Быстрое развитие толерантности к головной боли при лечении дипиридамолом

Фиксированная комбинация 200 мг дипиридамола с модифицированным высвобождением и 25 мг ацетилсалициловой кислоты (АСК) – безопасное и эффективное средство для вторичной профилактики инсульта, что было показано в исследовании ESPS-2 [2, 3]. До 8% пациентов, включенных в ESPS-2 в группу дипиридамола или дипиридамол + АСК, прервали лечение из-за головной боли, которая наблюдалась лишь в 2,1% случаев у пациентов, получавших АСК или плацебо [3]. Как правило, прерывание терапии происходило на ранних этапах, чаще всего в период между включением в исследование и первым контрольным визитом через один месяц [3].

Сделанные недавно незначительные изменения производственного процесса капсул, содержащих фиксированную комбинацию дипиридамола с модифицированным высвобождением и АСК, послужили причиной изучения биоэквивалентности препарата в сравнении с препаратом, используемым на рынке в настоящее время. Это исследование дало возможность лучше оценить распространенность, зависимость от фармакокинетических параметров и длительность головной боли во время терапии дипиридамолом + АСК.

Материал и методы

Дизайн исследования

Исследование биоэквивалентности имело двойной перекрестный рандомизированный открытый дизайн, что позволило подтвердить фармакокинетическую эквивалентность двух использованных лекарственных форм. Каждый период терапии составлял 7 дней. Капсулы, содержащие 200 мг дипиридамола с модифицированным высвобождением и 25 мг АСК, которые представляли собой образцы партии продукта в исследовании ESPS-2 или используемой производственной партии, назначали два раза в день: около 8.00 и 18.00 ч в дни с 1-го по 4-й и утром на 5-й день. Пациенты принимали каждую дозу со 150 мл воды.

Второй период, в течение которого участники получали альтернативную лекарственную форму, следовал сразу после дня 7-го первого периода. Так последняя доза дипиридимола/АСК была принята утром на 5-й день первого периода, «отмывочный» период между последней дозой первого и первой дозой второго периода составил 72 часа. Отмывочный период данной продолжительности не был достаточен для элиминации дипиридамола, однако был расценен как подходящий, так как основной задачей исследования было определение фармакокинетики дипиридамола в стабильном состоянии.

Всего в исследование включили 36 здоровых добровольцев (средний возраст 33 года, от 19 до 54 лет), 18 мужчин и 18 женщин. Относительно большое количество участников позволило выделить две когорты пациентов. После того как первая когорта из 16 человек завершила два периода исследования, вторая когорта из 20 человек начала принимать изучаемый препарат.

Исследование проводили в амбулаторных условиях. Участники посещали Фармакологический центр ежедневно утром для забора образца крови, приема препарата под контролем медицинского персонала и принятия пищи – стандартного завтрака, после чего им разрешали вернуться домой или на работу. Вечернюю дозу участники принимали дома. Приверженность терапии оценивали с первого дня исследования. Утром на 5-й день участников пригласили в Фармакологический центр для изучения фармакокинетического профиля препарата в стабильном состоянии.

Исследование было одобрено этическими комитетами Регионального медицинского общества г. Баден-Вюртенберга (Германия).

Анализ факторов, потенциально связанных с головной болью

Участники исследования были проинструктированы о том, что должны сообщать о каких-либо неблагоприятных событиях. Кроме того, один раз в день им задавали стандартный вопрос: «Как Вы себя чувствуете?». Все неблагоприятные события были стратифицированы согласно классификации органов и систем ВОЗ и оценены по тяжести (1 – легкие – наличие признака или симптома, которые легко переносятся; 2 – средней тяжести – дискомфорт оказывает влияние на обычную активность; 3 – тяжелые – неспособность выполнять работу или привычные действия). Неблагоприятным событием со стороны центральной нервной системы была только головная боль. Один случай головной боли был расценен как гриппоподобный симптом (по классификации ВОЗ – «нарушение организма в целом – центральные расстройства») и поэтому не включен в анализ.

Была выдвинута статистическая гипотеза, что предикторами развития головной боли могут быть следующие факторы: достигнутая сывороточная концентрация дипиридамола у каждого участника (площадь под кривой – AUC, максимальная концентрация – C_max), лечение одной из лекарственных форм («лечение»), последующий период лечения («период») или одна из когорт пациентов («когорта»). Когорты были приняты во внимание для учета внешних факторов, например определенных климатических условий.

Для статистического анализа сообщенные эпизоды головной боли занесли в таблицу и сравнение проводили между различными лекарственными формами. Для определения возможной связи головной боли с фармакокинетическими параметрами (AUC и C_max), лекарственной формой и периодом провели непараметрический анализ по Akritas et al. [1] следующим образом. В качестве зависимой переменной в данной модели выбрали тяжесть и длительность (ч) головной боли, так как именно эти две составляющие являются мерой субъективного дискомфорта. Другие переменные были выбраны в качестве объяснительных независимых переменных: «период» (эпизоды головной боли в первом или втором периоде исследования), «лечение» (эпизоды головной боли при лечении препаратом дипиридамола с модифицированным высвобождением + АСК из партии исследования ESPS-2 или из настоящей производственной партии) и два фармакокинетических параметра (AUC и C_max) для каждого участника.

Кроме того, влияние периода, когорты и произведения «период ґ когорта» на тяжелую головную боль в каждом периоде оценивали путем отнесения логистических моделей в упорядоченные категории (модель пропорциональных неравенств) согласно данным частоты (табл. 1). Эта модель предполагает, что тяжесть головной боли все время изменяется, с отражением на шкале четырех категорий, т. е. «нет», «легкая», «средней тяжести» и «тяжелая». Граница разделения на категории и изменение разброса категорий тяжести второго периода по отношению к первому измеряют в логистических единицах [4].

Тяжесть и продолжительность головной боли определяли для каждого дня лечения, результаты заносили в таблицу для сравнения.

Чтобы избежать влияния фактора визита в Фармакологический центр на 5-й день и фактора повторных заборов крови в этот день, учитывали только первые четыре дня исследования.

Результаты

Во время всего исследования, по крайней мере, об одном эпизоде головной боли сообщили 72% участников. Эта головная боль была в большинстве случаев легкой и преходящей (69 из 82 всех эпизодов, длившихся менее чем 12 ч). Головная боль проходила самостоятельно у всех участников. Два участника из первой когорты вышли из исследования в 1-й и 2-й день первого периода из-за тяжелой головной боли. Один участник из второй когорты вышел из исследования из-за неблагоприятного события, не относящегося к исследуемому препарату.

Эпизоды головной боли были равномерно распределены между двумя лекарственными формами: 39 – при назначении препарата из настоящей производственной партии, 43 – при назначении препарата из партии ESPS-2. Такую же равномерность распределения наблюдали и для двух когорт пациентов: 38 – в первой когорте (16 добровольцев; 2,4 эпизода на одного участника), 44 – во второй (20 добровольцев; 2,2 эпизода на одного участника).

Статистически достоверной связи между головной болью (количественно оцененной по шкале интенсивности 0-3 и по продолжительности) и двумя фармакокинетическими параметрами C_max и AUC не обнаружено (р=0,72 и р=0,44, определено с помощью непараметрического анализа по Akritas et al. [1]). Напротив, большее число участников страдали от головной боли в первый период по сравнению со вторым (табл. 2). Значимость корреляции между периодом и головной болью подтверждена результатами непараметрического анализа (р=0,0002 для переменной «период»), в то время как последовательность назначения лекарственных форм не оказывала значимого влияния (р=0,43).

Тяжесть головной боли была связана с переменной «период» (р=0,0001) только в логистическом анализе для упорядоченных категорий. Модель с «периодом» как единственной переменной для тяжести головной боли приводит к изменению оценки в логистических единицах с 1,83 до нуля. Антилогарифм e^1,83 = 6,2 представляет собой отношение шансов. Другими словами, вероятность возникновения головной боли такой же интенсивности или менее интенсивной во второй период была в 6,2 раза меньше по сравнению с первым периодом.

При анализе эпизодов головной боли по дням стало очевидно, что она резко уменьшается в пределах первых дней терапии. Головная боль (любой продолжительности и интенсивности) была у 67% участников в первый день первого периода, со второго по четвертый день этот показатель снизился до 30-40%. Это уменьшение было более выраженным при факторизации продолжительности и интенсивности головной боли. Интересно отметить, что уменьшение головной боли продолжалось и во время короткого и неполного «отмывочного» периода между первым и вторым периодами терапии (табл. 2).

Большинство эпизодов головной боли появлялись через 2-3 ч после принятия утренней дозы. Второй, меньший пик приходился на 2-3 ч после принятия вечерней дозы в дни 1-4, однако был нечетким. Эти пики совпадают с размытым максимумом плазменных концентраций дипиридамола, которые измеряли через 2 ч после принятия дозы.

Обсуждение

На примере 36 участников было показано, что головная боль – главный побочный эффект терапии дипиридамолом [5]. Наиболее правдоподобное объяснение высокой частоты головной боли в данном исследовании биоэквивалентности – участие здоровых молодых добровольцев. В отличие от пожилых пациентов, особенно перенесших инсульт, в молодой популяции отмечается значительно большая церебральная вазодилататорная емкость [6], что приводит к увеличению частоты вазодилататорной головной боли.

В исследовании биоэквивалентности без контроля плацебо трудно определить, были ли побочные эффекты связаны с исследуемым препаратом. Проведение исследования в двух когортах дало возможность оценить влияние внешних факторов, таких как погода, на частоту развития головной боли (различий между когортами установлено не было).

В данном исследовании подтверждена биоэквивалентность двух лекарственных форм дипиридамола с модифицированным высвобождением + АСК. Благодаря одинаковым фармакокинетическим характеристикам препаратов частота головной боли была подобна в двух группах терапии. Сопоставление средней концентрации дипиридамола во времени и эпизодов головной боли показало, что этот побочный эффект коррелирует с плазменной концентрацией дипиридамола. Участники с более высокими AUC и C_max не отметили большую частоту или интенсивность головной боли. Тем не менее эти данные следует расценивать с осторожностью из-за ограниченной методологии исследования. В то время как частота головной боли была наиболее высокой в первые дни терапии, показатели AUC и C_max были стабильны на пятый день каждого периода. Таким образом, полученные результаты указывают на отсутствие корреляции между фармакокинетическими параметрами и возникновением головной боли, так как AUC и C_max на 5-й день отображают фармакокинетику в течение предыдущих четырех дней для каждого отдельного участника.

Головную боль отмечали намного чаще в первом периоде по сравнению со вторым независимо от последовательности приема исследуемых лекарственных форм. Более того, головная боль снижалась в течение каждого периода. Фактически, частота головной боли после 1-го дня второго периода была лишь незначительно выше или подобной таковой, наблюдаемой в здоровой популяции (13-15% в течение последних 72 ч до опроса [7]) или отмечаемой после назначения плацебо в I фазе клинических исследований (1,7% [8] и 6,7% [9]).

Прежде чем сделать вывод о том, что спонтанное быстрое снижение частоты головной боли в первые дни терапии связано с препаратом, следует исключить другие возможные факторы. Один из них – общая тенденция среди здоровых добровольцев к снижению частоты побочных эффектов в начале исследования и их выраженности по мере продолжения исследования. Тем не менее ранее такого феномена в нашем Фармакологическом центре мы не наблюдали. Другим фактором головной боли в клинических исследованиях может быть прекращение употребления кофеина. Установлено, что у 52% добровольцев, до исследования употребляющих среднее количество кофе ежедневно, развивается синдром отмены, который включает и головную боль [10]. Однако известно, что головная боль – основной побочный эффект дипиридамола [11], поэтому употребление кофе в данном исследовании биоэквивалентности было разрешено. Следовательно, эпизоды головной боли в данном исследовании не были связаны с прекращением употребления кофеина. Можно заключить, что быстрое снижение частоты, длительности и интенсивности головной боли в течение первых дней терапии связано с быстрым развитием толерантности к этому побочному эффекту дипиридамола.

В течение первого месяца ESPS-2 головную боль значительно чаще отмечали в группе дипиридамола и дипиридамола + АСК, чем в группе только АСК или плацебо [2, 3]. Это различие отсутствовало при продолжении лечения. Падение частоты головной боли в группах дипиридамола вышло за пределы только лишь прекращения лечения, что можно также объяснить развитием толерантности к этому побочному эффекту дипиридамола.

Данный анализ показал, что отмечаемая головная боль имеет преходящий характер и ее частота, тяжесть и продолжительность значительно снижаются по мере лечения. Соответствующее информирование пациента при назначении препаратов дипиридамола может снизить вероятность раннего прекращения терапии и улучшить приверженность лечению. Это позволит сохранить уверенность в том, что пациент с повышенным риском инсульта в полной мере получит профилактический эффект при применении фиксированной комбинации дипиридамола модифицированного высвобождения и низкой дозы ацетилсалициловой кислоты.

Литература

1. Akritas M.G., Arnold S.F., Brunner E. Nonparametric Hypotheses and Rank Statistics for Unbalanced Factorial Designs. J Am Stat Assoc 1997; Vol.92, No.437:258-265.
2. Diener H.C., Cunha L., Forbes C., Sivenius J., Smets P., Lowenthal A. European Stroke Prevention Study 2: dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996; 143:1-13.
3. European Stroke Prevention Study 2: efficacy and safety data. J Neurol Sci 1997; 151 (Suppl)S1-S77.
4. McCullagh P. Regression Models for Ordinal Data. J R Statist Soc B 1980; 42:109-142.
5. Acheson J., Danta G., Hutchinson E.C. Controlled trial of dipyridamole in cerebral vascular disease. Br Med J 1969; 1:614-615.
6. Meyer J.S., Terayama Y., Konno S., Margishvili G.M., Akiyama H., Rauch R.A. et al. Age-related cerebrovascular disease alters the symptomatic course of migraine. Cephalalgia 1998; 18:202-208.
7. Reidenberg M. and Lowenthal D.T. Adverse non-drug reactions. N Engl J Med 1968; 279:678-679.
8. Sibille M., Deigat N., Janin A., Kirkesseli S., Durand D.V. Adverse events in phase-I studies: a report in 1015 healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 1998; 54:13-20.
9. Rosenzweig P., Brohier S., Zipfel A. The placebo effect in healthy volunteers: influence of experimental conditions on the adverse events profile during phase I studies. Clin Pharmacol Ther 1993; 54:578-583.
10. Silverman K., Evans S.M., Strain E.C., Griffiths R.R. Withdrawal syndrome after the double-blind cessation of caffeine consumption. N Engl J Med 1992; 327:1109-1114.
11. Smits P., Straatman C., Pijpers E., Thien T. Dose-dependent inhibition of hemodynamic response to dipyridamole by caffeine. Clin Pharmacol 1991; 50:529-537.

British Journal of Clinical Pharmacology 199; 48:750-755.

Перевел с англ. Алексей Гладкий