Цитомегаловирусная инфекция

Одно из первых мест в изучении инфекций ТОRСН-комплекса занимает цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ). В мире цитомегаловирусом (ЦМВ) инфицируется до 2% новорожденных и 45-60% детей в первый год жизни. К тому же, по данным ВОЗ, выявление антител к ЦМВ

Одно из первых мест в изучении инфекций ТОRСН-комплекса занимает цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ). В мире цитомегаловирусом (ЦМВ) инфицируется до 2% новорожденных и 45-60% детей в первый год жизни. К тому же, по данным ВОЗ, выявление антител к ЦМВ среди различных групп населения в мире, в зависимости от социально-экономического положения, составляет от 40 до 100%.

ЦМВ относится к семейству герпесвирусов, которое насчитывает более 80 видов, но только 8 из них опасны для человека. В настоящее время выделяют два серотипа ЦМВ.

Резервуаром ЦМВ в природе является только человек, больной или носитель. Основные пути передачи вируса: контактно-бытовой, трансплантационный, трансфузионный, интранатальный, половой, не исключается и воздушно-капельный. Инфицирование происходит только при тесном и неоднократном контакте с больным, выделения которого (слюна, слезы, моча, цервикальный и вагинальный секреты, грудное молоко, сперма) содержат ЦМВ.

Наиболее опасно для детей прохождение через инфицированные родовые пути: приблизительно 10% серопозитивных беременных имеют ЦМВ в генитальном тракте, инфицируют половину новорожденных во время родов. У 30-70% серопозитивных матерей ЦМВ выделяется c грудным молоком, и 50% новорожденных инфицируются таким путем.

Внутриутробное инфицирование плода может произойти в любой период беременности при первичном инфицировании беременной и при реактивации хронической инфекции. Наибольший риск для ребенка — в третьем триместре. Трансплацентарному (гематогенному) инфицированию способствуют недостаточность барьерной функции плаценты, длительная вирусемия и хронический характер инфекции. Источником инфекции также могут служить и больные дети, и обслуживающий персонал.

Вирус начинает выделяться через 4-6 недель после инфицирования и продолжается от нескольких месяцев до нескольких лет. До 20 лет у 70% населения выявляется персистенция ЦМВ, который обнаруживают в слюнных железах, легких, печени, поджелудочной железе, надпочечниках, слизистой кишок и других органах.

Цитопатическое действие ЦМВ проявляется медленно, при этом наблюдается угнетение клеточного иммунитета. Специфические антитела снижают вирулентность вируса, но не нейтрализуют его полностью, поскольку ЦМВ, связанный с лейкоцитами, хорошо защищен от действия циркулирующих антител.

Клинические проявления ЦМВИ

Нужно иметь в виду, что у иммунокомпетентного хозяина ЦМВИ часто клинически не проявляется.

Проявления ЦМВИ у беременных. У беременных ЦМВИ имеет различные клинические формы. При острой инфекции могут развиваться поражения печени, легких, мозга. Как правило, больные жалуются на общее недомогание, головную боль, утомляемость, слизистые выделения из носа, беловато-голубые выделения из гениталий, увеличение и болезненность подчелюстных слюнных желез. Некоторые характерные симптомы проявляются в комплексе: выраженный стойкий к проводимой терапии гипертонус тела матки, вагинит, кольпит, гипертрофия, кисты и преждевременное старение плаценты, многоводие. На этом фоне масса плода часто превышает гестационный возраст, а также наблюдается интимное прикрепление хориальной ткани плаценты, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, кровопотеря в родах, достигающая 1% массы тела женщины, клиника скрытого послеродового эндометрита с развитием нарушений менструального цикла в дальнейшем.

Чаще всего ЦМВИ протекает в виде латентной инфекции с периодическими обострениями. При постановке диагноза решающее значение имеют результаты лабораторного обследования. Вспомогательную роль играет наличие отягощенного акушерского анамнеза, угроза прерывания предыдущей беременности, преждевременных родов, рождение больных детей, с пороками развития. У женщин с хронической ЦМВИ чаще отмечается псевдоэрозия шейки матки, эндометрит, дисфункция яичников, экстрагенитальные заболевания (гепатит, хронический холецистит, панкреатит, мочекаменная болезнь, хронический гайморит, пневмония, хронические заболевания подчелюстных и околоушных слюнных желез).

Внутриутробная ЦМВИ. Своеобразность проявления ЦМВИ у новорожденных обусловлена специфическим преморбидным фоном, патологией внутриутробного периода, что изменяет формирование внутренних органов, защитных и компенсаторных реакций, зависящих от патологических симптомов дезадаптации. Недоношенные дети рассматриваются как иммунодефицитные лица. Они не имеют пассивно приобретенных материнских антител, поэтому относятся к группе высокого риска развития ЦМВИ. Гестационный возраст ребенка к моменту рождения также оказывает влияние на клинические проявления внутриутробной ЦМВИ.

Внутриутробная ЦМВИ может протекать в виде генерализованной и локальной формы, выделяют острую, подострую и хроническую стадии.

На ранних этапах онтогенеза плод наиболее чувствителен к действию ЦМВ, так как вирус обладает тропизмом к клеткам с высоким уровнем обменных процессов. Плод может погибнуть, или же формируется порок развития внутренних органов и головного мозга. Для таких новорожденных острая и подострая стадии инфекции проходят внутриутробно, они рождаются с проявлениями хронической ЦМВИ. У них преобладают такие пороки: голопрозэнцефалия, микроцефалия, спинномозговая грыжа, гидроцефалия, колобома, катаракта, недоразвитие глазного яблока, синдактилия, кистофиброз поджелудочной железы, хейлосхиз, палатосхиз и другие. После рождения развиваются признаки генерализации инфекции в виде интерстициальной пневмонии, гепатита и других заболеваний. Среди неврологических признаков преобладает и длительно сохраняется синдром угнетения ЦНС, развивается, если не была сформирована внутриутробно, гидроцефалия.

При инфицировании в позднем фетальном периоде или во время родов дети рождаются с признаками острой стадии ЦМВИ, для которой наиболее характерна генерализованная форма инфекции.

Генерализованная форма часто симулирует течение гемолитической болезни новорожденных, особенно ее пренатальной формы. Основной симптом — желтуха. Рано появляется гепатоспленомегалия, характерная для 95% новорожденных с внутриутробной ЦМВИ.

В сыворотке крови отмечаются высокие уровни непрямого и прямого билирубина, повышенная активность трансаминаз и щелочной фосфатазы. Выражены общие признаки интоксикации. Цитомегаловирусный гепатит характеризуется поражением желчных капилляров. Клинически это проявляется холестазом и развитием в дальнейшем печеночной недостаточности и портальной гипертензии.

Изменения в печени часто сопровождаются поражением ЦНС в виде менингоэнцефалита, преобладает угнетение ЦНС. Процесс связан с непосредственным действием вируса на нейроны, а также с токсическим влиянием на мелкие сосуды мозга с нарушением их питания и транспорта кислорода и с развитием аутоиммунных механизмов поражения ЦНС.

Характерны и такие локальные проявления ЦМВИ, как респираторный дистресс-синдром, анемия. Полихромная анемия сопровождается ретикулоцитозом, нормобластозом, тромбоцитопенией. Развивается геморрагический синдром в виде петехий, экхимозов, носовых, пупочных кровотечений, мелены.

Желтуха на фоне гепатоспленомегалии, анемии, геморрагического синдрома и менингоэнцефалита — наиболее типичные проявления генерализованной внутриутробной ЦМВИ.

Для локализованных форм, кроме выше перечисленных, характерны также интерстициальная затяжная пневмония, обструктивный бронхит. При вовлечении в процесс мелких бронхов и бронхиол развивается перибронхит, при переходе в хроническую стадию — фиброз и пневмосклероз.

Прогноз у таких новорожденных детей неблагоприятный, смертность достигает 60-80%. У более 90% выживших детей отмечаются психоневрологические нарушения, задержка психомоторных реакций, интеллектуального и речевого развития, глухота, хориоретиниты с атрофией зрительного нерва, нарушения развития зубов, сахарный диабет.

Приобретенная ЦМВИ у детей чаще протекает как локализованная форма и проявляется сиалоаденитами, повторными паротитами, что отличает ее от паротитной инфекции. ЦМВИ может проявляться в виде мононуклеароподобного синдрома, в крови обнаруживаются в незначительном количестве атипичные мононуклеары. Развиваются гепатомегалия, незначительная лимфоаденопатия, слабость, повышенная утомляемость, головные боли. Лихорадка отмечается у 30% детей, она длится в среднем 2 недели. Могут выявляться фарингит, тонзиллит, редко спленомегалия. Повышаются уровни трансаминаз, билирубина. Сыпь носит макуло-папулезный характер. Лимфоцитоз обнаруживается атипичными лимфоцитами.

В период сероконверсии развиваются респираторные заболевания: фарингит, бронхит, пневмония, круп. Пневмония, как правило, интерстициальная, возможно развитие гепатита. У ребен-ка наблюдается недомогание, тошнота, рвота. Незначительно повышаются печеночные ферменты, желтуха возникает редко, появляются тромбоцитопения, гемолитическая анемия. Гранулематозный гепатит может быть начальным проявлением ЦМВИ или сопутствовать мононуклеарноподобному синдрому.

У иммунокомпетентных лиц исход болезни более благоприятный, однако некоторые симптомы могут сохраняться 4 недели и более. В виде осложнений могут развиться синдром Гиена-Барре, другие периферические нейропатии, энцефалит, миокардит, пневмония, ретинит, желудочно-кишечные изъязвления.

Генерализованная форма чаще развивается у детей на первом году жизни и проявляется затяжными пневмониями, персистирующим гепатитом, нефрозо-нефритом.

ЦМВИ у взрослых имеет свои особенности. У иммунокомпетентных лиц эта инфекция протекает бессимптомно или вызывает самокупирующийся мононуклеоз. Клинически он проявляется в виде недомогания, головной боли, миалгий, затяжной лихорадки, нарушения функции печени, гепатоспленомегалии, повышения количества лимфоцитов и наличия их атипичных форм. В тяжелых случаях развиваются пневмония, миокардит, энцефалит, асептический менингит, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, гастрит, гепатит, ретинит.

ЦМВ посттрансфузионный синдром развивается через 3-6 недель после трансфузии. Он не отличается от спонтанного мононуклеоза, при легком течении самокупируется в течение трех недель. При тяжелом течении отмечаются спленомегалия, лимфоаденопатия, сыпь, относительный лимфоцитоз. Эти симптомы сохраняются от нескольких недель до нескольких месяцев после инфицирования.

Результат ЦМВИ у иммунокомпетентных лиц зависит от ЦМВ-специфического протективного гуморального и клеточного иммунного ответа. Пассивная иммунизация антителами к ЦМВ снижает количество заболевших и облегчает течение ЦМВИ.

ЦМВИ у иммунокомпрометированных лиц. Группой большого риска по ЦМВИ и ЦМВ-индуцированным заболеваниям являются лица с искусственной или естественной иммуносупрессией. Это — пациенты после трансплантации органов, трансфузий, онкобольные, получавшие химиотерапию, и особенно ВИЧ-инфицированные. У таких больных отмечаются более тяжелое и длительное течение ЦМВИ как при первичном инфицировании, так и при реактивации хронической инфекции, у них развивается диссеминированная форма ЦМВИ и значительно повышается вероятность летального исхода.

Диагностика. Для диагностики ЦМВИ необходимо использовать одновременно 2-3 лабораторных теста. Исследуют слюну, промывные воды, полученные при бронхолегочном лаваже, мочу, ликвор, кровь, грудное молоко, секционный материал, биоптаты. В связи с термолабильностью вируса материал для исследования должен быть доставлен в лабораторию не позже четырех часов от момента забора.

Обследование проводят вирусологическим, цитологическим, серологическим методами. Выявление специфически измененных клеток ЦМК — наиболее доступный метод, однако его информативность составляет 50-70%. Наиболее достоверно выявление в материале самого вируса или его ДНК. Золотым стандартом до сих пор остается вирусологический метод. Он наиболее достоверный, но для его выполнения требуется значительное количество времени, поэтому ретроспективный характер диагностики не позволяет проводить адекватную терапию и профилактику.

Для диагностики необязательно выделять сам вирус, достаточно выделить его антиген. Для этого широко используют реакцию иммунофлюоресценции (РИФ), иммуноферментный анализ (ИФА), ДНК-ЦМВ-гибридизацию, полимеразную цепную реакцию (ПЦР).

Метод ПЦР благодаря своей высокой чувствительности выявляет даже отрезок ДНК ЦМВ и считается весьма прогрессивным. Наиболее важное его преимущество — возможность диагностики ранних стадий процесса, латентной и персистирующей инфекции, однако он имеет два существенных недостатка. Во-первых, низкую прогностическую ценность, связанную с тем, что ПЦР выявляет ДНК вируса даже в латентном состоянии. Во-вторых, этод метод недостаточно специфичен.

В последние годы наиболее широкое распространение получил метод ИФА, который позволяет выявить антиген ЦМВ и специфические антитела классов G и М. Выявление IgG имеет второстепенное значение. Оно должно осуществляться одновременно с выявлением IgМ, особенно для диагностики первичной инфекции. При однократном выявлении IgG анализ уровня их авидности (способности удерживать антиген) может помочь в дифференциации между активной и персистирующей инфекцией. Выявление индекса авидности (ИА) до 35% свидетельствует об острой инфекции, показатель от 36 до 41% указывает на стадию реконвалесценции, ИА больше 42% говорит о наличии в сыворотке крови анамнестических высокоавидных антител к ЦМВ.

Нужно иметь в виду, что специфические антитела могут не выявляться у лиц со сниженным иммунитетом, при белковом голодании и т. д. Определение IgG необходимо проводить в парных сыворотках с интервалом не менее 10 дней.

Рецидивирующая форма ЦМВИ диагностируется при повторном выделении вируса у серопозитивных лиц.

Диагноз внутриутробной ЦМВИ устанавливается на протяжении первых трех недель жизни. Наличие IgМ у новорожденного до двух недель жизни свидетельствует о внутриутробной инфекции, после — о приобретенной.

Лечение. Мононуклеозоподобные формы инфекции специфического лечения не требуют.

Для терапии тяжелых форм ЦМВИ у иммунокомпрометированных лиц и внутриутробной ЦМВИ у новорожденных используют ганцикловир. Он подключается в цикл размножения вируса и прерывает его. После отмены ганцикловира возможны рецидивы. Препарат имеет ряд побочных эффектов в виде нейтропении, тромбоцитопении, поражения печени и почек, поэтому детям его назначают по жизненным показаниям. Лечение проводят под контролем анализа крови каждые два дня.

Эффективным считается назначение интерферонов.

На современном этапе важным является комбинирование противовирусных препаратов с интерферонами, что способствует элиминации ЦМВ (сочетание ацикловира с a-интерфероном), а также взаимопотенцирует противовирусное действие, снижает токсичность препаратов (ганцикловир с индукторами интерферона, наиболее удачна его комбинация с амиксином). Одновременно назначают средства для коррекции иммунной дисфункции.

Специфический антицитомегаловирусный иммуноглобулин вводят внутримышечно по 3 мл ежедневно в течение 10 дней. Он содержит 60% специфических к ЦМВ антител.

Неспецифические иммуноглобулины для внутривенного введения (Сандоглобулин) назначают для профилактики ЦМВИ у иммунокомпрометированных лиц. Их эффективность ниже, чем специфических иммуноглобулинов.

Эффективным для профилактики ЦМВИ у серонегативных реципиентов является использование иммуноглобулинов в комбинации с ацикловиром или валацикловиром.

Вагинально используют 0,25% бонафтоновую, оксолиновую, риодоксолевую, 0,5% теброфеновую, флореналевую, 1% интерфероновую, 3-5% ацикловировую мази 3-5 раз в день в течение 12-15 дней (мази необходимо менять каждые 10-14 дней).

Для лечения ротовой полости используют эти же препараты в виде растворов, а также 0,5% этоний, 1:5000 фурацилин, 1-5% аминокапроновую кислоту; при грибковых осложнениях — 1% йодинол и 0,25% риодоксолевую мазь.

При ретините, поражении ЦНС, пневмонии у иммунокомпрометированных лиц наиболее эффективны ганцикловир или фоскарнет, курс лечения — 14-21 день.

Профилактика. Специфических методов профилактики ЦМВИ не существует. Во избежание инфицирования необходимо соблюдать правила личной гигиены, избегать контактов с больными людьми. Необходимо помнить, что дети с внутриутробной ЦМВИ могут выделять вирус в окружающую среду до 5 лет и быть источником инфекции. После рождения больного ребенка рекомендовать женщине следующую беременность можно не раньше чем через 2 года.

В перинатальной профилактике основными являются ранняя диагностика и лечение больной беременной. Обработка грудного молока матери при температуре 72°С в течение 10 секунд полностью инактивирует ЦМВ, при этом пищевые и иммунные свойства молока сохраняются. Изучается вопрос о создании ЦМВ-вакцины. На сегодняшний день известно, что эффективность живых вакцин может быть разной в связи с вариабельностью циркулирующих штаммов ЦМВ. В связи с персистенцией вируса не исключена длительная токсичность. Кроме того, ЦМВ является потенциальным онкогеном. В настоящее время проводятся исследования по разработке субъединичных и рекомбинантных вакцин.

Литература

1. Баткаев Э.А. и соавт. Вирусные заболевания кожи и слизистых. М., 2001.
2. Вдовиченко Ю.П., Щербинская Е.С. Клинико-иммунологические аспекты хламидийной и цитомегаловирусной инфекций в акушерской практике. К., 2001.
3. Григорян С.С., Иванова А.И., Ершов Ф.И. Определение интерферонового статуса в цельной крови у людей при массовых обследованиях. М., 1989.
4. Марченко О.А. Сборник научных трудов Института вирусологии АМН СССР. М., 1990, с. 130-138.
5. Матвеева Н.К., Файзуллин Л.З., Альварес М.В. и др. //Акушерство и гинекология, 1995, № 1, с. 45-48.
6. Савельева Г.М., Антонова Л.В. Острые воспалительные заболевания внутренних половых органов у женщин. М., Медицина, 1987.
7. Савельева Г.М., Антонова Л.В., Прозоровская К.М., Семенова И.Б. Использование анатоксина стафилококкового очищенного в комплексе лечебных мероприятий при воспалительных заболеваниях придатков матки. M., 1994.
8. Урываев Л.В., Русавская Е.А., Синаггатуллина Н.М. и др.// Вопросы вирусологии, 1990, №5, с. 454 -466.
9. Corey L., Adams H.G., Droun Z.A.// Ann. Instr. Med., 1983, Vol. 98, h. 958 — 972.
10. Corey L., Spear P.G. //N. Engl. J. Med.1986, Vol. 314. P. 749 — 759.

Читайте также

Соматические маски ВИЧ-инфекции у детей старшего возраста. Педиатры, будьте бдительны! Система «мать — плод — новорожденный» у женщин, больных хламидиозом Особенности диагностики и лечения ассоциированных инфекций, передающихся половым путем Вирусные гепатиты у детей