Роль та місце спіраміцину в етіопатогенетичному лікуванні хронічного обструктивного захворювання легень на тлі респіраторного хламідіозу

Проблема хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) залишається гострою як для практикуючих лікарів-інтерністів, так і для наукових медичних кіл у масштабах цілої планети [6]. Таку ситуацію пов’язують зі значним поширенням захворювання, переважним ураженням осіб працездатного віку, високою смертністю та інвалідизацією хворих унаслідок розвитку супутніх ускладнень ХОЗЛ [4, 5, 7, 10].

В унісон із твердженнями вчених різних країн світу звучать наукові повідомлення провідного пульмонолога нашої держави, академіка АМН України Ю.І. Фещенка (2005, 2006), згідно з якими поширеність ХОЗЛ в Україні протягом 2004-2005 рр. зросла і становить 3410,4 випадку на 100 тис. населення, що у 6,9 раза перевищує аналогічний показник при бронхіальній астмі. При цьому діагноз ХОЗЛ залишається нерозпізнаним у 75% пацієнтів, а адекватне лікування отримують лише близько 50% хворих [5, 6]. На нашу думку, цими фактами можна пояснити й високу смертність, через яку Україна, за даними «Європейської білої книги легень», посідає одне з чільних місць за рівнем смертності внаслідок ХОЗЛ серед чоловіків [7]. Зокрема, за 2004-2005 рр. смертність від ХОЗЛ в Україні збільшилася на 0,8% і становить 38,4 на 100 тис. дорослого населення [7]. У той же час захворюваність і смертність в Івано-Франківській області випереджають показник у державі за 2005 р. відповідно в 1,3 та 1,6 раза [7].

Незважаючи на численні наукові дослідження, присвячені проблемі ХОЗЛ, сучасне розуміння етапів формування і прогресування цієї патології залишається недостатньо вивченим [6]. Значну кількість наукових досліджень із вивчення причинно-наслідкових зв’язків у етіопатогенезі ХОЗЛ присвячено інфекційним агентам, зокрема групі облігатних збудників, серед яких найбільшу питому вагу становить хламідійна інфекція [2]. Зростання ролі Сhlamydia pneumoniae пов’язують із дефектом роботи макрофагальних клітин, Т-лімфоцитів-хелперів і дефіцитом ендогенних інтерферонів [11]. Виявлення загальнобіологічних закономірностей таких порушень на молекулярному рівні міжклітинної взаємодії дасть змогу на більш ранніх етапах запобігати й розпізнавати прогресування несприятливого перебігу патології. Поєднання зазначених етіопатогенетичних ланок генерації й прогресування ХОЗЛ за умови наявності Сhlamydia pneumoniae вимагає широкого використання антибактеріальних препаратів класу макролідів.

У нашому дослідженні для етіотропної терапії хламідійної інфекції при ХОЗЛ було обрано препарат спіраміцин (Роваміцин «Санофі-Авентіс»). Наш вибір зумовлено відомим так званим парадоксом спіраміцину – здатністю препарату стимулювати активність фагоцитів (концентрація спіраміцину в клітинах макрофагального ряду в 23 рази вища, ніж у позаклітинному просторі) [3], що сприяє завершеному фагоцитозу хламідій, а отже, прискорює їх повну елімінацію. Крім того, позитивною особливістю Роваміцину є безпечність його застосування у вагітних; відсутність токсичного впливу на плід; можливість використання при хронічній нирковій недостатності без корекції дози препарату та відсутність значущої взаємодії з лікарськими препаратами різних хімічних груп; наявність постантибіотичного ефекту (щодо пневмокока Роваміцин має найтриваліший ефект серед макролідів – близько 4 год) та постантибіотичного суб-МІК-ефекту (в результаті тривалого впливу концентрацій Роваміцину, що субінгібують життєдіяльність патогенів, знижується вірулентність деяких мікроорганізмів); здатність накопичуватися всередині клітин (концентрація препарату в клітині може перевищувати позаклітинну в 10 і більше раз) [3].

Мета дослідження

Оцінка впливу Роваміцину («Санофі-Авентіс») як елемента комплексної терапії на функціональну активність моноцитів і продукованих ними інтерлейкінів (ІЛ-1β, ІЛ-8) та лейкотриєну В4 при ХОЗЛ в осіб, інфікованих Chlamydia pneumoniaе.

Матеріали та методи

Обстежено 89 хворих на ХОЗЛ ІІІ-IV стадій. У 14 пацієнтів встановлено наявність Сhlamydia pneumoniae. Верифікація інфікування Chlamydia рneumoniae проводилася таким чином. Під час надходження в стаціонар у пацієнтів проводили виявлення в сироватці крові методом імуноферментного аналізу антихламідійних антитіл класу G. При позитивному результаті (титр 1:64) розпочинали наступний етап діагностики: визначали в сироватці крові IgA-антитіла до Chlamydia рneumoniae та виконували полімеразну ланцюгову реакцію. До контрольної групи увійшли 17 практично здорових осіб, зіставних за віком і статтю, без наявних ознак пульмонологічних захворювань та іншої патології внутрішніх органів.

Комплексна терапія хворим на ХОЗЛ надавалася згідно зі схемами, передбаченими наказом МОЗ України № 433 від 3.07.2006 р. Для вивчення ефективності використання запропонованих нами програм лікування ХОЗЛ усіх обстежених було розподілено на підгрупи: в І підгрупу порівняння увійшло 12 хворих на ХОЗЛ ІІІ-IV стадій без верифікації Chlamydia рneumoniae й відповідно без застосування антимікробної етіотропної терапії; у ІІ підгрупу – 14 хворих на ХОЗЛ ІІІ-IV стадій на тлі детекції Chlamydia рneumoniae, яким у комплексному лікуванні призначали препарат Роваміцин по 1,5 млн МО тричі на добу внутрішньовенно курсом 2 доби, а далі – по 3,0 млн МО тричі на добу перорально курсом 5 днів. Також хворим призначали комплекс лікувальної дихальної гімнастики, інгаляції бронходилатуючих, відхаркувальних та антисептичних фітозасобів, відповідні дієту та режим. Усі дослідження проводилися нами за єдиною схемою: на час надходження хворого в клініку та на 14-ту добу від початку лікування.

Моноцити з периферійної крові виділяли за методом Н. Recalde (1984). Чистоту суспензії моноцитів (89-98%) підтверджено методом непрямої імунофлуоресценції із використанням моноклонального маркера CD14. Життєздатність клітин у суспензії, за даними тесту із трепановим синім, становила 89-93%. Для визначення функціональної активності моноцитів та продукованих ними цитокінів і лейкотриєну В4 проводили інкубацію клітин у середовищі 199, що містило 30% аутосироватку крові, інактивовану в термостаті при температурі 56°С протягом 2 год, 100 ОД/мл пеніциліну і 100 мкг/мл стрептоміцину. Клітини культивували в 24-лункових пластикових кластерах для тканинних культур протягом доби при температурі 37°С в атмосфері 5% вуглекислого газу та 95% атмосферного повітря. Рівень ІЛ-1, ІЛ-8 та лейкотриєну В4 визначали в супернатанті, отриманому після центрифугування, методом імуноферментного аналізу.

Результати та їх обговорення

Під час першого обстеження хворих нами встановлено, що перебіг ХОЗЛ супроводжується дисфункцією активності моноцитів/макрофагів периферійної крові, що проявляється збільшенням рівнів спонтанної продукції ними ІЛ-1β в 2,30 раза (р<0,05), ІЛ-8 – в 2,44 раза (р<0,05) порівняно з даними у практично здорових осіб. Також нами встановлено збільшення рівнів спонтанної продукції моноцитами/макрофагами периферійної крові лейкотриєну В4, що перевершували норми в 3,97 раза (р<0,05). Проте слід наголосити, що детекція Chlamydia рneumoniae при ХОЗЛ супроводжується значно глибшими патологічними зсувами активності моноцитів/макрофагів периферійної крові, що проявляються збільшенням рівнів спонтанної продукції ними ІЛ-1β в 2,57 раза (р<0,05), ІЛ-8 – в 2,75 раза (р<0,05) та лейкотриєну В4 – в 4,67 раза (р<0,05) порівняно з даними у практично здорових осіб.

На нашу думку, підвищення вмісту ІЛ-1β та ІЛ-8 у пацієнтів із ХОЗЛ на тлі респіраторного хламідіозу необхідно розглядати як реакцію клітин моноцитарно-макрофагальної ланки на антигенне подразнення. Патофізіологічну дію ІЛ-1β спрямовано на індукцію лихоманки, синтез білків гострої фази запалення, ініціальну активацію і проліферацію Т-хелперів, позитивний хемотаксис нейтрофілів та мононуклеарів у вогнище ураження, обмеження запального процесу шляхом підвищення поверхневої прокоагуляційної активності ендотеліальних клітин і зниження експресії тканинного активатора плазміногену, що створює умови для формування захисного бар’єра [1]. Усі ці зміни до певної міри мають саногенетичний характер у фазі загострення запального процесу. Проте тривале підвищення рівнів досліджуваних прозапальних цитокінів призводить до надмірної активності фібробластів (утворення сполучної тканини), надлишкового надходження нейтрофілів у структурні елементи дихальної системи та виділення ними вільних радикалів, літичних ферментів, що, в свою чергу, спричинює руйнацію міжклітинного матриксу (протеогліканів, колагену) [1, 9]. Отже, слід зазначити, що в умовах генерації фази загострення ХОЗЛ в осіб, інфікованих Chlamydia рneumoniae, при альтерації епітелію бронхів (підвищення викиду антигенного матеріалу з низькою імуногенністю) з’являється можливість для діяльності клітин власне фагоцитарної ланки, а не Т-лімфоцитів, активація яких у цьому періоді може призвести до формування аутоагресивного імунопатологічного процесу [9].

Під час нашого дослідження при використанні традиційних схем терапії ХОЗЛ на час завершення лікування рівень спонтанної продукції моноцитами/макрофагами периферійної крові ІЛ-1β дещо зменшився, проте залишився в 1,31 раза вищим (р<0,05) за норму (табл. 1). Традиційне лікування хворих на ХОЗЛ мало незначний вплив і на рівень спонтанної продукції моноцитами/макрофагами периферійної крові ІЛ-8 (табл. 2). Так, до початку лікування цей показник у пацієнтів І підгрупи дослідження становив 0,264±0,012 нг/10⁶ клітин при даних у практично здорових осіб (ПЗО) – 0,108±0,011 нг/10⁶ клітин, а наприкінці лікування – 0,178±0,013 нг/10⁶ клітин, тобто зменшився в 1,48 раза (p<0,05). Нами не встановлено вираженого коригуючого ефекту щодо рівня спонтанної продукції моноцитами/макрофагами лейкотриєну В4 від застосування традиційного лікування пацієнтів І підгрупи дослідження (табл. 3).

З метою протидії вищеописаним патологічним зсувам було обрано препарат Роваміцин («Санофі-Авентіс»), що має унікальні фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості та широку антимікробну активність in vitro щодо грампозитивних, грамнегативних, а також внутрішньоклітинних збудників. Найвищу активність препарат проявляє відносно грампозитивних коків (стрепто- і стафілококів) і паличок, а також грамнегативних коків (Neisseria spp.) та паличок (включаючи штами Legionella pneumophila, Pasteurella multocida, Brucella spp.) і внутрішньоклітинних мікроорганізмів (Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma, Rickettsia spp., Chlamydia) [3]. Спектр дії Роваміцину охоплює також Actinomyces spp., Treponema spp., Entamoeba histolytica, Borrelia burgdorferi, Hemophilus influenzae, Mycobacterium kansasii, M. scrofulaceum і деяких бактероїдів (у тому числі Bacteroides fragilis). До того ж, за даними багатоцентрових російських досліджень ПеГАС-І та ПеГАС-ІІ (2004-2005), стійкість до макролідів у країнах СНД поки не становить серйозної проблеми [3]. У результаті проведених досліджень виявлено, що 98,0% (ПеГАС-І) та 95,5% (ПеГАС-ІІ) стрептококів зберігають чутливість до Роваміцину [3]. Отже, застосування Роваміцину в комплексній терапії хворих на ХОЗЛ при детекції Chlamydia рneumoniae сприяло не лише більш швидкому та якісному регресу клінічної симптоматики захворювання, компенсації порушень функції зовнішнього дихання, а й максимальному відновленню регуляторних функцій цитокінової мережі, а саме – рівнів спонтанної продукції моноцитами/макрофагами периферійної крові ІЛ-1β й ІЛ-8 та лейкотриєну В4. Так, до початку лікування показник ІЛ-1β серед обстеженої когорти пацієнтів становив 144,29±6,52 пг/10⁶ клітин, а на момент завершення лікування – 64,79±2,95 пг/10⁶ клітин при даних у ПЗО 56,32±5,18 пг/10⁶ клітин, набувши максимально позитивної динаміки й достовірно зменшившись у 2,23 раза (p<0,05). Показник ІЛ-8 у пацієнтів ІІ підгрупи дослідження становив 0,297±0,017 нг/10⁶ клітин, а на момент завершення терапії – 0,134±0,014 нг/10⁶ клітин при даних у ПЗО 0,108±0,011 нг/10⁶ клітин, достовірно зменшившись у 2,21 раза (p<0,05). Крім того, нами зафіксовано достовірне зменшення спонтанної продукції моноцитами/макрофагами лейкотриєну В4 в 3,85 раза (р<0,05) у ІІ підгрупі дослідження, що є позитивним свідченням ефективності проведеної терапії (табл. 3). Описані зміни ми пояснюємо тим, що Роваміцин шляхом блокування фази альтерації запального процесу й елімінації Chlamydia рneumoniae зумовлює відновлення мікроциркуляції, усунення явищ запалення, локальної гіпоксії, що забезпечує рівновагу окисно-відновних процесів та перекисного окислення ліпідів, а відтак, інгібіцію хемотаксису нейтрофілів у вогнище запалення, що розриває патологічне коло перебігу й прогресування ХОЗЛ [3, 8].

Насамкінець зазначимо, що завдяки своїй широкій антимікробній активності, мінімальному показнику стійкості збудників, високій ефективності, підтвердженій клінічними дослідженнями та лікарською практикою, Роваміцин відповідає усім вимогам, що висуваються до антибіотиків. Призначення Роваміцину в комплексному лікуванні ХОЗЛ у осіб, інфікованих Сhlamydia pneumoniae, є доцільним та патогенетично обґрунтованим його впливом на низку етіопатогенетичних процесів активації фази загострення (елімінація збудника, блокування лейкотриєнів та прозапальних цитокінів).

Висновки

1. Перебіг ХОЗЛ в осіб, інфікованих Сhlamydia pneumoniae, супроводжується дисфункцією активності моноцитів/макрофагів периферійної крові, що проявляється збільшенням рівнів спонтанної продукції ними ІЛ-1β в 2,57 раза (р<0,05), ІЛ-8 – в 2,75 раза (р<0,05) та різким збільшенням у 4,67 раза (р<0,05) вмісту лейкотриєну В4 порівняно із даними у практично здорових осіб.
2. Застосування Роваміцину в комплексному лікуванні ХОЗЛ в осіб, інфікованих Сhlamydia pneumoniae, збільшує функціональні можливості клітин фагоцитарного ряду та модулює спектр синтезованих ними біологічно активних речовин, максимально компенсуючи рівні ІЛ-1β (до 64,79±2,95 пг/10⁶ клітин, р<0,05), ІЛ-8 (до 0,134±0,014 нг/10⁶ клітин, р<0,05) та лейкотриєну В4 (до 37,28±2,24 пг/мл, р<0,05).

Література

1. Возианов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К.П. Цитокины: биологические и противоопухолевые свойства. – К.: Наук. думка, 1998. – 320 с.
2. Демидюк В.Т., Шкарівський Л.М., Арженкова К.Б., Побережець Г.В. Особливості перебігу хронічного обструктивного бронхіту у хворих, інфікованих С. pneumoniae: Матеріали ІІІ з’їзду фтизіатрів і пульмонологів України, Київ 25-28 травня 2003 р. // Укр. пульмон. журн. – 2003. – № 2. – С. 157.
3. Дзюблик О.Я. Роваміцин: сучасна концепція застосування макролідів // Укр. мед. газета. – 2006. – С. 7-8.
4. Порівняльні дані про розповсюдженість хвороб органів дихання і медичну допомогу хворим на хвороби пульмонологічного та алергологічного профілю в Україні за 2001-2005 рр. – К., 2006, АМН України. Центр медичної статистики. Ін-т фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського. – 45 с.
5. Фещенко Ю.І. Хронічні обструктивні захворювання легень: проблемні питання // Нова медицина. – 2005. – № 1. – С. 18-20.
6. Фещенко Ю.И., Яшина Л.А., Горовенко Н.Г. и др. Хроническое обструктивное заболевание легких: можно ли предотвратить проблему? // Здоров’я України. – 2006. – № 11-12. – С. 17-19.
7. Хроническая обструктивная болезнь легких. Федеральная программа / Под ред. А.Г. Чучалина. 2-е изд., перераб. и доп. – М., 2004. – 61 с.
8. Чучалин А.Г. Хронические обструктивные болезни легких. – М.: ЗАО «Издательство БИНОМ», 2000. – 512 с.
9. Шуба Н.М. Більше, ніж інгібування ЦОГ-2 // Укр. мед. газета. – 2006. – № 11. – С. 35.
10. Юдіна Л.В. Хронічні обструктивні захворювання легень: основні питання сучасної діагностики // Нова медицина. – 2004. – № 1. – С. 43-45.
11. Юлиш Е.И., Гадецкая С.Г., Степанова А.Г. Этиопатогенетическое лечение бронхиальной астмы на фоне респираторного хламидиоза у детей // Здоровье ребенка. – 2006. – № 1. – С. 42-45.