и положительным никелевым тестом);
• лекарственную аллергию;
• пищевую аллергию.

Клинически у больных с синдромом Леффлера отмечают сухой кашель, реже – с выделением вязкой кровянистой мокроты, болезненность в области трахеи. При проведении рентгенографии ОГК выявляют инфильтраты округлой или овальной формы диаметром от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров, возможна двусторонняя локализация. Легочные инфильтраты сохраняются в течение нескольких недель, могут мигрировать по легочным полям и самостоятельно разрешаться, не оставив рубцовых изменений в легких.

При исследовании периферической крови отмечают незначительное или умеренное повышение уровня IgE, незначительную эозинофилию (более 10% эозинофилов).

Прогноз заболевания благоприятный. Как правило, дегельминтизация и устранение воздействия аллергена приводят к выздоровлению и назначение ГКС не требуется. В некоторых случаях отмечается спонтанное разрешение инфильтратов.

Антиподом простой эозинофильной пневмонии (синдрома Леффлера) является острая эозинофильная пневмония (острый эозинофильный пневмонит), описанный W.D. Davis и соавт. в 1984 году. Для нее характерно тяжелое течение с развитием симптомов острой легочной недостаточности, бактериальной деструкции легких, острого респираторного дистресc-синдрома, наличие более 40% эозинофилов в БАЛ-жидкости, благоприятный прогноз при лечении ГКС, отрицательный результат попыток установления инфекционной природы патологического процесса даже при исследовании биоптатов легкого, отсутствие связи с приемом лекарств.

Клинически для острой эозинофильной пневмонии характерно острое начало, на протяжении 1-5 дней, симптомы острой легочной недостаточности, требующей респираторной поддержки. Больные предъявляют жалобы на боль в груди, миалгию, гипертермию. При объективном обследовании над легкими аускультируются ослабленное везикулярное дыхание и «целлофановые» хрипы. При проведении рентгенографии ОГК фиксируют интенсивные инфильтраты смешанной природы, распространяющиеся как на альвеолярное, так и на интерстициальное пространство (чаще в верхних легочных полях). При исследовании периферической крови выявляет нормальное количество или незначительную (до 15%) эозинофилию. При этом в БАЛ-жидкости регистрируют 40% и более эозинофилов. С помощью компьютерной томографии легких выявляют диффузные консолидирующие инфильтраты, которые распространяются на альвеолярную ткань и интерлобарные перегородки, быстрое и частое (в 50% случаев) повреждение плевры.

Особенностью данной патологии является быстрая регрессия процесса на фоне лечения ГКС. Морфологические особенности острой эозинофильной пневмонии: острое и диффузное геморрагическое поражение альвеол с выраженной инфильтрацией эозинофилами, которые депонируются в альвеолах и интерстициальной ткани, гиалиновые мембраны, гиперплазия пневмоцитов второго типа, наличие кластеров эозинофилов (5-10 клеток в поле зрения).

Хроническая эозинофильная пневмония (хронический эозинофильный пневмонит) в настоящее время рассматривается как вариант простой ЛЭ, которая отличается от синдрома Леффлера существованием и рецидивированием эозинофильных инфильтратов в легких более 4 недель. Для нее характерны длительная фебрильная лихорадка, интоксикация, уменьшение массы тела, высокая эозинофилия крови в сочетании с инфильтратами в легких и плевральным выпотом.

Суть диагностики хронического эозинофильного пневмонита состоит в исключении атопической сенсибилизации, микотической и паразитарной инфекции. Применяют дегельминтизицию, антимикотическую терапию, назначают ГКС в дозе 20-30 мг/сут (в пересчете по преднизолону) в течение 4-6 недель. Прогноз – благоприятный в большинстве случаев (выздоровление).

Идиопатический гиперэозинофильный синдром (синдром Леффлера II, фибропластический пристеночный эндокардит) – характеризуется длительным повышением уровня эозинофилов в периферической крови и инфильтрацией этими клетками многих органов и систем с развитием полиорганного поражения.

При установлении диагноза необходима ориентация на следующие признаки:

• эозинофилия крови более 1,5х10⁹/л в течение более 6 месяцев;
• отсутствие паразитарной инфекции и аллергических заболеваний;
• доминирование симптомов полиорганного патологического процесса.

Начало острое или подострое. Первые проявления – анорексия, уменьшение массы тела, слабость, тошнота, абдоминальная боль, диарея, непродуктивный кашель, зуд кожи, лихорадка, потливость в ночное время, венозное тромбообразование. Позднее среди клинических проявлений выделяется полиорганный синдром, а именно: со стороны органов дыхания – интерстициальные инфильтраты в легких, плевральный выпот; при обследовании сердечно-сосудистой системы – застойная сердечная недостаточность, шумы сердца, нарушения ритма и проводимости (следствие эндомиокардиального фиброза); со стороны желудочно-кишечного тракта – гепато- и/или спленомегалия; отмечается дисфункция ЦНС в виде расстройств поведения, делирия, деменции, комы, энцефалопатии, полинейропатии, инсульта. Со стороны системы крови отмечается анемия, тромбоцитопения (редко), лейкоцитоз с выраженной эозинофилией (выше 1,5х10⁹/л ). В миелограмме – гиперплазия эозинофильного ростка.

Клинически при обследовании органов дыхания отмечается непродуктивный кашель, одышка, рентгенологически выявляются инфильтраты, возникающие вследствие миграции эозинофилов в паренхиму легкого; при далеко зашедших стадиях – фиброз легких, инфаркт-пневмонии.

При поражении органов кровообращения процесс проходит три фазы:

1. Начальная – фаза острого некроза (первые 1,5 месяца от развития ИГЭС) – повреждение миокарда вследствие его инфильтрации лимфоцитами и эозинофилами, выделение биологически активных веществ (БАВ-пептидов), обусловливающих некроз кардиомиоцитов и формирование асептических микроабсцессов миокарда (клинические проявления минимальны, лишь развитие тромбоэмболии и активный поиск ее источника выявляют признаки повреждения миокарда и развития некроза).
2. Интермиттирующая – фаза образования внутрисердечных тромбов, формирующихся на месте развившегося ранее некроза.
3. Стадия образования фиброза сердечной мышцы (фибротическая).

Со стороны ЦНС выявляют церебральную тромбоэмболию (вследствие попадания тромба из полости сердца) – инсульт или преходящие ишемические эпизоды (характерна рефрактерность к антикоагулянтной терапии и рецидивы тромбоэмболии); энцефалопатия (изменения в сфере сознания, снижение памяти, возможна атаксия); поражение моторных нейронов с повышением мышечного тонуса, положительный рефлекс Бабинского; периферическая полинейропатия (в 50% случаев) – симптоматика расстройств чувствительности и мышечной атрофии.

Лечебная тактика при ИГЭС состоит в назначении ГКС на этапе полиорганного поражения (60-90 мг/сут), циклоспорина и препаратов интерферона (при полиорганном поражении и низкой терапевтической эффективности ГКС). Положительный эффект отмечается после применения этопозида, интерферона либо хирургического лечения поврежденных сосудов. При отсутствии полиорганного поражения специфическая терапия не показана, рекомендуется наблюдение больного.

Прогноз неблагоприятный, несмотря на терапию ГКС (40-80 мг/сут) или цитостатическими препаратами – около 75% больных погибают после 3 лет заболевания.

Аллергический бронхопульмональный аспергиллез – иммунокомплексное заболевание дыхательных путей, которое развивается вследствие колонизации на поверхности слизистой оболочки трахеи и бронхов плесневого гриба рода Aspergillus (A. fumigatus, A. flavus, A. niger, A. nidulans).

Фоном аспергиллеза – одной из болезней «цивилизации» – являются «естественные причины», приводящие к снижению общей сопротивляемости организма – неполноценное или/и недостаточное питание, фоновые заболевания (сахарный диабет, саркоидоз, туберкулез, заболевания крови, онкологические процессы, инфаркт легкого, деструктивные процессы в легких), переутомление, длительное лечение антибактериальными, гормональными (ГКС), цитостатическими препаратами, радиотерапия.

Особенностью этого заболевания являются частые обострения, эпизоды длительной обструкции дыхательных путей, признаки рецидивирующей инфекции дыхательных путей, образование слизистых пробок, развитие бронхоэктазов.

Клиническими признаками бронхиальной обструкции при аллергическом бронхопульмональном аспергиллезе являются обострение обструкции, сопровождаемое повышением температуры тела, наличие мокроты, которая приобретает коричневый цвет (возможна примесь крови), гиперэозинофилия как крови, так и мокроты, обнаружение колоний гриба в мокроте, выявление специфических АТ к роду Aspergillus и высокое содержание IgE (поэтому при бронхиальной астме тяжелого течения при наличии высокого уровня IgE необходимо исключить аспергиллез органов дыхания).

Гистологическая картина при аллергическом бронхопульмональном аспергиллезе характеризуется особым вариантом поражения легких, который описан именно при этом заболевании и получил название «бронхоцентрическая гранулема» (бронхиолит с формированием слизистых пробок, которые обтурируют просвет дыхательных путей, эозинофильная пневмония и бронхоцентрическая гранулема). Гранулема образуется в ответ на АТ-раздражение гриба и является причиной развития необратимой обструкции дыхательных путей мелкого калибра, плохо устраняемой традиционными бронхолитиками.

Основу терапии аспергиллеза составляют противогрибковые антибиотики, имеющие наивысшую активность к грибам рода Aspergillus (амфотерицин В, амфоглюкамин, кетоконазол, флуцитозин). Препараты вводят ингаляционно, аэрозольно, трансбронхиально и трансторакально, через микродренаж в зашитой ране. Осуществляют десенсибилизацию аспергиллезными экстрактами, как и при других микрозах – препаратами йода, при обострениях – преднизолоном, эуфиллином. По показаниям выполняют оперативное лечение.

Обобщая изложенный материал, приводим алгоритм врачебной тактики при выявлении гиперэозинофилии крови и предположении наличия эозинофильного поражения органов дыхания.

1. Тщательное изучение анамнеза с установлением:
   • места пребывания пациента (парагонимоз – Африка, Латинская Америка, Приморский край);
   • увлечений (птицы);
   • лекарственного анамнеза (на этапах лечения всех заболеваний);
   • аллергологического анамнеза (бронхиальная астма, аллергический ринит).
2. Физикальное обследование (выявление полиорганности поражений).
3. Исследование крови, БАЛ-жидкости, мокроты, биологических жидкостей организма, многократные исследования на глистную инвазию, АТ к грибам.
4. Определение уровня IgE (аллергозы, аспергиллез, простая эозинофильная пневмония, первичный системный васкулит – синдром Чарга-Стросса).
5. Гистологическое исследование материала с целью выявления специфических морфологических изменений органов и тканей.

Клинический случай

В заключение приведем клиническое наблюдение больной Л., 1957 г. р., госпитализированной в пульмонологическое отделение городской клинической больницы № 1 г. Винницы.

Пациентка поступила с жалобами на боль в грудной клетке при глубоком дыхании, сухой кашель, одышку при физической нагрузке, повышенное потоотделение, повышение температуры тела до 39°С.

Анамнез: болеет 5 суток, заболевание началось с головокружения, недомогания, потом присоединился кашель. Доставлена в пульмонологическое отделение каретой неотложной помощи. Курит с 20 лет, аллергологический анамнез не отягощен, наличие туберкулеза отрицает, имеется климактерическая полименорея.

При объективном обследовании выявлено: бледность кожи и видимых слизистых оболочек, тахипноэ (27 в 1 мин). Перкуторный звук над легкими притупленный от уровня нижней трети правой лопатки и в базальных отделах слева. Аускультативно над легкими дыхание жесткое везикулярное, выдох удлинен, рассеянные сухие хрипы над обоими легочными полями (больше справа), над зонами притупления звука ослабленное везикулярное дыхание, влажные мелкопузырчатые звучные хрипы. Пульс 100 уд/мин, ритмичный. При аускультации сердца тоны ритмичные, на 1, 4, 5 точках аускультации – I тон ослаблен, акцент II тона над легочным стволом. Живот мягкий, безболезненный, печень на 2 см ниже реберной дуги, плотная, безболезненная. Периферических отеков нет.

Динамика общего анализа крови.

• 16.08.2004 (при поступлении) – гемоглобин – 100 г/л, лейкоциты – 12,7х10⁹/л, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) – 45 мм/ч, эозинофилы – 2%, палочкоядерные нейтрофилы (ПН) – 7%, сегментоядерные нейтрофилы (СН) – 80%, лимфоциты – 7%, моноциты – 4%.
• 20.08.2004 – гемоглобин – 96 г/л, лейкоциты – 18,1х10⁹/л, эозинофилы – 48%, ПН – 2%, СН – 34%, лимфоциты – 12%, моноциты – 4%, СОЭ – 44 мм/ч.
• 21.08.2004 – гемоглобин – 97 г/л, эритроциты – 3,68 1012/л, лейкоциты – 15х10⁹/л, эозинофилы – 47%, СН – 34%, лимфоциты – 14%, моноциты – 5%, СОЭ – 53 мм/ч.
• 07.09.2004 (при выписке) – гемоглобин – 98 г/л, лейкоциты – 6,8 х10⁹/л, эозинофилы – 20%, сегменты – 44%, моноциты – 7%, лимфоциты – 29%, СОЭ – 45 мм/ч.

Рентгенография ОГК:

• 16.08.2004 (при поступлении) – пневматизация неравномерная за счет воспалительной инфильтрации очагово-сливного характера в обоих легочных полях (больше справа в области проекции средней доли).
• 21.08.2004 (в процессе лечения) – с обеих сторон на всем протяжении на фоне усиленного легочного рисунка определяются очаговые тени без четких контуров, корни легких тяжистые, отмечается положительная динамика при сравнении снимков от 16.08.2004.
• 07.09.2004 (при выписке) – положительная динамика, картина постпневмонического пневмосклероза.

Была осмотрена следующими специалистами.

• Фтизиатр – диссеминация невыясненной этиологии.
• Гематолог – ИГЭС (лейкемоидная реакция эозинофильного типа).
• Торакальный хирург – двусторонняя полисегментарная эозинофильная пневмония.

Параклинические исследования.

• Ультразвуковое исследование сердца – признаки перегрузки правого желудочка.
• Электрокардиография – признаки увеличения и гемодинамической перегрузки правого предсердия, частичная блокада правой ножки предсердно-желудочкового пучка.
• Давление в легочной артерии – 59,7 мм рт. ст. (легочная гипертензия ІІ степени).
• Мокрота – 10-15 лейкоцитов в поле зрения, выделена Candida (10⁶ КОЕ в 1 мл).
• Яйца глистов в кале не обнаружены.

Диагноз клинический: ИГЭС (ЛЭ с развитием эозинофильных инфильтратов в нижних долях обоих легких), легочная недостаточность II степени. Легочная миокардиопатия. Легочная гипертензия ІІ степени. Вторичная анемия І степени.

Проведено лечение:

• Аугментин 1,2 г в/в капельно 3 раза в день (р/д) в течение 7 сут с последующим переходом на 0,625 2 р/д в течение 9 дней.
• Преднизолон в дозе 60 мг/сут.
• Диклоберл 3,0 мл в/м 1 р/д в течение 5 дней.
• Эуфиллин 2,4% – 5,0 мл в/в капельно на протяжении 3 дней.
• Лазолван 2,0 мл в/в струйно в течение 10 дней.
• Солпадеин 1 табл. 2 р/д – 8 дней.
• Аевит 1 драже в день на протяжении 18 дней.
• Флуконазол 50 мг 1 р/д в течение 15 дней.
• Фенкарол 1 табл. 3 р/д на протяжении 9 дней.
• Серевент 50 мкг 2 р/д – 15 дней.
• Актиферрин 1 капс. 2 р/д в течение 15 дней.

На фоне проведенной терапии с рекомендациями приема преднизолона в поддерживающей дозе больная была выписана в удовлетворительном состоянии.