Клінічні варіанти інфекції, спричиненої вірусом Епштейна-Барр, у дітей

У своїй практичній діяльності лікарі багатьох спеціальностей стикаються із захворюваннями, спричиненими вірусами герпесу [5, 7, 8, 12].

С.О. Крамарев, д.м.н., професор, завідувач кафедри дитячих інфекційних хвороб Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, головний інфекціоніст МОЗ України,

тематический номер: ИНФЕКЦИИ В ПРАКТИКЕ ВРАЧА

На сьогодні відомо 8 антигенних серотипів вірусів герпесу:
· простого герпесу 1 і 2 типів;
· вітряної віспи – оперізуючого лишаю (вірус герпесу 3 типу);
· Епштейна-Барр (вірус герпесу 4 типу);
· цитомегаловірусу (вірус герпесу 5 типу);
· герпесу 6, 7 і 8 типів [6].
Віруси герпесу надзвичайно поширені в популяції і здатні вражати практично всі органи й системи організму [8, 12, 14, 15].
Віруси герпесу вирізняються поліорганним тропізмом. Патогенез усіх інфекцій, спричинених ними, характеризується здатністю до тривалого персистування в організмі. При цьому вірус може зберігатися в клітинах у вигляді провірусу, інтегрованого у геном клітини [2]. Усім вірусам герпесу притаманні виражена імуносупресивна дія та пригнічення клітинних і гуморальних реакцій імунітету [2].
Однією з найпоширеніших є інфекція, спричинена вірусом Епштейна-Барр (ВЕБ) [1, 4, 5, 12, 13, 16, 17, 19].

Історія вивчення
З-поміж усіх форм ВЕБ-інфекції першим було описано інфекційний мононуклеоз (ІМ) під назвою «ідіопатичне запалення лімфатичних залоз». Це здійснив у 1884 р. відомий російський педіатр М.Ф. Філатов, який відзначив дитячий характер захворювання та його заразність [4, 5, 9, 10]. Німецький педіатр Е. Пфейффер у 1889 р. описав спалах зазначеної інфекції, названої тоді «лихоманкою Пфейффера». У 1920 р. захворювання отримало назву «інфекційний мононуклеоз», остаточно затверджену лише в 1961 р. на Міжнародному з'їзді інфекціоністів [4, 5, 9, 10].
Вірус Епштейна-Барр було вперше виділено з клітин злоякісної лімфоми Беркітта в 1964 р. і названо за прізвищами британських учених, які його культивували [4, 9]. У 1968 р. було встановлено причинний взаємозв'язок ВЕБ та ІМ (тоді серонегативний працівник лабораторії захворів на ІМ і набув ВЕБ-антитіла) [4, 19]. З часом виявилося, що ВЕБ, крім ІМ, ініціює виникнення цілої низки інших захворювань. Об'єднує ці хвороби безконтрольне збільшення кількості ВЕБ-інфікованих В-лімфоцитів на тлі порушеного імунологічного розпізнавання ВЕБ-зв'язаних антигенів [16-19].

Етіологія
Основна характеристика вірусу Епштейна-Барр:
· В-лімфотропний ДНК-утримуючий вірус людини;
· належить до родини вірусів герпесу (Herpesviridae);
· входить до групи γ-герпесвірусів;
· є вірусом герпесу людини 4 типу;
· містить суперкапсид (зовнішня оболонка), нуклеокапсид, двоспіральну молекулу ДНК;
· має онкогенні властивості;
· проявляє тропізм до В- та Т-лімфоцитів.
Будову ВЕБ наведено на рисунку 1. Зрілі віруси мають сферичну форму діаметром 150-200 нм ВЕБ, зовнішню оболонку (суперкапсид) та нуклеокапсид, між якими розташовано тегамент, що містить білки, необхідні для ініціації реплікації, а також лінійну двониткову молекулу ДНК [2, 19]. На поверхні вірусу в складі суперкапсиду містяться глікопротеїнові молекули (глікопротеїнові шипи), найважливішими з яких є gp350, gp85, gp25, gp42 [1].
ВЕБ має специфічні антигени: капсидний (VСA), ядерний (EBNA), ранні (дифузний (EAD) та локалізований (EAR), мембранний (МА) [1, 2]. Час появи та біологічна значущість цих антигенів не однакові. Знання термінів появи різних антигенів та виявлення антитіл до них дають змогу з достатньою достовірністю діагностувати фазу Епштейна-Барр-вірусної інфекції (ЕБВІ): гостру, латентну, хронічну ВЕБ-інфекцію та її активацію.
Під час дослідження штамів ВЕБ, виділених у хворих із різними клінічними формами ВЕБ-інфекції з багатьох географічних ареалів, суттєвих розбіжностей між цими вірусами не виявлено [19].

Епідеміологія
ВЕБ поширений на всій земній кулі. У країнах, що розвиваються, в соціально несприятливих родинах більшість дітей інфікується ВЕБ у віці до 3 років, а решта населення – до повноліття. В розвинутих країнах інфікування ВЕБ може відбуватися пізніше [19].
ВЕБ виділяється з організму хворого або вірусоносія з орофарингеальним секретом – основним джерелом інфікування [4]. ВЕБ передається повітряно-краплинним шляхом через інфіковану слину, часто навіть через поцілунок матері, тому інколи ІМ називають «хворобою поцілунків». Діти нерідко заражаються ВЕБ через іграшки, забруднені слиною хворого або вірусоносія. Можливі гемотрансфузійний та статевий шляхи передачі інфекції [4]. Описано випадки вертикальної передачі ВЕБ від матері плоду, припускають, що цей вірус може призводити до розвитку вродженої ВЕБ-інфекції [4, 12, 15].
Контагіозність ЕБВІ помірна, що, ймовірно, пов'язано з низькою концентрацією вірусу в слині. У поширенні інфекції значну роль відіграє спільне користування хворих та здорових людей посудом, білизною [19]. Активації інфекції сприяють фактори зниження загального та місцевого імунітету [19].

Патогенез
ВЕБ характеризується тропністю при взаємодії з клітинами слизового епітелію, ротоглотки та В-лімфоцитами, що призводить до зараження саме цих клітин [1, 4, 5, 9, 19]. У разі проникнення ВЕБ в організм відбувається зараження епітелію слизових оболонок, переважно мигдаликів, з подальшим або, можливо, одночасним зараженням лімфоцитів [9, 19]. Найбільш вивченим є механізм взаємодії ВЕБ із В-лімфоцитами [1]. На поверхні вірусу в складі суперкапсиду розміщується кілька типів глікопротеїнів: gp350, gp85, gp25, gp42 [1]. При взаємодії із В-лімфоцитом провідну роль відіграє gp350. Цей глікопротеїн має амінокислотні послідовності, подібні за складом до компонента комплементу С3gp, і взаємодіє із молекулою CD21 на поверхні В-лімфоцита [1]. В результаті цієї взаємодії вірус прикріплюється до клітини й потрапляє всередину [1, 4]. Крім цього, для пенетрації клітинної мембрани необхідна взаємодія комплексу з кількох глікопротеїнів – gp85, gp25 й gp42 [1, 4]. З інфікованими клітинами ВЕБ розповсюджується в інших лімфоїдних тканинах та периферичній крові. Патогенез ВЕБ-інфекції наведено на рисунку 2.
Існують певні розбіжності в інфікуванні епітеліоцитів та лімфоцитів. Так, в епітеліоцитах вірус проходить повну реплікацію з утворенням великої кількості віріонів, лізисом епітеліоцитів та звільненням віріонів у позаклітинний простір із подальшим зараженням сусідніх клітин [19]. При інфікуванні В-лімфоцитів вірус активно продукується лише в незначній кількості лімфоцитів (близько 20%), у решті клітин вірус перебуває у латентному стані [9, 10, 19]. Крім цього, ВЕБ здатний інфікувати інші клітини (Т-лімфоцити, NK-клітини, макрофаги, нейтрофіли, епітеліоцити судин) та спричинювати такі захворювання, як хронічна активна ВЕБ-інфекція і ВЕБ-асоційований гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз [1, 19]. Для цих захворювань також характерна персистенція вірусу в лімфоцитах у латентному стані [4, 10]. У ядрі клітини-хазяїна ДНК ВЕБ може формувати кільцеву структуру – епісому – або вбудовуватися в геном, зумовлюючи хромосомні порушення [4, 9, 10, 19]. На сьогодні немає єдиної думки відносно природи персистування вірусу в Т- і NK-клітинах [9, 10]. Деякі автори вважають, що така взаємодія завжди виникає на найраніших етапах первинної ВЕБ-інфекції і в нормі є самообмеженим процесом за рахунок елімінації цих клітин із кровотоку [4, 19]. Інші автори припускають, що ця взаємодія є патогенетичним механізмом розвитку таких захворювань, як хронічна активна ВЕБ-інфекція і ВЕБ-асоційований гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз [1, 11].
Під час первинної ВЕБ-інфекції ДНК вірусу проникає у ядро клітин, при цьому ВЕБ-інфіковані В-лімфоцити безперервно розмножуються в культурі. Цей процес, характерний для всіх форм ВЕБ-інфекції, називають імморталізацією, або безсмертям, В-лімфоцитів [1, 19].
У відповідь на фіксацію ВЕБ на поверхні В-лімфоцитів активуються Т-лімфоцити-супресори, природні Т-кілери, а також механізми антитілозалежного NК-клітинного цитолізу [4]. Під час первинної ВЕБ-інфекції кількість Т-лімфоцитів перевищує кількість В-лімфоцитів у 40-50 разів. Ці механізми, з одного боку, гальмують проліферацію і диференціювання В-лімфоцитів, а з іншого – зумовлюють лізис інфікованих В-лімфоцитів, що сприяє виходу вірусу у вільну циркуляцію з подальшою його елімінацією гуморальними специфічними антитілами [4, 19]. Зазначені захисні механізми перешкоджають малігнізації.
При гострій або активній формі переважає літичний тип вірусної інфекції [19]. Однак після інфікування незалежно від проявів гострого періоду завжди спостерігається персистенція вірусу в В-клітинах пам'яті протягом усього життя людини. Кількість В-лімфоцитів, що несуть вірусну ДНК, у здорових людей є постійною і становить близько 1 на 10⁵-10⁶ [19]. ВЕБ після первинної інфекції у незначній кількості постійно зберігається в організмі хазяїна. Цитотоксичні Т-лімфоцити та природні кілери обмежують первинну інфекцію та утримують пул «безсмертних» ВЕБ-інфікованих В-лімфоцитів під контролем. Проте у разі пошкодження будь-якого елемента імунної відповіді маленький пул ВЕБ-інфікованих клітин може розширюватися, що призводить до розвитку лімфопроліферативного синдрому, лімфоми при зниженій імунній відповіді. Натомість, якщо відповідь занадто активна, може спостерігатися фатальний ІМ або проліферація (рис. 3).
ВЕБ має великий набір генів, які дають йому змогу уникати імунного контролю організму [19]. ВЕБ виробляє білки – аналоги людських інтерлейкінів, що змінюють імунну відповідь. Під час активного розмноження ВЕБ продукує інтерлейкін-10-подібний білок, що пригнічує Т-клітинний імунітет, функцію цитотоксичних лімфоцитів, макрофагів, порушує всі етапи функціонування природних кілерів (тобто систему противірусного захисту). Інший вірусний білок (В13) пригнічує інтерлейкін-12 [19].
Неправильна імунна відповідь на ВЕБ може зумовлюватися аномальною генетичною рекомбінацією, що призводить до онкогенної активації і розвитку злоякісних пухлин [18-19]. Деякі індивідууми не здатні до нормальної імунної відповіді на ВЕБ через Х-зв'язану генетичну схильність [1]. На Х-хромосомі було знайдено генетичний маркер лімфопроліферативного синдрому [1]. Пацієнти з Х-зв'язаним лімфопроліферативним синдромом (Х-ЛПС) можуть переносити ВЕБ-інфекцію у вигляді різних маніфестацій патологічного процесу, в 75% осіб спостерігається або фатальний ІМ, або злоякісна лімфома (частіше Беркітта). Ці хворі, як правило, вмирають від некрозу печінки, що розвивається вторинно після лімфоїдної інфільтрації органа. У більшості пацієнтів спостерігаються ознаки гемофагоцитарного синдрому (ГФС), у 25% після перенесеної первинної ВЕБ-інфекції діагностують проліферативну хворобу, що проявляється гіпогаммаглобулінемією, апластичною анемією або агранулоцитозом [18]. У таких хворих виявляють підвищену чутливість до бактеріальних інфекцій та пізню злоякісність [1, 18, 19].
У більшості пацієнтів із Х-ЛПС відзначають нормальну імунну відповідь на звичайні щеплення та вірусні й бактеріальні інфекції, перенесені в дитинстві [1, 19]. Крім того, під час досліджень, проведених у ВЕБ-серонегативних осіб, які живуть у родині, враженій вірусом, виявлено нормальну кількість Т- та В-клітин. Проте при гострому ІМ у них підвищується рівень IgA, IgM, спостерігається дефіцит IgG [4]. У пацієнтів із Х-ЛПС під час гострої ЕБВІ знижується функція Т-клітин і природних кілерів, спостерігається недостатня кількість антитіл до ВЕБ, що зумовлює нездатність регулювати первинну інфекцію [19].
Особливо слід виділити посттрансплантаційні лімфопроліферативні порушення у реципієнтів нирок, серця, печінки, кісткового мозку [19]. У пацієнтів протягом 1 року після трансплантації розвивається ІМ-подібна хвороба або виникає локалізована пухлина [19]. Можливе виникнення проміжних форм, що за клінічними ознаками подібні до ІМ, але за даними морфологічного дослідження є злоякісними. Локалізовані пухлини часто розвиваються у вигляді неходжкінської лімфоми. Нерідко виявляються ураження центральної нервової системи (ЦНС). Усі посттрансплантаційні лімфопроліферативні порушення виникають із В-клітин. Аналіз заморожених ділянок ураженої тканини свідчить про моно- та поліклональну проліферацію В-клітин. На підтримуючу роль ВЕБ у цьому процесі вказує наявність у більшості пацієнтів первинної або реактивованої ВЕБ-інфекції, про що свідчить виявлення ВЕБ-геному та його антигенів [1].

Клініка
Первинна ВЕБ-інфекція здебільшого розвивається в дитячому чи молодому віці [4, 19]. Після зараження ВЕБ реплікація вірусу в організмі людини й формування імунної відповіді може перебігати безсимптомно чи проявлятися помірними катаральними явищами з боку верхніх дихальних шляхів [19]. У разі надходження великої кількості інфекту чи/та ослаблення імунної системи у пацієнта може розвиватися клінічна картина ІМ [1, 4, 12, 19].
Клінічні варіанти первинної ВЕБ-інфекції:
· безсимптомна форма;
· респіраторний синдром;
· ІМ (характеризується тріадою клінічних симптомів – лихоманкою, ангіною, гепатоспленомегалією; гематологічними змінами – лейкоцитозом із атиповими мононуклеарами ) [4, 9, 10].
Основні клінічні критерії ІМ:
· інтоксикаційний синдром;
· тривала лихоманка;
· системна лімфаденопатія;
· гепатомегалія;
· спленомегалія;
· аденоїдит;
· ангіна;
· синдром екзантеми;
· гематологічні зміни.
Спочатку протягом 3-5 днів можуть спостерігатися продромальні явища у вигляді помірного головного болю та млявості. Згодом з'являються основні клінічні прояви: лихоманка, біль у горлі, фарингіт, лімфаденопатія, гепатоспленомегалія, гепатит, висип на шкірі. Лихоманка, як правило, триває протягом 5-10 днів, але може утримуватися понад 2 тижні. Зазвичай температура підвищується до 39-40°С. Однак у хворих молодшого віку спостерігається субфебрильна температура, а у деяких дітей захворювання може перебігати при нормальній температурі тіла [4, 9, 10].
Типовою ознакою ІМ є біль у горлі. При цьому під час огляду ротоглотки завжди виявляється збільшення мигдаликів піднебіння та язичка за рахунок їх набряку. Іноді мигдалики настільки збільшені, що змикаються між собою. Ураження носоглоткового мигдалика зумовлює закладеність носа, утруднене носове дихання, здавленість голосу і хропливе дихання напіввідкритим ротом. Задня стінка глотки також набрякла, гіперемована, зі збільшеними фолікулами (гранульозний фарингіт), вкрита густим слизом. На 5-17-й день хвороби у 25% хворих на м'якому піднебінні з'являються петехії. У перші дні хвороби, а іноді й через 3-4 дні на мигдаликах можуть з'являтися нашарування різної величини й характеру, переважно спричинені активацією супутньої бактеріальної флори [9].
Важливою ознакою ІМ є лімфаденопатія, що передусім характеризується збільшенням шийних, особливо задньошийних, лімфовузлів, розташованих ніби ланцюжком позаду m. sternoleidomastoideus (вони щільні, чутливі при пальпації, розміром від 1 до 4 см у діаметрі). Іноді спостерігається масивне збільшення медіастинальних лімфатичних вузлів, що призводить до утруднення дихання. При збільшенні мезентеріальних лімфовузлів з'являється гострий біль у животі. Лімфаденопатія може тривати від кількох днів до кількох тижнів і навіть місяців [9].
Спленомегалія відзначається приблизно у 50% хворих на ІМ. Збільшення селезінки переважно спостерігається на 2-3-му тижні захворювання і може бути помірним або значним, але перебігати безсимптомно. Зрідка може виникнути розрив селезінки, спровокований травмою, фізичним навантаженням або без них, що призводить до крововиливу, шоку або смерті [9].
У переважної більшості хворих спостерігається гепатомегалія. Максимальних розмірів печінка досягає на 4-10-й день захворювання. При її пальпації відзначається помірна болючість. Іноді з'являється помірна жовтушність шкіри та склер, гіпербілірубінемія. У 70-80% хворих на ІМ виявляється незначне збільшення активності трансаміназ у сироватці крові [9, 10].
У 3-19% хворих на ІМ у розпалі захворювання з'являється висип на шкірі (здебільшого на тулубі та руках), що тримається кілька днів і за характером може бути плямисто-папульозним (короподібним), дрібноцятковим (скарлатиноподібним), еритематозним, уртикарним, геморагічним. На слизовій оболонці ротової порожнини виникає енантема. В 1967 р. Пулен та Пател описали появу висипу у хворих на ІМ, які отримували ампіцилін. Висип був мідно-червоного кольору, поширювався по всій поверхні тіла й утримувався протягом тижня. Висип також може бути пов'язаний із лікуванням препаратами – похідними ампіциліну: амоксициліном, амоксициліном клавуланатом тощо [9]. При ІМ у 50% випадків спостерігаються одутлість обличчя та набряк повік, зумовлені лімфостазом, що виникає при ураженні носоглотки [9].
Існують форми ІМ, що відрізняються від класичного опису захворювання. При ІМ уражаються майже всі органи організму. У літературі описано вісцеральні форми ІМ із ураженням окремих органів (нервові, легеневі, серцеві, шлунково-кишкові, печінкові, ниркові) [12].
У деяких хворих розвивається судомоподібний кашель. При цьому рентгенологічне обстеження вказує на атипову пневмонію. Крім того, може спостерігатися плевральний випіт [12].
З боку нервової системи при ІМ описано випадки розвитку серозного менінгіту, енцефаліту, поліневриту (синдром Гійєна-Барре), мієліту, невриту черепних нервів, мозочкової атаксії, підгострого склерозуючого паненцефаліту, психозу та лімфоми ЦНС. Ці симптоми можуть з'являтись окремо або під час гострого ІМ [12].
При ІМ спостерігаються незначне послаблення серцевих тонів, тахікардія, іноді систолічний шум, що зникають під час одужання пацієнта. На ЕКГ виявляють швидкоплинні зміни, що трактуються як «інфекційне серце». Однак існують повідомлення про виникнення на тлі ІМ міокардитів та перикардитів. З ІМ також пов'язують розвиток орхіту, простатиту, інтерстиціального нефриту, гломерулонефриту, панкреатиту, артритів [12].
Для ІМ у периферичній крові характерний помірний лейкоцитоз (до 15-30х10⁹/л), іноді може бути нормальний вміст лейкоцитів і навіть лейкопенія. При цьому відзначається збільшення лімфоцитів та моноцитів; ШОЕ, як правило, помірно збільшена (до 20-30 мм/год.) [10]. На початку хвороби у більшості хворих знижується кількість сегментоядерних та збільшується вміст паличкоядерних нейтрофілів. Найхарактернішою ознакою ІМ з боку крові є наявність атипових мононуклеарів (віроцитів), значно змінених за розмірами та формою. Їх розмір коливається від середнього лімфоциту до великого моноциту; ядро має губчасту структуру із рештками нуклеол; протоплазма широка, зі світлою смугою навколо ядра та значною базофілією на периферії; у цитоплазмі виявляються вакуолі. Такі клітини називають «широкоплазменими лімфоцитами», «монолімфоцитами» або «віроцитами». Вони з'являються в крові у розпалі захворювання і виявляються протягом 2-3 тижнів, а іноді й кількох місяців. Кількість віроцитів коливається від 5-10 до 50% і вище. Зрідка при ІМ атиповими виявляються майже всі мононуклеари. Характерний прямий зв'язок між кількістю віроцитів та тяжкістю хвороби [9, 10].
ВЕБ спричинює усі випадки серопозитивного ІМ і більшість – серонегативного [9, 10]. Іншими збудниками серонегативного ІМ можуть бути цитомегаловірус, токсоплазма, віруси краснухи, гепатиту А, герпесу людини 6 типу (HHV-6), імунодефіциту людини (HIV), аденовірус [4].
Наслідки гострого інфекційного процесу при ВЕБ-інфекції:
· одужання;
· безсимптомне вірусоносійство;
· латентна ВЕБ-інфекція;
· реактивація ВЕБ;
· хронічна рецидивуюча ВЕБ-інфекція;
· онкологічний лімфопроліферативний процес: лімфоми, назофарингеальна карцинома, лейкоплакія язика і слизових ротової порожнини, рак шлунка й кишечнику;
· аутоімунні захворювання: системний червоний вовчак (СЧВ), васкуліт, ревматоїдний артрит, синдром Шегрена;
· синдром хронічної утоми;
· розрив селезінки.
Є кілька варіантів «виходу» з гострого інфекційного процесу. Після первинної ВЕБ-інфекції в організмі спостерігається персистенція ВЕБ, що може клінічно жодним чином не проявлятися (безсимптомне вірусоносійство або латентна форма ВЕБ-інфекції).
Проте можлива реактивація ВЕБ-інфекції, що може спричинити різні клінічні форми:
· хронічну рецидивуючу ВЕБ-інфекцію:
– хронічну активну ВЕБ-інфекцію за типом хронічного ІМ;
– генералізовану форму хронічної активної ВЕБ-інфекції з ураженням ЦНС, міокарда, нирок та ін.;
– ВЕБ-асоційований ГФС;
– стерту або атипову форму ВЕБ-інфекції у вигляді тривалого субфебрилітету та клініки вторинного імунодефіциту;
· онкологічний лімфопроліферативний процес (ЛПП);
· аутоімунні захворювання (СЧВ, ревматоїдний артрит, синдром Шегрена тощо);
· cиндром хронічної утоми [1, 9-11].
Клінічні варіанти хронічної ВЕБ-інфекції:
· рецидивуючий;
· хронічний активний (збереження симптомів ІМ понад 6 місяців):
– генералізований (можливе ураження нервової системи (енцефаліт, полінейропатії, менінгіт), інших внутрішніх органів (міокардит, гломерулонефрит, лімфоцитарна інтерстиціальна пневмонія, гепатит);
Клінічні симптоми стертих форм хронічної ВЕБ-інфекції:
· тривалий субфебрилітет;
· слабкість;
· лімфаденопатія, біль у лімфовузлах;
· міалгії, артралгії;
· нашарування опортуністичних інфекцій;
· хвилеподібний перебіг.
Клінічні симптоми ВЕБ-асоційованого гемофагоцитарного синдрому:
· інтермітуюча лихоманка;
· гепатоспленомегалія;
· лімфаденопатія;
· панцитопенія чи виражена анемія;
· коагулопатія;
· гепатит [11].
Хронічна активна ВЕБ-інфекція характеризується такими ж клінічними симптомами, що й ІМ, і перебігає понад 6 місяців. Хворі скаржаться на слабкість, пітливість, біль у м'язах та суглобах, утруднене носове дихання, головокружіння, порушення сну, зниження пам'яті, уваги та інтелекту, емоційну лабільність. Часто спостерігаються субфебрильна температура, збільшення лімфатичних вузлів, гепатоспленомегалія. Хронічна активна ВЕБ-інфекція може проявлятися численними захворюваннями: пневмонією, гепатитом, увеїтом, нейтропенією, еозинофілією, тромбоцитопенією, гіпер- або гіпогаммаглобулінемією, гіпоплазією кісткового мозку. Спостерігається рецидивуючий перебіг захворювання, іноді з летальним наслідком [1, 4, 10, 11, 19]. У деяких випадках смерть пов'язана з дихальною недостатністю на тлі інтерстиціальної пневмонії (такі хворі не мають імунної недостатності), в інших – із дифузною Т-клітинною лімфомою або злоякісною гістіоцитарною асоціацією з ДНК ВЕБ [18]. Патогенез цього синдрому поки що не з'ясовано. Висунуто гіпотезу, що він виникає унаслідок недосконалого механізму обмеження вірусної відповіді. Хворі мають надзвичайно високі рівні антитіл до ВЕБ-VСА та -ЕА, а також дуже низькі титри або відсутність антитіл до ЕВNА [18].
Виділяють 2 групи хворих залежно від переважного залучення Т-клітин або NK-клітин. Для Т-клітинного типу характерна лихоманка, а для NK-клітинного – гіперчутливість до укусів комарів [9, 10].
ГФС характеризується розвитком на тлі ІМ персистуючої лихоманки, вираженої гепатоспленомегалії, васкуліту, панцитопенії, коагулопатії, порушень з боку ЦНС, патогномонічного для цього синдрому еритрофагоцитозу в кістковому мозку та лімфоїдних органах [1, 9, 10, 18, 19].
Лімфоцитарна інтерстиціальна пневмонія може бути одним із проявів системних лімфопроліферативних порушень або обмежуватися лише ураженням легенів. Ця патологія спостерігається в дітей, хворих на СНІД. Гістологічно захворювання характеризується наявністю перибронхіальних та інтерстиціальних інфільтратів, утворених лімфоцитами [1, 4, 19]. Клінічний спектр проявів захворювання широкий: від безсимптомних форм до тяжкого перебігу з вираженою дихальною недостатністю, за якою нерідко спостерігають генералізовану лімфаденопатію, синдром «барабанних паличок», тощо. Зважаючи на значну кількість лімфоїдної тканини у привушній слинній залозі, захворювання часто поєднується з паротитом [1, 4, 19].
У дітей з вираженою імунною недостатністю можливий розвиток генералізованих форм ВЕБ-інфекції з ураженням центральної та периферичної нервової системи у вигляді менінгіту, енцефаліту, полірадикулоневриту [4, 12, 15].
Злоякісні ВЕБ-асоційовані лімфопроліферативні захворювання:
· лімфома Беркітта;
· назофарингеальна карцинома;
· лейоміосаркома;
· «волохата» лейкоплакія порожнини рота;
· неходжкінська лімфома;
· лімфобластний лейкоз;
· лімфогранулематоз;
· мієлобластний лейкоз;
· Х-ЛПС (синдром Дункана) [1, 18, 19].

Вроджена ВЕБ-інфекція
У літературі наведено дані щодо можливості розвитку внутрішньоутробної ВЕБ-інфекції [4, 12, 15]. Активна ВЕБ-інфекція у період вагітності призводить до ранньої загибелі ембріона, передчасних пологів або народження дитини з вадами розвитку. Описано такі вади, як уроджена катаракта, крипторхізм, зміни кісток за типом «стебла селери». У разі інтранатального інфікування дитина може захворіти невдовзі після народження. Нерідко у таких дітей діагностують енцефаліт [4, 12, 15].

Лабораторна діагностика
Поліморфізм клінічних проявів, а також залучення до патологічного процесу імунної системи зумовлюють необхідність лабораторного підтвердження діагнозу.
Алгоритм лабораторної діагностики первинної ВЕБ-інфекції:
· клінічний аналіз крові (лейкоцитоз, лімфомоноцитоз, атипові мононуклеари);
· біохімічний аналіз крові (підвищення рівня трансаміназ, гіпербілірубінемія);
· серологічні дослідження:
– анти-EBV IgM (VCA);
– анти-EBV IgG (VCA);
– анти-EBV IgG (EA);
– анти-EBV IgG (EBNA);
· ДНК-діагностика ВЕБ-інфекції:
– ДНК EBV у сироватці крові;
– ДНК EBV у слині;
– ДНК EBV в інших біологічних середовищах;
· Ультразвукове дослідження (УЗД) органів черевної порожнини;
· консультація гематолога;
· мазок із зіва та носа на дифтерійну паличку, патогенну мікрофлору;
· змив із носоглотки на вірусний антиген;
· імунограма;
· консультація ЛОР-лікаря.
Донедавна традиційним методом діагностики ІМ було виявлення в сироватці крові хворих гетерофільних антитіл до еритроцитів різних тварин (барана, бика, коня тощо). Гетерофільні антитіла при ІМ належать до класу IgM і з'являються протягом 1-2-го тижнів, поступово зникаючи приблизно через 6 місяців від початку захворювання. У дітей раннього віку, хворих на ІМ, результати дослідження щодо виявлення гетерофільних антитіл можуть бути негативними. Зазначений метод є недостатньо специфічним. Його результати можуть бути позитивними при інших вірусних захворюваннях [4, 7, 12, 15, 19].
На сьогодні специфічним та перспективним методом лабораторної діагностики ВЕБ-інфекції є імуноферментний аналіз (ІФА), що дає змогу виявити антитіла до різних антигенів ВЕБ [5, 12]. При потраплянні вірусу в організм спочатку виробляються IgM- і IgG-антитіла проти вірусного капсиду – VCA (рис. 4). IgM-антитіла – транзитні, a IgG-антитіла зберігаються протягом усього життя. У разі гострого ІМ з'являються антитіла проти ЕА-комплексу ранніх антигенів (EAD, EAR): EAD-антитіла зникають через 6 місяців, a EAR можуть зберігатися кілька років після перенесеного ІМ. Антитіла EBNA (ядерні) виявляються через 1-6 місяців від початку ІМ, їх титр підвищується під час одужання [4, 7, 12, 19].
Виявлення антитіл VCA або ЕА при наявності антитіл EBNA свідчить про хронічну або реактивовану ВЕБ-інфекцію.
З метою виявлення ДНК ВЕБ у периферичній крові, слині, іноді в лімфоїдних тканинах, лікворі, лімфоцитах та інших біологічних середовищах використовують методи гібридизації ДНК та полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) [4, 12, 15, 19]. Слід пам'ятати, що, за літературними даними, близько 20% перехворілих на ІМ можуть виділяти вірус зі слиною протягом 12 місяців, тому лише визначення ДНК ВЕБ у слині не може використовуватися для діагностики як первинної, так і реактивованої інфекції [4, 12]. Визначення форми ВЕБ-інфекції залежно від лабораторних маркерів наведено в таблиці.
Лабораторна діагностика хронічної ВЕБ-інфекції:
· загальний аналіз крові (лейкоцитоз, лімфомоноцитоз, атипові мононуклеари, тромбоцитопенія, тромбоцитоз, анемія);
· біохімічне дослідження крові (підвищений рівень трансаміназ крові, білірубіну крові, СРБ);
· імунограма:
· напруженість противірусного імунітету:
– підвищення рівня інтерферону (ІФ) крові;
– підвищення рівня імуноглобулінів крові (IgA, IgG, IgE, циркулюючих імунних комплексів (ЦІК));
– підвищення рівня природних кілерів (CD16+), Т-хелперів (CD4+), цитотоксичних лімфоцитів (CD8+);
– імунна недостатність:
– зниження здатності продукції ІФ;
– дисімуноглобулінемія (підвищення рівня IgА, IgG, IgM);
– зниження авідності антитіл;
– зниження кількості і функціональної активності природних кілерів (CD16+), Т-хелперів (CD4+), цитотоксичних Т-лімфоцитів (CD8+), лімфоцитів (CD25+), функціональної активності фагоцитів;
· серологічна діагностика (в перші 4-6 місяців хвороби визначають у крові ранні анти-EBV IgG (ЕАD) (50% хворих), рідше – анти-EBV IgМ (VCA), анти-EBV IgG (VCA), через 2-4 місяці хвороби – пізні анти-EBV IgG (EBNA);
· визначення в слині, крові, за необхідності в лімфоцитах, лікворі та інших біологічних середовищах ДНК ВЕБ за допомогою методу ПЛР;
· УЗД органів черевної порожнини;
· за необхідності УЗД нирок, рентгенографія органів грудної клітки, магнітно-резонансна (МРТ) або комп'ютерна томографія головного мозку, реоенцефалографія магістральних судин, електроенцефалографія;
· консультація гематолога, за необхідності онколога;
· консультація офтальмолога (огляд очного дна);
· консультація ЛОР-лікаря.

Рекомендації хворим, які перенесли ВЕБ-інфекцію:
Рекомендації хворим, які перенесли ВЕБ-інфекцію:
· дітям, які перенесли ІМ, слід утримуватися від занять спортом та значних фізичних навантажень, оскільки в них може виникнути спонтанний розрив селезінки протягом 6 місяців від початку хвороби;
· після виписки зі стаціонару хворі, які перенесли ВЕБ-інфекцію, потребують диспансерного нагляду в дитячого інфекціоніста та консультації гематолога за місцем проживання;
· хворим із хронічною ВЕБ-інфекцією необхідно проводити серологічне дослідження із визначенням специфічних антитіл (анти-EBV (VCA) IgM, анти-EBV (VCA) IgG, анти-EBV (ЕA) IgG, анти-EBV (EBNA) IgG) методом ІФА та визначення ДНК ВЕБ у крові та слині методом ПЛР через 1 місяць від початку хвороби та через 3, 6 і 12 місяців після виписки зі стаціонару;
· необхідно робити імунограму через 1, 3, 6 та 12 місяців після виписки зі стаціонару;
· УЗД органів черевної порожнини в ті ж терміни.

Як ілюстрацію до вищенаведеного матеріалу пропонуємо виписку з історії хвороби дитини з первинною ВЕБ-інфекцією – ІМ.
Хворий Б., 5 р., поступив у клініку кафедри дитячих інфекційних хвороб НМУ ім. О.О. Богомольця 23.01.2006 р.
Захворів гостро 20.01.06 р.: t – 38,5°С, головний біль, біль у горлі, утруднене носове дихання. 21.01.: стан без змін. 22.01.: симптоми посилилися, було 1-разове блювання, з'явився біль у животі. 23.01.: стан погіршився, температура тіла – 39,8°С, різко утруднене носове дихання, виражений біль у горлі, з'явилась припухлість лімфовузлів на шиї. Викликано карету швидкої допомоги. З діагнозом «інфекційний мононуклеоз» госпіталізовано в клініку кафедри дитячих інфекційних хвороб.
При госпіталізації: стан середньої важкості, помірно виражений інтоксикаційний синдром, різко виражений синдром аденоїдиту, лакунарна ангіна, значне збільшення шийних і помірне над-, підключичних, підпахвових, пахових лімфовузлів; збільшення печінки на 3 см, субіктеричність шкіри та склер, селезінка на 2 см нижча за реберний край.
Загальний аналіз крові: лейкоцитоз – 18х10⁹/л, лімфоцитоз – 56%, моноцитоз – 12%, віроцити – 25%.
Біохімічне дослідження крові:
білірубін сироватки крові: загальний – 38,32 мкмоль/л, прямий – сліди, непрямий – 38,32 мкмоль/л, аланінамінотрансфераза – 184 од/л (норма до 40 од/л);
Серологічні маркери: анти-EBV IgM (VCA) – 25,53 од (негативний результат – до 10 од); анти-EBV IgG (VCA) – 13,51; анти-EBV IgG (EA) – 19,50; анти-EBV IgG (EBNA) – негативний.
ДНК ВЕБ у крові – виявлено; у слині – не виявлено.
Діагноз: вірусна інфекція Епштейна-Барр, інфекційний мононуклеоз, гепатит. Типова середньотяжка форма.
Проведене лікування: інозин пранобекс – 50 мг/кг/на добу за 4 прийоми – 10 днів; спіраміцин 750 тис. ОД тричі на добу – 7 днів, симптоматична терапія.
На тлі проведеного лікування спостерігалася швидка позитивна динаміка симптомів: на 4-ту добу нормалізувалася температура тіла, через 5 днів зникли симптоми інтоксикації, на 7-й день відновилося носове дихання, до 8-го дня зникли нашарування на мигдаликах, нормалізувалася кількість лейкоцитів, зменшилася вираженість лімфаденопатії та гепатоспленомегалії, знизилася кількість лімфоцитів, моноцитів і віроцитів.
Пацієнта виписано додому на 17-й день хвороби в задовільному стані.

Література
1. Блохина Е.Б. Роль латентной инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр, в развитии лимфопролиферативных заболеваний // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. – 2003. – Т. 2. – № 3. – С. 65-70.
2. Борисов Л.Б. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология. Учебник. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2001. – 736 с.
3. Вершигора А.Е. Основы иммунологии. – К.: Вища школа, 1980. – 504 с.
4. Волоха А.П., Чернишова Л.І. Епштейна-Барр-вірусна інфекція у дітей // Сучасні інфекції. – 2003. – № 4. – С. 79-93.
5. Дитячі інфекційні хвороби (Клінічні лекції). Підручник / За ред. проф. С.О. Крамарева. – К., 2003.
6. Імунологія інфекційного процесу / За ред. В.І. Покровського, С.П. Гордієнко, В.І. Литвинова. – М., 1994.
7. Инфекционные болезни у детей / Под ред. Д. Марри. Пер. с англ. – М.: Практика, 2006. – 928 с.
8. Исаков В.А., Сельков С.А., Мошетова Л.К., Чернакова Г.М. Современная терапия герпесвирусных инфекций. Руководство для врачей. – СПб.; М., 2004. – 168 с.
9. Крамарев С.А., Литвиненко Н.Г., Палатная Л.А. Эпштейна-Барр-вирусная инфекция у детей // Современная педиатрия. – 2004. – № 34 (5). – С. 13-18.
10.Литвиненко Н.Г. Епштейна-Барр-вірусна інфекція // Інфекційні хвороби у дітей (Клінічні лекції) / За ред. С.О. Крамарєва. – К.: МОРІОН, 2003. – С. 56-68.
11.Малашенкова И.К., Дидковский Н.А., Сарсания Ж.Ш. и др. Клинические формы хронической Эпштейна-Барр- вирусной инфекции: вопросы диагностики и лечения // Лечащий врач. – 2003. – № 9. – С. 32-38.
12.Марков И.С. Диагностика и лечение герпетических инфекций и токсоплазмоза: Сб. ст. – К.: Издательство «АртЭк», 2002. – 192 с.
13.Стефани Д.В. Иммунология и иммунопатология детского возраста. Руководство для врачей / Под ред. Д.В. Стефани, Ю.Е. Вельтищева. – М.: Медицина, 1996. – 384 с.
14.Учайкин В.Ф. Руководство по детским инфекционным болезням у детей. – М.: ГЭОТАР-МЕД, – 2001.
15.Юлиш Е.И., Волосовец А.П. Врожденные и приобретенные TORCH-инфекции у детей. – Донецк: Регина, 2005. – 216 с.
16.Cohen J.I. Epstein-Barr virus infection // N. Engl. J. Med. – 2000; 343:481-492.
17.Kawa K. Epstein-Barr virus-associated diseases in humans // Inf. J. Hematol. – 2000; 71: 108-117.
18.Kawaguchi H., Miyashita T., Herbst H. et al. Epstein-Barr virus-infected T-lymphocytes in Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic syndrome // J. Clin. Invest. – 1993; 92:1444-1450.
19.Principles and practice of pediatric infectious diseases / Еd. by S.S. Long, L.K. Pickering, C.G. Prober // Churchill Livingstone Inc. – 1997.