Комментарии к Руководству AHA/ASA по профилактике инсульта у пациентов с ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой

Широкое внедрение в практику сердечно-сосудистых операций и совершенствование техники интервенционных вмешательств на крупных артериях головы позволило к настоящему времени ответить на многие вопросы.

Окончание. Начало в «Практичній ангіології» 2006, № 4 (05).

Интервенционные подходы к лечению пациентов с атеросклерозом крупных артерий

Сегодня не вызывает сомнений превентивная эффективность эндартерэктомии при симптомных атеросклеротических каротидных стенозах, превышающих 70%.

При этом постоянная антитромбоцитарная терапия является неукоснительным условием последующей жизни пациента вне зависимости от дальнейшего течения атеросклеротического процесса. Не менее важной представляется доказательность отсутствия преимуществ хирургического лечения стенозов (менее 50%) перед консервативным ведением больных. Даже при изъязвленных бляшках, очевидно, ставших причиной инсульта, хирургическая тактика не имеет преимуществ перед антитромбоцитарной терапией. И только в отношении пациентов с симптомным стенозом средней степени (50-69%) категоричность рекомендаций утрачивается. Связано это с тем, что у пациентов данной группы эффективность оперативного вмешательства имеет многофакторную зависимость, и планировать ведение этих больных следует не только исходя из наличия стеноза. Несмотря на то, что 5-летний риск инсульта в группе хирургического лечения таких больных все же меньше, чем в группе медикаментозного лечения, балансируя на грани статистической значимости (p = 0,045), выделяют дополнительные факторы риска, при которых интервенционное вмешательство на сонных артериях наиболее полезно. Это – мужской пол, возраст старше 75 лет, высокая степень стеноза, недавно перенесенный инсульт, наличие интракраниального стеноза и отсутствие коллатералей. На этапе планирования операции к пациентам с инсультом на фоне умеренного стеноза эксперты предлагают применять индивидуальный подход, требующий не только дополнительного обследования, но и быстроты принятия решения. Особо подчеркивается, что польза от оперативного вмешательства стремительно уменьшается спустя две недели после последнего ишемического события.

У пациентов с каротидной окклюзией наложение экстраинтракраниального анастомоза, иначе краниоцеребрального шунтирования, можно считать давней хирургической попыткой восстановления мозгового кровообращения, к сожалению, пока не продемонстрировавшей каких-либо преимуществ перед другими методиками. Это можно объяснить тем, что степень коллатерализации и нарушения сосудистого мозгового резерва при атеросклеротической закупорке сонных артерий могут сильно варьировать. Данная гипотеза предполагает изучение дополнительных маркеров повышенного риска повторных церебральных осложнений и выделение категорий пациентов, которым краниоцеребральное шунтирование принесет пользу. Именно о таких исследованиях, которые находятся в стадии выполнения, упоминается в Руководстве.

Множественностью причин ишемических нарушений мозгового кровообращения, относительной сложностью оперативных методов профилактики повторных церебральных нарушений можно объяснить отставание от кардиохирургии внедрения в ангионеврологическую практику баллонной ангиопластики и стентирования. Несомненно, данная методика прочно займет свою нишу среди интервенционных подходов к лечению пациентов с атеросклерозом сонных (и позвоночных) артерий, но необходимо накопление мирового опыта и более определенных доказательств в пользу эндоваскулярных вмешательств. Пока стентирование каротидных артерий используют у пациентов с труднодоступным для эндартерэктомии стенозом или повышенным интраоперационным риском. Такая же неопределенность существует в отношении больных с симптомным интракраниальным стенозом. Несмотря на проводимые аналогии с коронарной ангиопластикой, польза от стентирования интракраниальных отделов сонных и экстракраниальных отделов позвоночных артерий не столь очевидна. Большая частота рестенозов, полученная в одном из исследований, заставляет экспертов усомниться в пользе эндоваскулярных вмешательств и рекомендовать их пока только в рамках контролируемых испытаний.

Медикаментозное лечение пациентов с кардиогенной эмболией

В большинстве отечественных источников причины кардиогенной эмболии зачастую ограничиваются только фибрилляцией предсердий и инфарктом миокарда, поэтому внимательное изучение данного раздела Рекомендаций, в котором представлено широкое разнообразие нарушений, приводящих к эмболическим осложнениям, поучительно. Для пациентов с фибрилляцией предсердий как пароксизмальной, так и постоянной, варфарин по-прежнему остается основным средством профилактики повторных ишемических нарушений мозгового кровообращения. Аспирин рассматривается только как замена варфарина в случае невозможности его назначения. Особенно необходимо отметить отсутствие усиления эффективности комбинированного антикоагулянтного и антитромбоцитарного лечения при фибрилляции предсердий и даже увеличение риска кровотечений. Достойной альтернативой варфарину может быть ксимелагатран – прямой ингибитор тромбина для перорального применения, не требующий постоянного контроля МНО. Хотя американские и европейские регуляторные органы еще не одобрили практического применения этого средства.

В этом же разделе содержится важная информация, рискующая остаться незамеченной, но, тем не менее, имеющая огромное практическое значение. Она касается сроков назначения варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий в остром периоде инсульта. Не следует торопиться с назначением орального антикоагулянта при малых инсультах или транзиторных ишемических атаках (ТИА), в том числе и при ограниченном церебральном поражении. Следует выждать две недели из-за опасности геморрагической трансформации ишемического очага. Кровоизлияние в инфарктную зону реально ухудшает раннее постинсультное восстановление и усугубляет неврологический дефицит. Для пациентов с большим инфарктом риск вторичного кровоизлияния многократно усиливается, поэтому начало лечения оральными антикоагулянтами должно быть отложено на более поздний срок.

Профилактическое использование варфарина необходимо пациентам с острым инфарктом миокарда, тромбозом левого желудочка, ревматическим поражением митрального клапана, искусственными клапанами сердца и, как уже говорилось, с фибрилляцией предсердий.

В Руководстве подробно описывается алгоритм назначения варфарина при перечисленных нарушениях, сопровождающийся ссылкой на высокий уровень доказательной базы. Не меньший интерес представляют доказательства назначения антиагрегантов (аспирина) при пролапсе, кальцификации митрального кольца и кальцинированном аортальном стенозе. Наряду с этим, присутствует некоторая неуверенность в выборе антитромботического средства при ишемических кардиомиопатиях: не доказано убедительное преимущество варфарина перед аспирином, поэтому решение о выборе конкретного агента остается за врачом. Единственное состояние, при котором целесообразно комбинировать варфарин и аспирин, – повторные эмболические события на фоне адекватной антикоагулянной терапии у больных с протезированными клапанами сердца.

К сожалению, в Руководстве отсутствуют упоминания о профилактической тактике при атероме дуги аорты – одной из нередких причин кардиоэмболического инсульта у пациентов пожилого возраста. Тем не менее, можно предположить, что, по аналогии с каротидными стенозами, длительная антитромбоцитарная терапия может принести очевидную пользу.

Антитромботическая терапия при некардиоэмболическом инсульте или ТИА

Настоящий раздел начинается с перечня четырех антитромбоцитарных препаратов, способных снижать риск повторного ишемического инсульта при некардиоэмболических нарушениях мозгового кровообращения: аспирина, тиклопидина, клопидогреля и дипиридамола. Однако разнообразие препаратов не должно создавать иллюзии широкого выбора антитромбоцитарных препаратов, так как перечисленные средства далеко не равноценны. Бесспорно, самым изученным лекарством на сегодняшний день остается аспирин в низких и средних дозах (75-325 мг/сут). Высокие дозы аспирина ассоциируются с повышенным риском кровотечений, но не с уменьшением риска церебральных осложнений. Аспирин – широкодоступный, эффективный, относительно безопасный и недорогой препарат, что придает ему статус эталонного антитромбоцитарного средства (класс II а, уровень доказательности А).

К сожалению, другие препараты на сегодняшний день не отличаются перечисленными качествами. Тиклопидин в прямом сравнительном испытании не продемонстрировал преимуществ перед аспирином. Кроме того, помимо высокой стоимости, лечение тиклопидином сопровождалось частыми побочными действиями в виде желудочно-кишечных симптомов и сыпи.

Клопидогрель в крупномасштабном исследовании CAPRIE был незначительно эффективнее аспирина(на 8,7%) в отношении первичной конечной точки, суммирующей повторный инсульт, инфаркт миокарда и смерть от сосудистых причин. Однако при дополнительном анализе только пациентов с инсультом в анамнезе достоверного преимущества клопидогреля перед аспирином не обнаружено. По частоте побочных явлений клопидогрель сопоставим с аспирином, что позволяет рекомендовать его в качестве достойной замены в случае непереносимости аспирина. Стоимость такого лечения многократно выше, что является решающим сдерживающим фактором широкого назначения клопидогреля. Вот и все, что касается «богатого» выбора антитромбоцитарных препаратов для монотерапии.

Далее в Руководстве следуют указания о практической ценности комбинированного лечения, обосновывается целесообразность использования дипиридамола медленного высвобождения, только в сочетании с аспирином. Комбинация этих двух средств позволяет, во-первых, существенно уменьшить риск повторного инсульта по сравнению с монотерапией аспирином (класс IIа, уровень доказательности А), во-вторых, снизить дозу аспирина до 50 мг/сут. Напротив, комбинация клопидогреля и аспирина не продемонстрировала преимуществ перед монотерапией клопидогрелем, сопровождалась более высоким риском кровотечений (класс III, уровень доказательности А).

Таким образом, для начальной терапии приемлемо назначение аспирина, комбинации аспирина и дипиридамола медленного высвобождения и клопидогреля. Выбор конкретной схемы терапии должен осуществляться с учетом дополнительных факторов риска (коронарной патологии, ишемии нижних конечностей) и быть строго индивидуализирован.

Определенный интерес представляет отсутствие преимуществ эффективности антикоагулянтов перед антиагрегантами в профилактике некардиоэмболического в отличие от кардиоэмболического инсульта, где ситуация противоположная. Это можно объяснить различным составом тромбов, формирующихся в полостях сердца, на поверхности атеросклеротической бляшки или в просвете артерии. Полостные «красные» тромбы состоят из фибрина, эритроцитов и небольшого числа тромбоцитов, что делает их уязвимыми для антикоагулянтной терапии. Напротив, пристеночные «белые» тромбы являются тромбоцитарно-фибриновыми, подверженными не только антикоагулянтной, но и антитромбоцитарной терапии. Кроме того, антикоагулянтная терапия сопровождается увеличением числа геморрагических осложнений, поэтому для пациентов с некардиоэмболическим инсультом более показаны антитромбоцитарные препараты (класс I, уровень доказательности А).

Лечение пациентов с инсультом и сопутствующими специфическими состояниями

Широкое обязательное внедрение визуализации экстракраниальных артерий у пациентов, перенесших ишемические нарушения мозгового кровообращения, заметно расширило наши представления о причинах инсульта. Одной из нередких причин инсульта на сегодняшний день можно считать диссекцию сонных и позвоночных артерий, важность верификации которой диктуется не только научным интересом, но и практической значимостью, определяющей специфические подходы к вторичной профилактике. Особенность заключается в целесообразности использования не только антитромбоцитарных препаратов, но и варфарина, при неэффективности медикаментозной профилактики – стентирования пораженной артерии. Это принципиально отличается от подходов к вторичной профилактике при атеросклеротическом стенозе, поэтому очень важно разобраться в обстоятельствах, приводящих к инсульту.

Другим специфическим состоянием эксперты считают открытое овальное окно (ООО), которое на протяжении многих десятилетий привлекает внимание специалистов в качестве одной из самых необычных причин кардиоцеребральной эмболии. В многочисленных публикациях отмечается значительное преобладание числа больных, перенесших цереброваскулярные события и имеющих ООО, по сравнению с распространенностью данной аномалии в общей популяции (27-30%).

Кроме того, у пациентов с ООО существует повышенный риск повторных цереброваскулярных ишемических нарушений. Все это послужило поводом для разработки оперативной коррекции порока как открытым доступом, так и с помощью транскатетерной окклюзии овального окна. Так, в ходе десяти нерандомизированных исследований по транскатетерному закрытию ООО было продемонстрировано снижение риска повторных ишемических событий по сравнению с медикаментозным лечением.

Однако наряду с достигнутыми успехами возникают определенные сомнения в существовании тесной патогенетической связи межпредсердного шунта и эмболических осложнений. С критической точки зрения в Руководстве проанализирована целесообразность хирургической коррекции выявленных дефектов у постинсультных больных, оценено наличие реальных преимуществ оперативной тактики перед традиционной профилактикой повторных эмболий с помощью антиагрегантов и антикоагулянтов. В самом деле, при наличии очень малого дефекта и относительно крупного эмболического фрагмента вероятность реализации мозгового события крайне ничтожна. И хотя установлено, что пузырьки воздуха перемещаются из правой в левую половину сердца достаточно часто, с тромбом это происходит очень редко, по крайней мере, это трудно доказать при жизни пациента и использовать для постановки диагноза. По мнению ряда авторов, несмотря на то, что ООО часто встречается у здоровых людей, парадоксальная эмболия из правой половины сердца в левое предсердие и затем в мозг становится причиной ишемии мозга исключительно редко. Это доказывает низкую реализуемость патогенетического потенциала данной аномалии сердца. Более того, по нашему мнению, ООО нельзя считать патологией, хотя бы исходя из того, что приблизительно треть населения земного шара имеет неполное заращение овального отверстия, и невозможно всерьез беспрекословно относить такое огромное количество людей к категории больных только по одному признаку и осуществлять у них мероприятия по профилактике инсульта. Вероятнее всего, для развития инсульта на фоне ООО необходим ряд фатальных совпадений, например, гиперкоагулянтное состояние и/или венозный тромбоз. В связи с этим можно согласиться с мнением экспертов, указывающих, что парадоксальная эмболия не является преобладающим механизмом инсульта у больных с открытым овальным окном и закрытие последнего должно происходить только при повторном криптогенном инсульте, развившемся на фоне оптимальной консервативной терапии (класс IIа, уровень доказательности С). Целесообразность и терапевтическая ценность оперативного закрытия овального окна еще должны быть подтверждены результатами рандомизированных клинических исследований.

Далее в этом разделе представлен перечень относительно редких причин инсульта, вызывающий искреннее восхищение глубиной проработки всей имеющейся к настоящему времени информации. Гипергомоцистеинемия на сегодняшний день наиболее «модный» и часто упоминающийся маркер повышенного риска инсульта, однако, наряду с этим, доказательства пользы нормализации уровня гомоцистеина в отношении риска повторного инсульта отсутствуют. Тем не менее, эксперты рекомендуют проводить витаминотерапию для уменьшения концентрации гомоцистеина хотя бы потому, что такое лечение безвредно и недорого. Насколько верна предлагаемая тактика, позволят ответить результаты будущих проспективных испытаний.

Гиперкоагулянтные состояния, серповидноклеточная анемия, тромбозы церебральных венозных синусов предполагают четкий алгоритм лечебных и профилактических мероприятий, включая антикоагулянтную, антитромбоцитарную и кровезамещающую терапию. Аргументированы сроки начала и продолжительность лечения, предпочтение тех или иных средств в конкретных клинических ситуациях. Кроме того, ознакомление с данным разделом существенно расширяет представления специалистов не только о вторичной профилактике, но и о патогенезе ишемических инсультов.

Инсульт у женщин

Беременность значительно ограничивает выбор препаратов, предназначенных для вторичной профилактики инсульта у пациенток с высоким риском повторных церебральных осложнений. Лекарственная терапия, в сущности, проводится при определенном компромиссе: вмешательства, направленные на уменьшение риска инсульта, не должны вредить плоду и ребенку. К сожалению, прямых рандомизированных исследований по профилактике инсульта у беременных не проводилось, поэтому выбор препарата необходимо осуществлять, исходя из принципов не только целесообразности, но и безопасности для плода. Даже весьма скупые данные о безопасных сроках назначения варфарина, аспирина и низкомолекулярного гепарина при высоком риске тромбоэмболических состояний должны приниматься с благодарностью по причине недостатка информации о ведении беременных с высоким риском тромбоэмболических осложнений. Поэтому этот относительно небольшой раздел очень важен для проведения вторичной профилактики инсульта у женщин во время беременности.

Не менее значимы и интересны рекомендации, касающиеся постменопаузальной гормональной терапии. Хорошо известно, как легко и широко рекомендуют заместительную гормональную терапию женщинам в период менопаузы. Улучшение качества жизни, замедление процессов старения и т. д. – главные аргументы сторонников данного терапевтического выбора. Однако повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений не может компенсировать сиюминутного благополучия. Ни в одном из перечисленных рандомизированных исследований не выявлено преимуществ гормональной терапии в отношении профилактики кардиальных и церебральных осложнений. Практически не оставляют надежд сторонникам гормональной терапии результаты исследований, демонстрирующих повышение риска как первичного, так и повторного инсульта при лечении эстрогенами, поэтому закономерно выглядит категоричный запрет на постменопаузальную заместительную гормональную терапию для женщин с ишемическим инсультом или ТИА (класс III, уровень доказательности А).

Использование антикоагулянтной терапии после мозгового кровоизлияния

Клинический раздел Руководства заканчивается анализом наиболее трудной проблемы, связанной с назначением антикоагулянтов пациентам с внутримозговым кровоизлиянием (ВМК). Особенно ранимой считается категория больных, у которых внутримозговое или субарахноидальное кровоизлияние развилось на фоне терапии оральными антикоагулянтами по поводу искусственных клапанов сердца или фибрилляции предсердий. Врач находится перед выбором: отменить варфарин и, тем самым, увеличить риск эмболических осложнений или продолжать антикоагулянтную терапию, но способствовать увеличению объема кровоизлияния. Эксперты заняли решительную позицию, направленную не только на отмену оральных антикоагулянтов, но и скорейшую нормализацию МНО с помощью витамина К или свежезамороженной плазмы (класс III, уровень доказательности В). Такой принцип не случаен, он объясняется тем, что 30-40% внутримозговых кровоизлияний нарастают в течение ближайших суток, сопровождаясь прогрессированием неврологических нарушений. И это – на фоне отсутствия антикоагулянтной терапии! К каким же фатальным последствиям приведет продолжение лечения варфарином, можно только догадываться. Но это только одна сторона вопроса. Далее в Руководстве анализируются исследования, оценивающие риск повторных эмболических осложнений у пациентов с источниками кардиогенной эмболии и ВМК. Выяснено, что риск ишемических событий в течение 30 дней после отмены варфарина при ВМК крайне невысок (в среднем 2-5%) и несопоставим с вредом от продолжения антитромботического лечения. Более того, повторное назначение варфарина спустя 30 дней от развития ВМК не приводит к повторному кровоизлиянию. Тем не менее, определены категории пациентов, у которых целесообразность повторного начала (рестарта) терапии варфарином ставится под сомнение в связи с повышенным риском вторичных ВМК. Это, прежде всего, пациенты пожилого возраста, с артериальной гипертензией, лобарным кровоизлиянием. Если возникает клиническая потребность скорейшего рестарта терапии антикоагулянтами, то приемлемым считается внутривенное капельное введение гепарина (класс IIb, уровень доказательности С). Напротив, линия поведения при геморрагической трансформации ишемического очага (при инфаркте мозга) имеет принципиальные отличия. Так, вторичное пропитывание кровью некротизированной области считается признаком естественного течения ишемического инсульта, вызывает минимальную симптоматику, редко прогрессирует в объеме, поэтому обнаружение признаков геморрагического инфаркта не является противопоказанием для отмены варфарина, по крайней мере, до тех пор, пока не появляется клиническая симптоматика, связанная с динамикой церебрального очага (класс IIb, уровень доказательности С).

Перечисленные рекомендации представляют особую ценность в связи с тем, что доказательных данных по этой немаловажной проблеме крайне мало, в специальной литературе они рассредоточены, и концентрация их, подвергнутая подробному анализу, довольно затруднительна.

В качестве заключения, или Для чего пишутся Рекомендации

В результате огромной многолетней работы вышел в свет объемный труд, по сути, представляющий собой протоколы ведения больных в постинсультном периоде. Хотелось бы видеть в Рекомендациях стандарты, четко регулирующие действия врача, но их нет, очень много сомнений и неясностей остается по проведению вторичной профилактики инсульта. Авторы правдиво указывают на субъективные и объективные негативные моменты, связанные с внедрением Руководства в клиническую практику. К субъективным можно отнести недостаточную информированность врачей первичного звена о данных доказательной медицины, сложность преодоления «ригидности» их мышления, основанной, прежде всего, на «богатом» личном опыте. Эксперты, сетуя на сложность практического внедрения Рекомендаций, намечают пути приумножения утилитарного использования знаний посредством специальных врачебных программ, более широкого доступа к нужным руководствам, подготовки и выдачи соответствующих документов и памяток для врачей. Наверное, все методы хороши, включая и средства массовой информации. Однако существуют объективные трудности, связанные с социально незащищенными слоями населения и возрастными особенностями пациентов, в частности, пожилого возраста. Например, от антикоагулянтной терапии по поводу фибрилляции предсердий вреда может быть больше, чем пользы, если больной, в силу определенных причин, не в состоянии проверять МНО или имеет высокий риск бытового травматизма (ушибы), следовательно, и серьезных геморрагических осложнений.

В заключение эксперты признают, что практическое внедрение данных доказательной медицины – не меньший труд, чем сбор и анализ информации, заимствованной из почти пятисот первоисточников. В сущности, проблема из научно-медицинской переходит в общегосударственную и требует разработки специальных программ, направленных на снижение частоты и риска инсульта. Именно на такой оптимистичной и перспективной ноте заканчивается комментируемый нами документ, являющийся одним из самых важных медицинских и социальных событий начала нового столетия.