Ефективність застосування препарату Гропринозин у комплексному лікуванні хворих на інфекційний мононуклеоз

Інфекційний мононуклеоз (ІМ) – гостра форма Епштейна-Барр-вірусної інфекції, яка була описана ще в 1884 році відомим російським педіатром Н.Ф. Філатовим під назвою «ідіопатичне запалення лімфатичних залоз» [4, 5]. У 1920 році захворювання отримало назву «інфекційний мононуклеоз», і лише в 1961 році на Міжнародному з'їзді інфекціоністів така його назва була остаточно затверджена [9].

тематический номер: ИНФЕКЦИИ В ПРАКТИКЕ ВРАЧА

Епштейна-Барр-вірусна інфекція поширена по всій земній кулі. Вірусом Епштейна-Барр (EBV) уражено близько 80-100% дорослого населення [1, 12, 14]. У країнах, що розвиваються, у соціально неблагополучних родинах більшість дітей інфікується EBV у віці до 3 років, а все населення – до повноліття. У розвинутих країнах інфікування EBV може відбуватися пізніше [3].

ІМ характеризується тріадою основних клінічних симптомів – лихоманкою, ангіною, гепатоспленомегалією, а також гематологічними змінами – лейкоцитозом із атиповими мононуклеарами [9, 12].

Алгоритм та критерії лабораторної діагностики інфекційного мононуклеозу

• Клінічний аналіз крові (лейкоцитоз, лімфомоноцитоз, атипові мононуклеари).
• Біохімічний аналіз крові (підвищення рівня трансаміназ, гіпербілірубінемія).
• Серологічні дослідження: визначення анти-EBV-VCA IgM; анти-EBV-VCA IgG; анти-EBV-EA IgG; анти-EBV-EBNA IgG.
• ДНК-діагностика EBV-інфекції: визначення ДНК EBV в сироватці крові, слині та при необхідності – в інших біологічних середовищах.
• Мазок із ротоглотки та носа на предмет виявлення патогенної мікрофлори, дифтерійної палички.
• Змив із носоглотки для дослідження на вірусний антиген.
• УЗД органів черевної порожнини.

Проблема лікування ІМ залишається актуальною і потребує комплексного підходу з урахуванням патогенетичних особливостей захворювання [8, 10, 12].

Метою нашого дослідження було оцінити ефективність лікування хворих на ІМ препаратом Гропринозин виробництва Гродзиського фармацевтичного заводу «Польфа», активною діючою речовиною якого є комплекс інозину та солі 1-(диметиламіно)-2-пропанол-4-ацетамінобензоату у співвідношенні 1:3. Препарат підвищує противірусну активність інтерферону, зрілих Т-лімфоцитів та Т-кілерів, впливає на В-лімфоцити, підвищуючи синтез антитіл. Противірусна дія препарату зумовлена пригніченням реплікації ДНК та РНК вірусів шляхом зв'язування з рибосомою ураженої вірусом клітини та зміною її будови.

Об'єкт і методи дослідження

У дослідження було включено 60 дітей віком від 1 до 15 років, хворих на ІМ, які методом рандомізації були розподілені на основну та контрольну групи. Діагноз ІМ був встановлений на основі характерних клініко-лабораторних даних.

Дітям основної групи до комплексної терапії, крім базисних препаратів, призначали Гропринозин. Дітям контрольної групи призначали лише базисну терапію.

Розподіл дітей, включених у дослідження, подано в таблиці 1 (за віком), у таблиці 2 наведені дані щодо їх розподілу за статтю.

Отже, істотних відмінностей у розподілі хворих основної та контрольної групи за віком та статтю не було, що свідчить про репрезентативність підібраних груп для подальшої порівняльної оцінки ефективності лікування із включенням Гропринозину та базисної терапії.

У 58 (96,4%) дітей виявлений ІМ середньої тяжкості захворювання і тільки у 2 (3,3%) – тяжкої.

За аналізом скарг і даних об'єктивного обстеження дітей до початку лікування встановлено, що у всіх дітей основної та контрольної груп незалежно від тяжкості патології та віку відзначався інтоксикаційний синдром, який проявлявся загальною слабкістю, кволістю (у 47,1%), нездужанням, зниженням апетиту (у 47,1%), головним болем (у 44,1%), нудотою (у 41,6%), блюванням (у 10,0%). Ступінь вираженості інтоксикації залежав від тяжкості захворювання.

Лихоманка, як перший і кардинальний симптом, визначалася у 93,4% хворих обох груп. Тривалість її до госпіталізації становила в середньому 10,1±2,1 дня. Захворювання починалося гостро, з підвищення температури до 37,5 – 38°С у 33,4% дітей, 38,1 – 39°С у 41,7%, 39 – 40°С у 18,3% дітей. Нормальна температура тіла зафіксована у 6,6% хворих. У 91,7% дітей початок захворювання був гострим, лише у 8,3% – поступовим.

Ураження лімфоїдної тканини, як один із характерних клінічних симптомів, виявлено у всіх хворих основної та контрольної груп. Системний характер лімфаденопатія мала у 50% хворих. Переважно мало місце збільшення підщелепних та шийних лімфатичних вузлів. Також були збільшені й інші групи лімфовузлів. У всіх дітей спостерігалося ураження носоглотки, яке проявлялося закладеністю носа у 88,2% дітей, набряком обличчя та повік у 52,9%, утрудненням носового дихання у 73,5%, аденоїдит відзначали у 47,1%, виділення із носа – у 52,9%. Склерит та кон'юнктивіт мали місце у 23,5% дітей.

Ураження ротоглотки спостерігалося також у всіх дітей та проявлялося болем у горлі при ковтанні, помірною гіперемією слизової оболонки, інфільтрацією та зернистістю м'якого піднебіння, дужок, бугристістю задньої стінки глотки, а через 3-4 дні на мигдаликах з'являлися нашарування – розвивалася ангіна. На момент госпіталізації нашарування на мигдаликах спостерігалися у 83,3% хворих обох груп, у 70,0% із них нашарування були сирнистими, у 16,0% – несправжньоплівчастими – у вигляді суцільних нашарувань на мигдаликах, у 14% виявлено лакунарну ангіну. У 16,7% хворих нашарування на мигдаликах були відсутні. При бактеріологічному обстеженні посіву з мигдаликів виявлено патогенну мікрофлору: у 47,1% – золотистий стафілокок, у 2,9% – гриби роду Candida, у решти хворих результати були негативними.

Гепатомегалія відзначалася у всіх дітей. Печінка була збільшена до 2-3 см у 73,5% хворих, до 4-5 см – у 26,5%. Підвищення рівня білірубіну та трансаміназ мало місце у 13,3% пацієнтів, при цьому жовтушності шкіри та слизових оболонок у них не відзначалося. Спленомегалія виявлена у 66,7% хворих.

Біль у животі спостерігався у 3 (5,0%) дітей. Найчастіше біль локалізувався в епігастральній ділянці, ділянці правого підребер'я. Біль був помірно вираженим і непостійним.

Екзантема відзначалася у 15 (25,0%) хворих, причому у половини із них – в гострий період захворювання на фоні лікування ампіциліном або його похідними. У більшості дітей висип з'являвся на 3-5 день лікування і зберігався протягом 7-14 днів. Переважав плямисто-папульозний інтенсивний висип середніх розмірів по всій поверхні тіла. У 3 дітей висип мав геморагічний характер.

Симптоми ураження серцево-судинної системи виявлені у 46,7% хворих. Вони проявлялися помірною тахікардією, глухістю серцевих тонів, появою систолічного шуму різної інтенсивності.

У крові 73,5% хворих відзначався лейкоцитоз – до 24,4±2,5·10⁹/л – у поєднанні з лімфомоноцитозом, у 58,8% хворих виявлені атипові мононуклеари (віроцити), їх кількість в периферичній крові коливалася від 5 до 46%, ШОЕ була прискорена і становила 38±5,2 мм/год.

Результати дослідження

Базисна терапія включала патогенетичні та симптоматичні засоби, антибіотики (пеніцилін, цефалоспорини І-ІІІ генерації, макроліди – азитроміцин), які призначали дітям із синдромом ангіни, гепатопротектори, десенсибілізуючі препарати.

Пацієнтам основної групи в комплексне лікування включали препарат Гропринозин.

Схема призначення Гропринозину при ІМ:

Середньотяжкий перебіг:

• 50 мг/кг/добу в 3-4 прийоми чи 1 таблетка на 10 кг маси тіла дитини в 4 прийоми за схемою: 10 днів застосування –10 днів перерва – потім прийом ще 10 днів.

Тяжка форма захворювання:

• 100 мг/кг/добу в 3-4 прийоми чи 2 таблетки на 10 кг маси тіла дитини в 4 прийоми за схемою: 10 днів застосування –10 днів перерва – потім прийом ще 10 днів.

Оцінку ефективності лікування проводили на основі дослідження динаміки основних клінічних показників: інтоксикаційного синдрому (слабкість, головний біль, зниження апетиту, анорексія), тривалості лихоманки, динаміки зникнення нашарувань на мигдаликах, закладеності носа, динаміки зменшення вираженості лімфаденопатії, гепатоспленомегалії. Контроль загального аналізу крові проводили при госпіталізації хворих, через 1 тиждень перебування в стаціонарі та при виписці. Також здійснювали контроль біохімічних показників крові (білірубін загальний та кон'югований, рівень аланінамінотрансферази (АлАТ)) та діастази сечі, досліджували посіви слизу з ротоглотки на бактеріальну флору.

Ефективність лікування оцінювали за вербальною шкалою, за якою відображали вираженість та динаміку основних симптомів захворювання: інтоксикаційного та лімфопроліферативного.

Вербальна шкала: 0 балів – ознака відсутня, 1 – виражена незначно, 2 – виражена помірно, 3 – значно виражена.

При різних методах лікування у дітей оцінювали вираженість інтоксикаційного синдрому на момент госпіталізації і в динаміці захворювання. Визначали ступінь вираженості симптомів інтоксикації (порушення функції ЦНС, серцево-судинної системи, колір шкіри, зниження апетиту), реєстрували вираженість лихоманки, а також розраховували гематологічний показник інтоксикації (ГПІ) і лейкоцитарний індекс інтоксикації (ЛІІ).

Показники інтоксикації в основній і контрольній групах на момент госпіталізації представлені в таблиці 3.

Динаміка показників інтоксикації в основній і контрольній групах представлена в таблиці 4. Так, в основній групі відзначалася більш швидка нормалізація таких показників, як порушення функції ЦНС, температура тіла (p<0,05). Стосовно інших показників, які виступали проявами інтоксикаційного синдрому, відзначалася більш швидка їх нормалізація в основній групі порівняно з контрольною.

Оцінка впливу Гропринозину на клінічну симптоматику ІМ засвідчила (табл. 5), що його використання сприяло покращанню загального стану у 58,8% (p<0,05), повному усуненню клінічних симптомів у 23,5% пацієнтів основної групи. У той же час клінічне покращання спостерігали лише у 34,6% дітей контрольної групи, повне усунення всіх клінічних симптомів – у 19,2%, а у 15,4% дітей (p<0,05) при повторному дослідженні відзначено погіршання стану. Статистичну обробку проводили за допомогою оцінки відмінностей між частотами появи ознаки в окремих серіях спостережень.

Окрім того, при використанні Гропринозину відзначена достовірно позитивна динаміка вираженості лімфопроліферативного синдрому (табл. 6): розміри лімфатичних вузлів (передньошийних, задньошийних), печінки та селезінки у дітей основної групи достовірно зменшилися порівняно з аналогічними показниками у дітей контрольної групи (р<0,05). У контрольній групі достовірного зменшення проявів лімфопроліферативного синдрому не виявлено (р>0,05).

Порівняльна оцінка клінічної картини ІМ в обох досліджуваних групах показала (табл. 7), що зворотний розвиток основних патологічних клінічних симптомів ІМ в основній групі був швидшим, ніж у контрольній. При різних методах лікування в динаміці захворювання у дітей зберігалися лімфаденопатія, гепато-, спленомегалія, але вираженість їх була меншою у пацієнтів, в комплексну терапію яких було включено Гропринозин.

Тривалість інтоксикаційного синдрому, лихоманки, ураження носоглотки, нашарувань на мигдаликах, гепато-, спленомегалії, лімфаденопатії у хворих основної групи були меншими (р<0,05), а тривалість усіх інших клінічних показників мала тенденцію до більш швидкого зникнення у хворих основної групи порівняно із хворими контрольної групи (p>0,05; табл. 8).

Серологічні критерії ІМ, оцінка їх динаміки

Для діагностики ІМ використовували серологічні методи дослідження, які дозволяли виявити в інфікованих дітей специфічні антитіла (анти-EBV-VCA IgM). Методом ПЛР визначали ДНК EBV в різних біосубстратах (в основному в плазмі крові та слині).

Дослідження проводили двічі – перед призначенням терапії та через 1 місяць після завершення лікування. Отримані результати представлені в таблиці 9.

Через 1 місяць від початку захворювання в сироватці крові виявили специфічні імуноглобуліни – анти-EBV-VCA IgG у 57,7% дітей основної та у 58,8% – контрольної групи. (Анти-EBV IgG EBNA в сироватці крові хворих на ІМ з'являються через 1-2 місяці від початку захворювання).

У динаміці під час дослідження через 1 місяць після завершення повного курсу лікування (табл. 9) у дітей основної групи ми спостерігали достовірне зниження частоти виявлення анти-EBV-VCA ІgM та ДНК EBV у крові, тоді як у дітей контрольної групи ми відзначали лише тенденцію до зниження цих показників (p>0,05).

Слід пам'ятати, що, за літературними даними, лише близько 20% осіб, які перенесли ІМ, можуть виділяти вірус зі слиною протягом близько 12 місяців, тому визначення ДНК EBV в слині не може використовуватись для діагностики цієї патології [5].

Таким чином, призначення Гропринозину в комплексному лікуванні хворих на ІМ сприяло більш швидкій позитивній динаміці основних клінічних симптомів захворювання, насамперед тривалості інтоксикаційного синдрому, лихоманки, наявності змін у носоглотці, нашарувань на мигдаликах, зменшенні розмірів лімфовузлів, зникненні їх болісності при пальпації, зменшенні вираженості гепато- і спленомегалії. При серологічному і ПЛР-дослідженні відзначено зниження частоти виявлення анти-EBV-VCA IgM та ДНК EBV у крові.

Побічних дій при лікуванні хворих на ІМ препаратом Гропринозин не зафіксовано.

Література

1. Cohen J.I. Epstein-Barr virus infection // N. Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 343. – Р. 481-492.
2. Kawa K. Epstein-Barr virus-associated diseases in humans // Inf. J. Hematol. – 2000. – Vol. 71. – Р. 108-117.
3. Principles and practice of pediatric infectious diseases / Ed. by S.S. Long, L.K. Pickering, C.G. Prober // Churchill Livingstone Inc. 1997. – P. 1821.
4. Борисов Л.Б. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология: Учеб. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2001. – 736 с.
5. Волоха А.П., Чернишова Л.І. Епштейн-Барр вірусна інфекція у дітей // Сучасні інфекції. – 2003. – № 4. – С. 79-93.
6. Дитячі інфекційні хвороби (Клінічні лекції): Підруч. / За ред. проф. С.О. Крамарєва. – К., 2003.
7. Инфекционные болезни у детей / Под ред. Д. Марри. – Пер. с англ. – М.: Практика, 2006. – 928 с.
8. Исаков В.А., Сельков С.А., Мошетова Л.К., Чернакова Г.М. Современная терапия герпесвирусных инфекций: Руков. для врачей. – СПб; М., 2004. – 168 с.
9. Крамарев С.А., Литвиненко Н.Г., Палатная Л.А. Эпштейна-Барр вирусная инфекция у детей // Соврем. педиатрия. – 2004. – Т. 34, № 5. – С. 13-18.
10. Крамарев С.О., Палатна Л.О., Головач О.В., Чемеркіна Н.В., Нагорна С.П., Шпак І.В. Нові аспекти в лікуванні інфекційного мононуклеозу у дітей // Ефективність Гропринозину в комплексному лікуванні вірусних інфекційних хвороб та імунодефіцитних станів: Сб. науч.-практ. и клин.-эксперим. работ. – К.: КМАПО, 2002.
11. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А., Сарсания Ж.Ш. и др. Клинические формы хронической Эпштейн-Барр-вирусной инфекции: вопросы диагностики и лечения // Лечащий врач. – 2003. – № 9. – С. 32-38.
12. Марков И.С. Диагностика и лечение герпетических инфекций и токсоплазмоза: Сб. ст. – К.: АртЭк, 2002. – 192 с.
13. Учайкин В.Ф. Руководство по детским инфекционным болезням у детей. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001.
14. Юлиш Е.И., Волосовец А.П. Врожденные и приобретенные TORCH-инфекции у детей. – Донецк: Регина, 2005. – 216 с.