Проспективное многоцентровое открытое исследование эффективности и переносимости КВАдроприла у больных с Недостаточностью Кровообращения, обусловленной ишемической болезнью сердца и дилатационной кардиомиопатией (Исследование КВАНК)

Впервые появившиеся в клинической практике в середине 70-х годов ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента [иАПФ] (первым был каптоприл) остаются самым большим достижением в лечении сердечно-сосудистых заболеваний в последнюю четверть XX века.

За прошедшие 30 лет они были названы и «краеугольным камнем лечения ХСН», и «золотым стандартом терапии», и даже весь последний период в лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН) определен как «эра иАПФ» [1, 2]. Во всех рекомендациях по диагностике и лечению ХСН последних лет первенство отдается данному классу препаратов [3-5]. Особенно это важно для России, где распространенность ХСН выше, чем в других странах, а лечение по-прежнему оставляет желать лучшего [6, 7].

Физиологический смысл применения иАПФ в том, что препараты этого класса блокируют активность АПФ и кининазы II. В итоге нарушается образование ангиотензина ІІ (А ІІ) и разрушение до неактивных пептидов брадикинина, то есть восстанавливается баланс вазоконстрикторных и вазодилатирующих, пролиферативных и антипролиферативных, диуретических и антидиуретических эффектов нейрогормонов (рис. 1). Ингибиторы АПФ оптимально восстанавливают нормальный баланс и равновесие различных нейрогормональных систем, играющих роль в патогенезе ХСН [1, 2]. Именно такой сбалансированный механизм действия и определяет высокую эффективность иАПФ и позволяет им более 30 лет оставаться главными средствами лечения декомпенсации.

Уникальность иАПФ состоит в том, что они имеют два уровня эффекта:

• немедленный, связанный с блокадой циркулирующих нейрогормонов, проявляющийся уменьшением одышки, увеличением диуреза и уменьшением клинических проявлений декомпенсации;
• отсроченный, связанный с постепенной блокадой локальных (тканевых) нейрогормонов, позволяющий защищать органы-мишени (прежде всего сердце) от перегрузки и блокировать процессы ремоделирования органов.

В настоящее время в Российской Федерации зарегистрировано 12 иАПФ, 11 из которых имеют показания для лечения ХСН. Далеко не все из этих препаратов доказали свою эффективность в лечении декомпенсации сердечной деятельности (и тем более не все изучены в российских исследованиях). Спираприл (квадроприл, компания PLIVA) имеет несколько преимуществ перед многими конкурентами:

1. Высокая степень проникновения в ткани, позволяющая рассчитывать на органопротекторное действие [8].
2. Очень длительный период полувыведения из организма, позволяющий применять препарат один раз в сутки [8, 9].
3. Двойной путь выведения из организма (через печень и почки) [10, 11].
4. Отсутствие необходимости титровать дозу спираприла [9].

Поэтому применение этого препарата в лечении ХСН может быть перспективным [12].

Целью настоящего исследования явилась клиническая и гемодинамическая оценка эффективности и анализ безопасности использования спираприла (квадроприла) в лечении больных с ХСН, наблюдающихся в трех московских клиниках: НИИ кардиологии имени А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Росздрава, Московской медицинской академии и Московской медико-стоматологической академии.

Материалы и методы исследования

Исследование организовано как многоцентровое проспективное открытое контролируемое длительностью 6 месяцев.

Его задачей было определение влияния спираприла на:

• клинические проявления ХСН;
• толерантность к физическим нагрузкам;
• гемодинамику и ремоделирование сердца;
• нарушения сердечного ритма и проводимости;
• качество жизни;
• безопасность терапии.

Всего было включено 90 больных с ХСН II-III ФК (по классификации ОССН 2002 г.). Обследованы пациенты, удовлетворявшие следующим критериям:

• мужчины и женщины в возрасте 18-75 лет;
• наличие стабильной ХСН II-III ФК при фракции выброса (ФВ) < 40% на почве ишемической болезни сердца (ИБС) или дилатационной кардиомиопатии (ДКМП);
• ИБС подтверждается наличием инфаркта миокарда в анамнезе или типичными изменениями ЭКГ, или результатов сцинтиграфии, или обнаружением стенозирующего атеросклероза коронарных артерий при коронароангиографии;
• диагноз ДКМП выставлялся на основании рекомендаций ВОЗ (Report of the 1995 WHO: Task force on the de-finition and classification on Cardiomyopaties);
• пациенты не должны были принимать иАПФ (или АРА) или иметь перерыв не менее пяти периодов полувыведения применявшихся ранее препаратов;
• информированное согласие больного.

Дизайн исследования представлен на рисунке 2. После отбора пациента и получения информированного согласия на участие в исследовании (визит 1); через одну неделю назначался спираприл (квадроприл) в дозе 3 мг/сут однократно (визит 2). В течение 3 недель (дополнительные необязательные визиты 3-5) доза препарата могла быть увеличена до 6 мг, если по мнению исследователей в этом была необходимость (или уменьшена при чрезмерном снижении артериального давления [АД]). Далее контрольными точками исследования были визиты 6 (3 месяца терапии) и 7 (6 месяцев лечения). Основные исследования проводились исходно (визит 2), через 3 (визит 6) и 6 (визит 7) месяцев лечения квадроприлом. У всех больных проводили тщательное клиническое обследование, включающее:

• оценку динамики клинического состояния (использовалась шкала оценки клинического состояния [ШОКС], специально разработанная для больных ХСН, в модификации В.Ю. Мареева) [1];
• динамику ФК ХСН (по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца);
• оценку течения стенокардии и необходимости в приеме нитроглицерина у больных с ИБС;
• оценку гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ) по ЭКГ;
• толерантность к физическим нагрузкам с использованием велоэргометрии (протокол с непрерывным ступенчатым возрастанием нагрузки, начиная с 20 Вт и с повышением на 20 Вт каждые 2 минуты);
• определение ФВ ЛЖ, размеров сердца и массы миокарда ЛЖ при двухмерной ЭхоКГ;
• оценка нарушений ритма сердца проводилась по результатам 24-часового Холтеровского мониторирования ЭКГ;
• при оценке качества жизни (КЖ) использовался опросник Миннесотского университета (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire), разработанный специально для больных c ХСН.

Результаты и их обсуждение

Исходная характеристика больных

Всего исследование завершили 89 (98,9%) больных, один пациент отказался от участия по немедицинским проблемам. Все пациенты в зависимости от этиологии ХСН были разделены на две группы: с ишемической этиологией ХСН (n = 65) и больные с ДКМП (n = 24). Общая характеристика пациентов представлена в таблице 1. Пациенты с ишемической этиологией ХСН были гораздо старше, имели большую массу тела и более длительную историю ХСН. Достоверных различий по половому составу выявлено не было, хотя ДКМП диагностировалась у мужчин чаще, чем у женщин. Клинически ХСН была выраженной в обеих группах больных, обращали на себя внимание более выраженные застойные явления по большому кругу кровообращения (большая встречаемость отеков и увеличение печени). В то же время среди больных с ДКМП выявлялся больший процент пациентов с критически сниженной ФВ ЛЖ. Большинство пациентов требовали постоянного регулярного лечения мочегонными препаратами для поддержания состояния субкомпенсации.

Характеристика основных результатов общего обследования больных с ХСН в зависимости от нозологии представлена в таблице 2. Из нее следует, что больные с ишемической этиологией ХСН имели достоверно более высокие цифры АД. И хотя эти показатели формально укладывались в нормальные пределы, с точки зрения последних Рекомендаций по диагностике и лечению артериальной гипертензии (АГ), эта разница могла быть значимой. С другой стороны, более существенное снижение сократимости миокарда у пациентов с ДКМП могло реализоваться достоверно большей частотой сердечных сокращений (ЧСС), разница в сравнении с группой пациентов с ИБС достигала 7 уд./мин. Достоверных различий по частоте выявления гипертрофии ЛЖ и частоте обнаружения тяжелых нарушений ритма сердца в двух группах обследованных больных с ХСН выявлено не было.

В таблице 3 представлена гемодинамическая характеристика пациентов двух групп. Различия между ними оказались не слишком велики. Пациенты с ДКМП имели достоверно более низкую ФВ ЛЖ (на 3,3%) и достоверно большую дилатацию правого желудочка (ПЖ). Конечно, имела место и большая дилатация камер ЛЖ и меньшая толщина его стенок, но эти изменения были недостоверными. Однако в данном случае более четкое подтверждение степени ремоделирования сердца может быть получено при вычислении относительной толщины стенок (ОТС) ЛЖ по формуле:

ОТС = (ЗСЛЖ+МЖП): КДР ЛЖ,
где ЗСЛЖ – задняя стенка ЛЖ, МЖП – межжелудочковая перегородка, КДР – конечный диастолический размер.

В нашем наблюдении этот показатель был равен 0,32 в группе больных с ИБС и 0,26 (р < 0,05) в группе больных с ДКМП, при том, что величина ОТС 0,30 разделяет пациентов с адаптивным и дезадаптивным ремоделированием сердца [13] и предполагает разный ответ на проводимое лечение. Таким образом, несмотря на не очень большую разницу в исходных гемодинамических показателях, пациенты с ДКМП имели более низкую ФВ ЛЖ и большую степень ремоделирования сердца. В то же время больные ИБС при более длительном развитии декомпенсации демонстрировали большие цифры давления в легочной артерии (ДЛА) и, как указывалось выше, большую выраженность застойных явлений в системе большого круга кровообращения.

Результаты лечения

В процессе лечения 82 из 89 пациентов (92,1%) до включения в протокол КВАНК принимали иАПФ, поэтому после перерыва в применении прежнего препарата этого класса им было начато лечение квадроприлом. Это ограничение всех современных исследований с блокаторами ренин-ангиотензиновой системы при лечении пациентов с ХСН, поскольку практически не удается найти больных, не получающих иАПФ. В таких условиях очень трудно рассчитывать на значительное улучшение клинического состояния или параметров гемодинамики. Даже отсутствие изменений может быть трактовано как сохранение эффективности прежней терапии. Это ярко подтвердилось в исследовании CARMEN, в котором иАПФ эналаприл уступил b-блокатору (БАБ) карведилолу по влиянию на ремоделирование сердца [14]. Более 80% больных, включенных в тот протокол, ранее принимали иАПФ и только 20% – БАБ. То есть у карведилола было гораздо больше возможностей продемонстрировать влияние на гемодинамические показатели. Поэтому, оценивая результаты применения квадроприла в исследовании КВАНК, следует помнить, что в большинстве случаев он заменил один из иАПФ, использовавшихся пациентами ранее.

Тем не менее, как следует из рисунка 3, в процессе лечения было выявлено улучшение клинического состояния больных и уменьшение ФК ХСН. Если в группе пациентов с ДКМП это улучшение не достигало статистически значимых различий по сравнению с началом лечения, то в группе пациентов с ишемической этиологией ФК ХСН достоверно снижался к 6-му месяцу терапии. На этом же рисунке представлено изменение толерантности к физическим нагрузкам у больных с ХСН, получавших квадроприл. И в этом случае прирост времени нагрузки у больных с ИБС был достоверно большим (+ 62,8 с) по сравнению с пациентами с ДКМП (+ 25,2 с). Но важно, что эффективность лечения квадроприлом лишь нарастала со временем, достигая максимума к концу шестимесячного периода. Аналогичным выглядело и изменение баллов ШОКС, подтвердившее клиническую эффективность квадроприла в терапии пациентов с ишемической этиологией ХСН (рис. 4). На данном рисунке представлено изменение КЖ больных с декомпенсацией на фоне терапии. Показано, что независимо от этиологии декомпенсации КЖ больных достоверно улучшалось в процессе терапии. Через 6 месяцев лечения по этому показателю больные с ИБС и ДКМП достоверно не различались. Это косвенно подтверждает отличную переносимость лечения квадроприлом в обеих группах пациентов. Однако в количественном отношении улучшение КЖ оказалось максимальным у больных с ИБС и ХСН. Как известно, в этой сложной группе пациентов КЖ может зависеть не только от выраженности симптомов ХСН, но и от течения коронарной недостаточности. Для того чтобы оценить эту составляющую, у пациентов с ишемической этиологией ХСН оценивалось число приступов стенокардии, требовавших экстренного применения нитроглицерина. Как видно из рисунка 5, уже к 3-му месяцу лечения потребность в нитроглицерине достоверно снизилась в 6 раз и сохранялась на этом уровне и в последующие 3 месяца лечения квадроприлом. Кроме того, число больных, у которых приступ стенокардии развился во время выполнения физической нагрузки, снизилось с 39 до 16% через 3 месяца терапии и до 18% к концу шестимесячного периода лечения квадроприлом. Это еще раз позволяет рекомендовать воздержаться от применения длительно действующих нитратов в лечении больных с ХСН даже ишемической этиологии. Как правило, активная нейрогуморальная разгрузка при помощи иАПФ, и в частности квадроприла, позволяет уменьшить явления коронарной недостаточности [15], что подтвердилось и в нашем исследовании.

На рисунке 6 представлены изменения основных гемодинамических показателей при лечении иАПФ квадроприлом. Как видно из рисунка, достоверный прирост ФВ ЛЖ отмечен в обеих группах пациентов. Причем в группе больных с ишемической этиологией ХСН увеличение ФВ в абсолютных значениях составило 4,4% (р < 0,01). Точно такая же величина прироста ФВ ЛЖ была зафиксирована в исследовании Captopril-Digoxin Multicenter Research Group при лечении больных с ХСН, ранее не получавших иАПФ, каптоприлом [16]. Поэтому гемодинамическую эффективность квадроприла можно оценить как крайне высокую. В группе более тяжелых с гемодинамической точки зрения больных с ДКМП и ХСН прирост ФВ ЛЖ был меньшим (+ 2,2%), но достоверным (р < 0,05). Параллельно росту ФВ ЛЖ и разгрузке сердца у больных с ДКМП достоверно уменьшалась ЧСС, и к концу лечения различий по этому показателю между больными с ИБС и ДКМП не выявлено. Средний прирост ФВ ЛЖ у больных ХСН в целом составил 3,9% (р < 0,02).

Динамика остальных гемодинамических показателей представлена в таблице 4. Как видно из данных, представленных в таблице, изменения коснулись практически всех исследованных параметров, но лишь по некоторым из них эти изменения носили достоверный характер. Во-первых, достоверно уменьшился размер ПЖ у пациентов с ДКМП. Для этого заболевания характерным является дилатация всех камер сердца. Именно из-за быстрой потери сократимости ПЖ у пациентов с ДКМП, как правило, не развивается легочная гипертония, что подтвердилось и в настоящем исследовании. С другой стороны, перерастяжение правых камер сердца может сопровождаться развитием относительной недостаточности трехстворчатого клапана и признаками застоя в большом круге кровообращения. Поэтому достоверное уменьшение дилатации правых отделов сердца у больных с ДКМП и ХСН можно считать большим успехом. Кроме того, в группе больных в целом лечение квадроприлом приводило к достоверному снижению ДЛА, что может быть как следствием улучшения функции левых отделов сердца, так и непосредственного сосудорасширяющего действия квадроприла. Изменения размеров левых отделов сердца не были статистически достоверными ни в одной из групп больных с ХСН.

Очень важными оказались изменения индекса массы миокарда ЛЖ (ИММ ЛЖ) как интегрального показателя ремоделирования сердца. У больных с ХСН этот показатель в большей степени связан с дилатацией камер сердца, чем с толщиной его стенок. В обследованной нами группе пациентов с ХСН показатель ИММ ЛЖ исходно составлял 175,4 г/м² и в процессе лечения снижался достоверно на 13,2 г/м² (р < 0,001). Причем уменьшение этого показателя отмечалось и при ишемической(- 12,8 г/м², р = 0,005), и при неишемической (- 14,2 г/м², р = 0,036) этиологии ХСН. Причем в группе больных с ДКМП и ХСН достоверно уменьшилось и число больных с гипертрофией ЛЖ по данным ЭКГ (- 4,9%, р = 0,007). Подобные эффекты квадроприла были описаны и при лечении больных с АГ [17]. Следует подчеркнуть регулирующее действие иАПФ на процессы ремоделирования сердца: при гипертрофии АГ они уменьшают толщину стенок желудочков, а при дилатации ХСН уменьшают растяжение камер [18].

Анализ нарушений ритма сердца по данным 24-часового Холтеровского мониторирования ЭКГ не выявил увеличения эктопической активности сердца. Более того, в группе больных с ИБС и ХСН число пациентов с III градациями и выше желудочковых нарушений ритма сердца уменьшилось на 3,3% (р = 0,017). Конечно, это не свидетельствует о собственной антиаритмической эффективности квадроприла, но подтверждает факт возможного уменьшения эктопической активности на фоне лечения иАПФ. Это достигается за счет нормализации гормонального и электролитного профиля и разгрузки сердца, так что уменьшение эктопической активности – суммарный показатель успешности применения иАПФ у пациентов с ХСН.

Переносимость лечения квадроприлом оказалась очень хорошей. У 84 из 89 больных эффективной и безопасной была стартовая доза 3 мг/сут однократно. У 3 больных дозы были увеличены до 6 мг/сут. И только у 2 (2,2%) пациентов из-за чрезмерного снижения АД дозу пришлось снижать до 1,5 мг. Впоследствии у одного из этих пациентов удалось вернуться к дозировке 3 мг, а у другого пришлось отказаться от лечения квадроприлом из-за стойкой гипотонии. Вообще влияние квадроприла на уровень АД зависело от его исходной величины и этиологической причины декомпенсации (рис. 7). У пациентов с ишемической этиологией ХСН и исходно более высокими уровнями АД оно снижалось достоверно на 4,2/2,4 мм рт. ст. В то время как у больных с ДКМП и исходно низким АД его уровень не снижался. Это еще раз позволяет считать, что исходная гипотония у больных с ХСН не является абсолютным противопоказанием для назначения иАПФ, в том числе квадроприла.

Основой действия иАПФ квадроприла по результатам проведенного исследования является мягкий нейромодулирующий эффект, позволяющий быстро достигать улучшения клинического состояния и через 3-6 месяцев терапии блокировать процессы ремоделирования сердца. При этом главным залогом успеха в лечении препаратами этого класса и квадроприлом, в частности, является их двойной нейрогормональный эффект – блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и активация калликреин-кининовой системы.

Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, стимулятором пролиферации клеток и, кроме того, способствует активации других нейрогормональных систем. Поэтому иАПФ обладают вазодилатирующим, диуретическим, антитахикардическим эффектами и позволяют уменьшать пролиферацию клеток в органах-мишенях [19].

Еще в большей степени вазодилатирующий и диуретический эффекты иАПФ увеличиваются в связи с блокадой разрушения брадикинина, который стимулирует синтез вазодилатирующих и почечных простаноидов. Повышение содержания брадикинина (как в плазме крови, так и локально) в органах и тканях организма блокирует процессы ремоделирования – необратимых изменений, происходящих при ХСН в миокарде, почках и гладкой мускулатуре сосудов [20].

Возвращаясь к схеме на рисунке 1, можно констатировать, что иАПФ ослабляют нагрузку на левую чашу весов (уменьшают вазоконстрикцию, антидиурез и пролиферацию клеток за счет нарушения образования А II), усиливая давление на правую (вазодилатирующее, диуретическое и антипролиферативное действие за счет нарушения деградации брадикинина, стимулирующего синтез простаноидов и NO).

Первые эффекты иАПФ, связанные с блокадой циркулирующих нейрогормонов, наблюдаются сразу после приема первой дозы и заключаются в системной вазодилатации, диуретическом действии и слабом отрицательном хронотропном и антиаритмическом действиях. В настоящем исследовании клиническая эффективность проявлялась уже в первую неделю лечения квадроприлом: больные с ХСН отмечали быстрое уменьшение одышки и застойных явлений, а также уменьшение явлений коронарной недостаточности. Нередко при этом регистрируется избыточное снижение АД за счет чрезмерного влияния на циркулирующую РААС. Однако высокоспецифичный длительно действующий иАПФ квадроприл практически лишен этого недостатка, поскольку быстро начинает оказывать действие на органном уровне [8, 9, 12].

Поэтому второй (из перечисленных, но отнюдь не по значению) механизм действия иАПФ – влияние на локальные (тканевые) нейрогормоны – выражен у квадроприла максимально сильно. Именно это действие определяет особенную эффективность иАПФ, позволяя им не только улучшать клиническое состояние пациентов, но и защищать органы-мишени (сердце, почки, мозг, периферические сосуды, скелетную мускулатуру) от необратимых изменений, происходящих при прогрессировании ХСН. Эти эффекты квадроприла полностью подтвердились и в исследовании КВАНК. Причем, что важно, эффективность лечения сохранялась у больных с ХСН любой этиологии, хотя клиническое улучшение было более заметным у пациентов с ИБС. Таким образом, иАПФ (и квадроприл в особенности) не только улучшают клиническое состояние больных с ХСН, но и замедляют (останавливают) прогрессирование болезни. В итоге, как было продемонстрировано в исследовании CASSIS, применение квадроприла у больных с ХСН ассоциируется с достоверным снижением уровня смертности и улучшением прогноза [12]. Все это характеризует данный препарат как высокоэффективное средство лечения декомпенсации.

Выводы

Как же можно оценить безопасность лечения на основании результатов исследования КВАНК? Кроме двух случаев избыточного снижения АД, еще у 1 (1,1%) пациента развился кашель. Очень важно, что ни у одного пациента не было отмечено повышения уровня креатинина выше нормы и обострения явлений почечной недостаточности. В процессе лечения не было зафиксировано серьезных изменений ни одного из исследованных биохимических показателей. Таким образом, общее число побочных реакций составило 3,4%, что позволяет оценить безопасность терапии как весьма высокую. Важную роль в возникновении малого числа побочных реакций на фоне лечения квадроприлом больных с ХСН может играть сбалансированный двойной путь выведения его из организма (через печень и почки) [9, 10]. Это позволяет считать квадроприл средством выбора как у лиц с нарушением функции почек, так и печени, которых среди больных с декомпенсацией немало.

В заключение врачи и пациенты по отдельности оценили по пятибалльной системе эффективность и безопасность проводимого лечения. Больные оценили эффективность лечения как отличную и хорошую в 64% случаев, а врачи – в 58,2%, что для больных с ХСН является очень хорошим показателем. При оценке переносимости лечения 84,4% больных и 84,9% врачей оценили ее на хорошо и отлично. В данном случае подтверждается, что в арсенале российских кардиологов и терапевтов появился еще один иАПФ, отвечающий самым строгим требованиям эффективности и безопасности. Во многих случаях выбор в пользу квадроприла поможет успешному лечению декомпенсированных больных с различной этиологией ХСН.

Литература

1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности. – М.: «Media Medica», 2001. – 266 с.
2. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Хроническая сердечная недостаточность: Избранные лекции по кардиологии. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. – 432 с.
3. Krum H. The Task Force for the diagnosis and treatment of chronic heart failure of the European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosisand treatment of chronic heart failure // Eur Heart J. – 2005. – Vol. 26 (Suppl. 22). – P. 2472.
4. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult a Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelinesforthe Evaluation and Management of Heart Failure)/ http://www.acc.org/qualityandscience/clinical/guidelines/failure/ update/index.pdf.
5. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр)/http://www.ossn.ru/ recomendations.
6. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Даниелян М.О. Первые результаты национального эпидемиологического исследования – эпидемиологическое обследование больных ХСН в реальной клинической практике – (ЭПОХА-ХСН) // Сердечная недостаточность. – 2003. – № 4 (3). – C. 116-121.
7. Фомин И.И., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Распространенность ХСН в Европейской части Российской Федерации (данные ЭПОХА-ХСН) // Сердечная недостаточность. – 2006. – № 7 (1). – С. 4-7.
8. Grass P., Gerberau С., Kutz К. Spirfpril: pharmacokinetic properties and drug interactions // Blood pressure. – 1994. – № 3 (Suppl. 2). – P. 7-13.
9. Van den Broek S. A.J., van Bruggen A., de Graeff P.F. et al. The acute hemodynamic, hormonal, and pharmacokinetic properties of oral spirapril in patients with moderate to severe heart failure // J Cardiovasc Pharmacol. – 1991. – Vo1. 8 (4). – P. 614-621.
10. Krahebuhl S., Grass P., Surve A. et al. Pharmacokinetics and hemodynamic effects of single oral dose of the novel ACE inhibitor spirapril in patients with chronic liver disease // Eur J Clin Pharmacol. – 1993. – Vo1. 45 (3). – P. 247-53
11. Stein G., Sierakowski B., Jansa U. et al. Spirapril in chronic renal failure // Blood Press Suppl. – 1994. – № 2. – Р. 54-60.
12. Widimski J., Kremer H.J., Jerie P. Uhlir O. Czech and Slovak spirapril intervention study (CASSIS): A randomized, placebo and active-controlled, double-blind multicentre trial in patients with congestive heart failure // Eur J Clin Pharmacol. – 1995. – Vo1. 49 (1-2). – P. 95-102.
13. Флоря В.Г., Мареев В.Ю., Самко А.Н. и др. Ремоделирование левого желудочка у пациентов с первичным поражением миокарда // Кардиология. – 1997. – Т. 37 (2). – С. 10-15.
14. Remme W.J., Riegger G., Hildebrandt P. et al. Do patients necessarily have to start with an angiotensin converting enzyme inhibitor in the treatment of the heart failure? Results of the CARMEN (Carvedilol ACE inhibitor remodeling mild CHF evaluation) study // J Am Coll Cardiol. – 2003. – Vo1. 41 (Suppl. A). – P. 162 A.
15. Thurmann P., Riedbrock N. Angiotensin-converting enzyme inhibition with spirapril in patients with coronary artery disease // Blood Press Suppl. – 1994. – № 2. – P. 73-76.
16. Comparative effects of therapy with captopril and digoxin in patients with mild to moderate heart failure. The Captopril-Digoxin Multicenter Research Group // JAMA. – 1988. – Vo1. 259 (4). – P. 539-544.
17. Eichstadt H., Sierakowski B., Eskotter H. et al. Regression of left ventricular hypertrophy by spirapril // Blood Press Suppl. – 1994. – № 2. – P. 93-94.
18. Орлова Я.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Регулирующее влияние терапии ингибиторами АПФ на процессы ремоделирования левого желудочка у больных с хронической сердечной недостаточностью // Кардиология. – 1996. – № 36 (10). – С. 57-62.
19. Opie L.H. Angiotensin – converting enzyme inhibitors: the advance continues. – New York: Author's Publishing House, 1999. – 275 p.
20. Brown N.J., Ryder D., Gainer J.V. et al. Differential effects of angiotensin converting enzyme inhibitors on the vasodepressor and prostacyclin responses to bradykinin // J Pharmacol Exp Ther. – 1996. – Vo1. 279 (2). – P. 703-712.

Статья впервые опубликована в журнале «Сердечная недостаточность», 2007, Т. 8, №1. Печатается с разрешения редакции.

Читайте также

Бета-адреноблокаторы в лечении сердечно-сосудистых заболеваний: место бисопролола От профилактики ишемической болезни сердца – к профилактике сердечно-сосудистых заболеваний: новый взгляд на проблему Возможности массовой вторичной профилактики сердечно-сосудистыми средствами ОАО «Киевмедпрепарат» Лечение больных с сердечно-сосудистой патологией: поиск верного решения