Комментарии к Руководству AHA/ASA по профилактике инсульта у пациентов с ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой

В феврале 2006 года в журнале «Stroke» («Инсульт»), издаваемом Американской ассоциацией сердца, было опубликовано Руководство по вторичной профилактике инсульта у пациентов с ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой, знаменующее собой важный этап познания многообразия острых нарушений мозгового кровообращения.

Руководство представляет собой фундаментальный 40-страничный труд, содержащий исчерпывающий анализ накопленных к настоящему времени данных доказательной медицины. Всесторонние рекомендации, базирующиеся на 466 первоисточниках, воссоздают не только хорошо известные и часто встречающиеся клинические ситуации, но и редкие, спорные и малоизученные обстоятельства. Дизайн издания максимально доступен восприятию огромного по объему материала, хорошо структурирован, в каждом разделе содержит конкретные советы, дополнительно сведенные в таблицы. Каждая рекомендация аргументируется результатами законченных и опубликованных исследований и сопровождается отметкой о классе и уровне доказательной базы.

Некоторым врачам Руководство может показаться инструментом, ущемляющим собственный опыт, знания и профессиональное искусство. Можно услышать высказывания о том, что доказательные данные основываются на результатах лечения некоего усредненного пациента в искусственно созданной когорте, тогда как врач в своей практике стремится обеспечить индивидуальный терапевтический подход и лечить больного, а не болезнь, ссылаясь при этом на слова С.П. Боткина. Здесь следует отметить, что лучшие традиции отечественной врачебной школы не противоречили принципам доказательной медицины. Еще в 1887 г. С.П. Боткин писал, что «...для того, чтобы судить о действительности какого-нибудь средства, нужно иметь два ряда совершенно одинаковых случаев, причем в одном оно дается, а в другом нет. Только при такой постановке дела можно будет заметить эффект лечения...». Излюбленное выражение «Лечить не болезнь, а больного» в тексте С.П. Боткина звучит, скорее, как сожаление, вынужденная необходимость, нежели принцип: «...Не считая доказанным, таким образом, существование не только средств, купирующих крупозную пневмонию, но даже таких, которые бы уменьшали ее продолжительность и понижали процент смертности, мы, конечно, не можем сидеть сложа руки у постели больного; мы все-таки лечим, но не пневмонию, а ее симптомы, не болезнь, а больного». Несколько позже В.В. Вересаев в «Заметках врача», ничего не зная о концепции доказательной медицины, очень точно сформулировал одно из основных положений: «Мы еще очень мало знаем человеческий организм и управляющие им законы. Применяя новое средство, врач может заранее лишь с большею или меньшею вероятностью предвидеть, как это средство будет действовать, может быть, оно окажется полезным..., но если оно и ничего не принесет, кроме вреда, то все же дивиться будет нечему: игра идет втемную, и нужно быть готовым на все неожиданности». Сегодня у нас есть повод быть более оптимистичными, хотя мы не считаем каждое положение Руководства непререкаемой догмой. Конечно, сомнения могут оставаться, являясь неотъемлемой частью нашего мышления, тем более что многие положения (а в этом мы убедимся ниже) содержат в себе объективные противоречия. Но все же доказательную основу следует считать единственно приемлемой формой медицинской практики, выступающей в качестве генерального ориентира, не исключающего возможность реализации собственного профессионального опыта и знаний.

Переходя, собственно, к комментарию, необходимо отметить, что Руководство не случайно ориентировано на профилактику только ишемических церебральных событий. Подобный подход призван доказать, что именно инфаркты мозга и транзиторные ишемические атаки (ТИА) составляют большинство среди причин острых нарушений мозгового кровообращения и являются важной медико-социальной проблемой мирового масштаба.

Определение ТИА и подтипов ишемического инсульта

Существенным моментом является предлагаемое новое определение ТИА как короткого эпизода очаговой церебральной симптоматики длительностью менее часа, а не привычных 24 часов. Обусловлено это тем, что временные различия между инсультом и ТИА не являются самыми важными для прогноза и профилактической терапии. К тому же у многих пациентов с длительностью симптомов более часа, но менее 24 часов имеет место инфаркт мозга, идентифицированный методами нейровизуализации. Поэтому новая трактовка позволит нивелировать разногласия в постановке диагноза, возникающие в данной ситуации. Однако необходимо отметить, что последняя дефиниция ТИА предназначена исключительно для клинических испытаний, так как в рутинной практике такой подход значительно уменьшает вероятность очной врачебной оценки быстротечного церебрального синдрома, когда неврологическая симптоматика просто не успеет «дождаться» медицинского осмотра. Диагноз ТИА в таких случаях будет основан на субъективных ощущениях, которые не всегда соответствуют истинной картине произошедшего. При этом возможна гипердиагностика ТИА и, как следствие, увеличение числа необоснованных госпитализаций.

Артериальная гипертензия

Существенное место в Руководстве отводится контролю факторов риска, основным из которых является артериальная гипертензия (АГ). Важность этой позиции объясняется широкой распространенностью АГ среди пациентов, перенесших инсульт: по различным данным, число таких больных достигает 80-88%. На этом разделе необходимо остановиться более подробно и отметить наличие как подлинно новаторских рекомендаций, так и ряда неоднозначных положений.

Важной представляется позиция, где гипотензивная терапия после окончания острейшего периода инсульта рекомендуется всем пациентам вне зависимости от наличия АГ в анамнезе, что позволяет отнести лечение антигипертензивными препаратами в разряд универсального способа профилактики повторных нарушений мозгового кровообращения. К такому выводу авторы пришли, основываясь на результатах метаанализа, включавшего 7 рандомизированных контролируемых плацебо клинических исследований по влиянию снижения артериального давления (АД) на вторичную профилактику инсульта. Установлено, что польза от гипотензивной терапии в отношении снижения риска повторного инсульта и всех сосудистых осложнений достоверно обнаруживается только в когорте пациентов, сформированной вне зависимости от наличия АГ в анамнезе. К этим исследованиям относятся Dutch TIA (1993), PATS (1995), HOPE (2000) и Progress (2001). В скобках указаны даты уже опубликованных отчетов, а планирование проведения испытаний относится к более раннему сроку. Здесь необходимо вспомнить, что до середины 80-х годов категорию пациентов с нормальным АД формально не выделяли и АГ диагностировали при более высоких значениях АД, как принято на сегодняшний день. Так, в исследовании Dutch TIA критерием диагностики АГ служил уровень АД 160/90 мм рт. ст. В испытании Progress подобный принцип определения АГ специально обговаривался с учетом того, что пациентов включали на фоне ранее рекомендованной гипотензивной терапии. Средние значения АД в исследовании HOPE в подгруппе пациентов с цереброваскулярной патологией составили 151/79 мм рт. ст. И только в испытании PATS диагностика АГ соответствовала современным принципам, но при этом нормальное АД (ниже 140/90 мм рт. ст.) регистрировали только у 16% больных, среди которых не проводили субанализа.

Поэтому вышеописанная рекомендация назначения антигипертензивных препаратов вне зависимости от наличия АГ не имеет столь убедительной доказательной базы данных, как пытаются представить эксперты, поскольку лица с нормальными значениями АД, если и не были включены в исследования, то отдельно не подвергались анализу. Мы располагаем лишь результатами субанализа Progress, в котором подтверждена польза от снижения АД на 7% у лиц с высоким нормальным АД. Но около 10% пациентов, перенесших инсульт, – это фактические «нормотоники», и целесообразность гипотензивной терапии у них представляется сомнительной. Тем более, эксперты Руководства информируют, что абсолютные целевые уровни АД и его снижение не установлены и должны быть индивидуализированы.

Далее указывается, что успех терапии был связан со средним снижением АД около 10/5 мм рт. ст. При этом согласно рекомендации ОНК-7 (США 2003) за нормальный уровень АД принимаются значения менее 120/80 мм рт. ст. Во-первых, предлагаемое снижение АД является в большей степени отражением результатов метаанализа, нежели конкретной рекомендацией. Действительно сложно себе представить, что редукция АД на обозначенную величину будет одинаково полезна для лиц, страдающих АГ ІІІ степени и высоким нормальным АД. Вероятно, следует вести речь об относительном снижении АД и выражать эту величину в процентах, но доказательная база, посвященная этой проблеме, к сожалению, отсутствует. Во-вторых, упомянутая дефиниция нормального АД является результатом метаанализа 61 проспективного исследования, охватывающего около миллиона взрослых лиц в популяции, и отражает смертность от инсульта в зависимости от уровней систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД. При этом минимальный риск обнаруживался на уровне АД 115/75 мм рт. ст. и ниже, но эти результаты относятся к первичной профилактике инсульта и воспроизводят популяционные взаимоотношения, а не результаты антигипертензивной терапии, и поэтому не могут быть позиционированы на больных с цереброваскулярной патологией. Тем более, ни в одном испытании в рамках первичной профилактики инсульта больным не снижали АД до столь «нормального» уровня. Необходимо напомнить, что в исследовании HOT (1998) у пациентов, страдающих АГ ІІ-ІІІ степени, без цереброваскулярной патологии риск инсульта был наименьшим при САД 142,2 мм рт. ст. и ДАД ниже 80 мм рт. ст. Что же остается говорить о больных, перенесших инсульт?

Нерешенным остается вопрос о предпочтительности определенного класса антигипертензивных препаратов у пациентов после ишемического инсульта. Имеющиеся данные свидетельствуют в пользу диуретиков и их комбинации с ингибиторами АПФ. По существу – это отражение результатов трех успешно закончившихся испытаний с контрольной группой (Carter B.A., 1970; PATS и Progress). Но с полной уверенностью говорить о преимуществе одного антигипертензивного препарата перед другим можно только после их сравнительного проспективного исследования при статистической схожести пациентов в обеих группах и одинаковой степени редукции АД на протяжении всего контролируемого периода лечения. Уместно сказать, что в сравнительных исследованиях, посвященных первичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений у лиц с АГ, условие одинакового снижения АД в группах было соблюдено только в испытании LIFE (2002), в ходе которого было обнаружено дополнительное преимущество лозартана перед атенололом при оценке риска инсульта. База доказательных данных сравнительного применения двух гипотензивных препаратов в рамках вторичной профилактики инсульта насчитывает пока только одно исследование MOSES (2005), в результате которого при соблюдении всех требований протокола установлено, что эпросартан превосходил нитрендипин в отношении снижения риска повторных церебральных осложнений. Раздельная регистрация ТИА, ишемических и геморрагических инсультов продемонстрировала преимущество эпросартана именно за счет предупреждения ишемических событий. Данный факт еще раз свидетельствует о том, что церебральные геморрагические осложнения – это, прежде всего, состояния, зависимые от повышенного АД, а патогенез ишемического поражения мозга гораздо разнообразнее. При этом позитивная эффективность антигипертензивных препаратов обусловлена не только гипотензивным действием.

Однако результаты MOSES не были включены в Руководство. Мы можем предположить, что у экспертов не было времени дать оценку этому событию, потому что Руководство вышло в свет всего через 6 месяцев после публикации отчета рабочей группы MOSES (хотя пресс-релиз с основными результатами был озвучен в 2004 году). Не хочется думать, что причиной «замалчивания» результатов послужило отсутствие в исследовании контрольной группы, так как рекомендации по антигипертензивной терапии базировались только на контролируемых плацебо исследованиях. Как бы то ни было, по нашему мнению, время испытания антигипертензивных препаратов с формированием контрольной группы ушло в прошлое. Многочисленные сравнительные исследования антигипертензивных препаратов (ALLHAT, LIFE, VALUE, ASCOT-BPLA и т. д.), где конечными точками выступали в том числе и случаи первого инсульта, были призваны ответить на вопрос, чем предпочтительнее лечить больного, а не что лучше делать: лечить или не лечить? Результаты данных исследований, хотя и не предполагали наличие контрольной группы, получили ранг высшего уровня доказательности и положены в основу мировых рекомендаций по лечению повышенного АД. Такой подход должен стать этической нормой последующих испытаний и среди больных с цереброваскулярной патологией, так как польза от редукции повышенного АД (пусть даже и в рамках высокого нормального уровня) аргументирована уже не только в отношении первичной, но и вторичной профилактики инсульта.

Заканчивая комментарий к рекомендациям по антигипертензивной терапии, следует отметить, насколько недостаточна доказательная база, чтобы уверенно ориентироваться во многочисленных клинических ситуациях, с которыми приходится встречаться практикующему врачу. Дефицит наших знаний отражен в своеобразном резюме, где указывается, что «выбор специфических препаратов и вида терапии должен быть индивидуализирован с учетом... сопутствующей патологии пациента, например, окклюзирующее заболевание экстракраниальных артерий, почечная недостаточность, заболевания сердца, сахарный диабет (класс IIb, уровень доказательности C)». Так что остается только надеяться, что проспективные контролируемые исследования, посвященные антигипертензивной терапии и профилактике повторного инсульта, – дело недалекого будущего.

Сахарный диабет

Информацию, заключенную в этом разделе, можно условно представить в виде нескольких смысловых частей. Вначале приводятся результаты эпидемиологических наблюдений, свидетельствующих о повышении риска повторного инсульта при наличии сахарного диабета (СД). Так, в одном из популяционных американских исследований сахарный диабет наряду с возрастом оказался единственным достоверным независимым предиктором повторного инсульта. Далее достаточно подробно анализируются исследования, включавшие контроль гипергликемии, АГ, дислипидемии и микроальбуминурии, предоставившие веские доказательства эффективности соответствующей терапии в отношении снижения риска сердечно-сосудистых событий у больных сахарным диабетом. Правда, все это сопровождается ремаркой, что большинство доступных данных по профилактике инсульта у пациентов с СД посвящены, скорее, первичной, чем вторичной профилактике. Мы от себя добавим, что «не скорее», а исключительно первичной профилактике. Конкретные данные о влиянии гликемического контроля во вторичной профилактике инсульта у больных инсулиновой резистентностью ограничены. Да, конечно же, нормализация глюкозы крови способна приводить к снижению микроваскулярных осложнений (нефропатии, ретинопатии, диабетической полинейропатии), но в отношении повторных инсультов такая терапия дала лишь позитивные тенденции и не более. Отсутствуют также сведения о специфике антигипертензивного и гиполипидемического воздействия в рамках вторичной профилактики инсульта при СД. Поэтому рекомендации в этой связи выглядят более чем скромно: «При ишемическом инсульте или ТИА пациентам с диабетом рекомендован контроль глюкозы для уменьшения... возможно, макроваскулярных осложнений (класс IIb, уровень доказательности B)». Невзирая на столь неуверенные рекомендации, польза от гипогликемической терапии у рассматриваемой категории больных должна приниматься априори и ее сложно оспаривать. Такое лечение если и не уменьшит риск повторных мозговых событий, то наиболее вероятно окажется позитивным в отношении других конечных точек (коронарных событий и нефропатии) и микроваскулярных осложнений. Критерием эффективности лечения сахарного диабета у больных с ишемическим инсультом и ТИА следует считать целевой уровень гликолизированного гемоглобина, не превышающий 7% (класс IIa, уровень доказательности B).

Липиды

В отличие от заболеваний сердца гиперхолестеринемия не является четко установленным фактором риска инсульта, что отражает принципиальные различия между патогенезом коронарной и цереброваскулярной патологии. Ишемическая болезнь сердца представляет собой монофакторное заболевание, обусловленное коронарным атеросклерозом, тогда как ишемический инсульт гетерогенен. При этом большинство подтипов ишемического инсульта, такие как кардиоэмболический, лакунарный, гемодинамический, напрямую не связаны с атеросклеротическим поражением сердечно-сосудистой системы. Эту связь можно проследить только при атеротромботическом инсульте, обусловленного в основном стенозом сонных артерий. Доля данного подтипа в спектре всех причин инсульта составляет в разных возрастных группах от 20 до 30%. Поэтому снижение риска повторного инсульта и ТИА при лечении гиполипидемическими препаратами теоретически можно ожидать в первую очередь при инсульте, ассоциированном с каротидным атеросклерозом. Однако на момент опубликования Руководства убедительные данные эффективности гиполипидемической терапии для профилактики повторных инсультов и ТИА отсутствовали, хотя исследования в этой области проводились. Одно из самых крупных испытаний (HPS) было посвящено влиянию симвастатина при коронарной патологии на основные конечные точки, включая мозговые осложнения. В целом, было отмечено снижение относительного риска инсульта на 25%. В то же время у пациентов с цереброваскулярной патологией добавление статинов не привело к существенному снижению риска повторных мозговых событий. Расхождение результатов может быть вполне объяснимо опять же с точки зрения гетерогенности инсульта. В исследование HPS были включены больные с коронарной патологией, которая часто сочетается с каротидным атеросклерозом. Известно, что позитивное влияние статинов не ограничивается отдельно взятым коронарным участком, а распространяется на все сосудистое русло, включая артерии головы. Поэтому в целом наблюдалось снижение риска не только инфаркта миокарда, но и инсульта, наиболее вероятно, обусловленного атеротромбозом. В то же время группа пациентов, ранее перенесших инсульт, могла быть более разнообразна, и каротидный атеросклероз – не доминировать среди его причин. Эти больные страдали АГ, фибрилляцией предсердий, пороками сердца и т. д., так что эффективность гиполипидемической терапии могла быть завуалирована. Поэтому вполне логичной выглядит рекомендация назначения статинов при ишемическом инсульте отобранным пациентам с повышенным уровнем холестерина, сопутствующей ишемической болезнью сердца и другими клиническими проявлениями атеросклероза. Указывается, что лечение статинами призвано уменьшить риск всех сосудистых осложнений, а не только повторных цереброваскулярных событий.

Нельзя обойти вниманием упомянутое исследование SPARCL, еще не закончившееся к периоду подготовки Руководства. Исследование посвящено агрессивному снижению уровня холестерина (аторвастатин в дозе 80 мг/сут) у пациентов с инсультом или ТИА в анамнезе. По существу – это первое контролируемое плацебо исследование, основной целью которого явилось изучение риска повторного инсульта на фоне лечения статинами. В настоящий момент известны основные результаты: в группе активного лечения риск повторного инсульта достоверно снизился за счет ишемических нарушений, а число геморрагических инсультов имело тенденцию к увеличению (в 1,66 раза по сравнению с плацебо). Авторы отмечают, что из-за небольшого числа случаев геморрагического инсульта какие-либо выводы сделать трудно. Комментировать результаты до выхода в свет подробного отчета рабочей группы рано, хотя практическая польза исследования, по всей видимости, будет критически оценена. Так, уже сейчас в мировой практике складывается тенденция к достижению целевого уровня холестерина и липопротеидов низкой плотности не за счет агрессивной терапии статинами, а за счет комбинации их умеренных доз с другими классами липидоснижающих средств, в том числе и избирательно нарушающих всасывание холестерина. Такая позиция направлена на минимизацию побочных эффектов от терапии статинами, и соответственно увеличению приверженности к лечению. Стоит только сожалеть, что в испытании SPARCL не было запланировано участие группы больных, получающих половинную дозировку аторвастатина. Могло так случиться, что позитивный эффект умеренного лечения был бы столь же значим, как и в группе агрессивной терапии. В такой гипотетической ситуации у практикующего врача оставалась значительная свобода действий в рекомендациях по гиполипидемической терапии с целью предупреждения повторного инсульта.

Курение, употребление алкоголя, ожирение, физическая активность

Следующие разделы Руководства являются, по-видимому, наименее спорными. Сложно возразить против однозначного вреда курения, следует только отметить, что табачная зависимость является одним из самых главных факторов риска именно инсульта, а не рака легких и инфаркта миокарда, как считалось раньше. Доказано, что отказ от курения способствует вторичной профилактике инсульта.

Имеющиеся данные о воздействии алкоголя на риск инсульта, напротив, вызывают периодическое оживление дискуссии о нейропротективном и кардиопротективном эффекте умеренных доз, обусловленных антитромботическим (но не антиатеросклеротическим) действием. Более того, ни в одном из исследований не установлено, что отказ от употребления умеренных доз алкоголя снижает риск повторного инсульта. Именно эти сведения позволяют высказать осторожное мнение, что малое или умеренное количество алкоголя может быть приемлемо для пациентов с инсультом или ТИА (класс IIb, уровень доказательности C). Нам кажется, что низкий уровень доказательности пользы малых доз алкоголя в сочетании с повсеместной алкогольной зависимостью не позволяет широко внедрять в практику такое положение. Очень легко «не рассчитать» и превысить планку умеренного потребления алкоголя, что ассоциируется уже со значительным и убедительно доказанным ростом частоты повторного инсульта (класс I, уровень доказательности A). Тем более, нигде и никем не доказано, что отказ от употребления алкоголя повышает риск повторного инсульта.

Ожирение – независимый фактор риска коронарной болезни сердца и преждевременной смерти, который, тем не менее, не ассоциируется с ростом частоты первичного инсульта. Кроме того, ни в одном из исследований не доказано, что уменьшение избыточного веса приводит к снижению повторных инсультов. С фактами сложно спорить – их надо объяснять, хотя такие ассоциации несколько неожиданны, если учесть, что уменьшение веса достоверно снижает АД, гликемию натощак и уровень липидов плазмы крови. Вероятно, нормализация массы тела оказывает свое позитивное действие косвенно, через другие факторы риска, и проявляется постепенно. Необходимо проведение более длительных наблюдений на больших по численности когортах пациентов с инсультом или ТИА, однако не следует пассивно ожидать результатов подобных исследований. Необходимо проводить в жизнь конкретные рекомендации по поддержанию нормального индекса массы тела и сбалансированного поступления калорий, что просто не может причинить вреда, несмотря на отсутствие веской информации и о пользе (класс IIb, уровень доказательности C).

Многочисленные подтверждения о влиянии физической активности на снижение частоты инсульта имеют отношение к первичной профилактике. Поскольку инсульт часто приводит к инвалидизации и ограничению физической активности, сложно проводить в жизнь те же рекомендации, которые даются лицам без цереброваскулярной патологии. Эксперты в этом разделе осторожно советуют определить безопасный индивидуальный режим физических упражнений и попытаться восстановить, прежде всего, доинсультный уровень физической активности. Иногда в клинической практике встречаются примеры, когда больного с деформирующим артрозом, ранее передвигавшегося только по квартире с опорой, в постинсультном периоде пытаются «научить» самостоятельно выходить на улицу. Избыточная и непривычная даже для доинсультного периода нагрузка несет в себе повышенный риск травматизма и кардиальных осложнений. Известно, что до 40% среди причин летальных исходов в отдаленном периоде нарушения мозгового кровообращения (1 год и более) приходится на долю коронарных событий (фатального инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти). Поэтому всесторонняя оценка состояния сердечно-сосудистой системы и физических возможностей пациента должна быть непременным условием начала реабилитационных мероприятий, косвенная польза от которых реализуется через воздействие на другие факторы риска и коморбидные состояния (класс IIb, уровень доказательности C).

Продолжение читайте в следующем номере.