Система «мать — плод — новорожденный» у женщин, больных хламидиозом

С. С. Лубяная, к. м. н., доцент кафедры акушерства и гинекологии факультета последипломного образования Луганского государственного медицинского университета

Хламидии широко распространены в природе. Они выявлены не только у человека, но и более, чем у 200 видов млекопитающих и птиц. Виды C. trachomatis и C. pneumoniae первично патогенны для человека, a C. psittaci и C. pecorum — для животных. Хламидии обладают тропизмом к эпителиальным клеткам конъюнктивы, бронхов, бронхиол, легких и мочеполовой системы. Они не являются нормальными представителями микрофлоры человека, их обнаружение всегда говорит об инфекционном процессе, так как основная особенность хламидий — внутриклеточный паразитизм. В частности, среди вида C. trachomatis обнаружены серовары, условно разделенные на три группы:

возбудитель трахомы;
возбудитель урогенитального хламидиоза;
возбудитель венерической лимфогранулемы.

С эволюционных позиций хламидии занимают промежуточное место между риккетсиями и вирусами. Хламидии содержат РНК и ДНК и синтезируют свой собственный ДНК-протеин, имеют цитоплазматическую мембрану и клеточную стенку. Рибосомы хламидий сходны с рибосомами грамотрицательных бактерий, потому в настоящее время их классифицируют как бактерии, однако метаболизм хламидий обеспечивается за счет жизнедеятельности клеток хозяина. Таким образом, хламидии считаются облигатными паразитами.

Жизненный цикл хламидий представлен двумя клеточными формами: высокоинфекционные, не проявляющие метаболической активности элементарные тельца (ЭТ) и репродуктивные внутриклеточные ретикулярные тельца (РТ) — вегетативная форма. ЭТ внедряются в клетку хозяина путем фагоцитоза, используя для роста и размножения клеточную АТФ. В клетке может одновременно оказаться несколько ЭТ, то есть микроколоний хламидий. Через 6-8 часов ЭТ через промежуточные тельца превращаются в РТ, которые делятся. Дочерние РТ преобразуются в промежуточные и далее вновь в ЭТ нового поколения. Вновь образованные ЭТ заполняют клетку и разрушают ее. Каждый цикл длится 48-72 часа. Однако под влиянием ряда факторов, таких как низкий уровень g-интерферона, неадекватная терапия, цикл может задерживаться в репродуктивной фазе на несколько месяцев. Кстати, лечение антибиотиками эффективно только в репродуктивной фазе развития хламидий (на стадии ретикулярных телец).

При неадекватной реакции иммунной системы, воздействии неадекватных доз антибиотиков хламидии могут трансформироваться в L-формы, которые обладают очень слабыми иммуногенными свойствами. Это приводит к длительной персистенции возбудителя в организме. L-формы хламидий нечувствительны к действию антибиотиков, так как в неразвивающихся РТ приостанавливаются метаболические процессы.

Частота обнаружения хламидий у беременных колеблется, по данным различных авторов, от 10 до 40%, в наших наблюдениях — 8,9%. Урогенитальный хламидиоз у беременных протекает бессимптомно, и единственными проявлениями болезни могут быть цервицит и псевдоэрозия шейки матки. Если заражение хламидиозом произошло во время беременности или имело место обострение инфекционного процесса во время беременности как результат физиологического иммунодефицита, то симптомы болезни могут не отличаться от таковых у небеременных женщин. Чаще всего это слизисто-гнойный цервицит, а при восходящей инфекции — эндометрит, сальпингит. Хламидии у беременных локализуются в цервикальном канале, эндометрии, трубах, что приводит к инфицированию децидуальной оболочки и хориоамниониту. Хламидиоз нередко протекает в виде моноинфекции, однако в 10-20% случаев возможна и микстинфекция. Течение беременности на фоне хламидиоза всегда чревато возникновением акушерских осложнений, таких как угроза прерывания беременности, спонтанный аборт в ранние сроки, внематочная беременность, гестоз, многоводие. Осложнениями хламидийной инфекции также могут быть аномалии плацентации, преждевременная отслойка плаценты, несвоевременный разрыв плодных оболочек, слабость родовой деятельности, внутриутробная гипоксия, лихорадка в родах.

При поражении хламидиями труб и эндометрия возникает вторичная плацентарная недостаточность. Наиболее высок риск поражения последа при инфицировании женщины во время беременности. Если беременность наступила на фоне имеющейся хламидийной инфекции, антихламидийные антитела в большинстве своем препятствуют распространению инфекционного процесса.

Урогенитальный хламидиоз тоже приводит к послеродовым осложнениям. Так, эндометриты у инфицированных женщин встречаются в 4 раза чаще, чем у здоровых, и проявляются на 2-6-й неделе после родов. Явные признаки острого инфекционного процесса отсутствуют и единственным признаком болезни выступает длительная субфебрильная температура, которая сочетается с субинволюцией матки. По нашим данным, в Луганской области у 17,5% беременных с урогенитальным хламидиозом отмечалась угроза прерывания беременности, особенно на ранних сроках. Кроме того, наиболее часто встречались хроническая фетоплацентарная недостаточность (32,5%) и хроническая внутриутробная гипоксия (в 35% случаев), наблюдаемая в 3 раза чаще, чем у здоровых женщин. В наших исследованиях амнионит в виде многоводия обнаружен у 10% женщин, поздний гестоз — у 25%, преждевременный разрыв плодных оболочек — у 35%, слабость родовой деятельности — у 27,5%.

Диагностика

Диагностика хламидиоза, как и любого инфекционного заболевания, основывается на данных клиники, эпиданамнеза и результатов лабораторного и инструментального обследований. Однако выраженный полиморфизм клинических проявлений значительно осложняет диагностику, поэтому лабораторные методы исследования играют решающую роль в постановке диагноза, хотя диагностическая ценность различных методов неоднозначна. Поэтому мы должны решить, кто в первую очередь подлежит обследованию на хламидиоз. По данным А. И. Ремезова и соавт. (1995), к ним относятся:

женщины с признаками уретрита, цервицита, сальпингита;
женщины, имеющие патологические вагинальные выделения, или при наличии у женщин мажущих кровяных выделений вне менструации;
женщины до 35 лет, которым проводилось искусственное прерывание беременности, выскабливание или установка, замена, удаление внутриматочных контрацептивов;
молодые беременные и молодые сексуально активные женщины с признаками аппендицита или холецистита;
имеющие более одного полового партнера;
взрослые и дети с длительными воспалительными заболеваниями глаз;
сексуальные партнеры лиц, инфицированных хламидиями;
новорожденные с конъюнктивитами;
длительно кашляющие дети без повышения температуры;
женщины, страдающие бесплодием (в течение 2-3 лет);
беременные с отягощенным акушерским анамнезом (неразвивающаяся беременность, самопроизвольный выкидыш, преждевременные роды, рождение детей с низкой массой тела);
беременные с осложненным течением беременности (угроза прерывания, многоводие, лихорадка неясной этиологии, гипотрофия плода).

Одно из направлений выявления хламидийного антигена — иммунофлюоресцентный анализ. Чувствительность этого метода — 80-95%, однако положительные результаты могут быть в течение 1-1,5 месяцев после излечения, то есть до того момента, пока не обновится слизистая.

Второй метод — обнаружение антител (иммуноферментный анализ — ИФА). Острая фаза заболевания характеризуется выработкой антител класса М против специфических хламидийных LPS. Маркеры острой стадии определяются через 5-6 дней после начала заболевания, а также в первые дни обострения хронического процесса.

Прогрессирование заболевания — переход от острой стадии в хроническую — отмечается появлением антител класса А. Изменение выработки IgM на IgA может происходить в течение 10 дней после первичных симптомов заболевания. В это же время или с небольшой задержкой (2-3 недели) определяют антитела класса G. Таким образом, в острой стадии хламидиоза кратковременно могут быть обнаружены как IgM, так и IgG, и IgA.

Хроническое течение заболевания характеризуется наличием антител классов A и G, титры их сохраняются постоянно на одном уровне.

У пациентов с бессимптомным течением болезни появление низких титров IgA в течение многих недель говорит о наличии персистенции возбудителя и не может расцениваться как острая инфекция.

Обнаружение низких титров IgG (серологические «шрамы») указывает на давно перенесенную хламидийную инфекцию. Обнаружение специфических IgA и IgG можно использовать для контроля эффективности лечения. В частности, 2-3-кратное снижение титров этих антител говорит об успешности терапии.

Определение иммуноглобулинов трех основных классов (IgM, IgG, IgA) позволяет установить четыре фазы процесса: острую, хроническую, реактивацию/реинфекцию, перенесенную инфекцию. Получение достоверных результатов возможно только при параллельном определении всех трех классов антител.

Новорожденных и их матерей обследуют в 1-3-и сутки после родов. Отсутствие у новорожденного антихламидийных антител не означает, что нет хламидийной инфекции. В случае отрицательного результата и при наличии клинической картины на 5-7-е и 10-14-е сутки проводится повторное исследование всеми доступными методами.

Контрольную постановку ИФА желательно проводить через 1-1,5 месяца. Это связано с периодом полураспада IgG и цитологическим циклом.

Выработка антител возможна только тогда, когда хламидийная клетка находится в стадии ЭТ в межклеточном пространстве. Когда хламидия находится в стадии РТ, внутри клетки она абсолютно недоступна как для антител, так и для лимфоцитов и макрофагов. Поэтому при вялотекущем или бессимптомном процессе количество антител в крови обычно небольшое.

Перинатальная хламидийная инфекция

Инфицированные женщины в 40-60% случаев передают инфекцию новорожденным, у которых впоследствии развивается хламидиоз. Инфицирование плода происходит антенатально и интранатально и зависит от локализации и выраженности хламидийного процесса. Если процесс локализуется в области шейки матки, заражение плода происходит интранатально; при поражении труб, эндометрия, децидуальной и плодных оболочек, хориона — антенатально.

Фактором риска перинатального инфицирования является обострение урогенитального хламидиоза у беременной. Клинически это чаще всего выражается острым хориоамнионитом и кольпитом с патологическими выделениями из влагалища, возникающими в III триместре беременности.

Возможно попадание возбудителя на конъюнктиву, слизистые оболочки дыхательных путей, вульвы, уретры плода, а также заглатывание инфицированных околоплодных вод. При отсутствии своевременного лечения антенатальное инфицирование плода может привести к генерализации процесса. Генерализованная инфекция протекает с тяжелым поражением легких, сердца, печени, желудочно-кишечного тракта, ЦНС и может иметь летальный исход в родах или в первые часы (дни) жизни.

Говорить о хламидийной инфекции у новорожденных можно только при сопоставлении клинических симптомов болезни ребенка с акушерско-гинекологическим анамнезом матери, особенностями течения данной беременности и родов. Одной из наиболее часто встречающихся форм является конъюнктивит новорожденных. Болезнь проявляется на 3-15-й день жизни и встречается по различным данным у 20-50% детей, родившихся от инфицированных матерей.

Поражение органов дыхания, обусловленное C. trachomatis, — вторая по частоте форма хламидийной инфекции у детей. Однако в течение первой недели жизни у большинства родившихся в срок инфицированных детей органы дыхания не поражены, иногда лишь затруднено носовое дыхание. У недоношенных, а также у детей, аспирировавших околоплодные воды, поражение дыхательных путей клинически выражено с первых дней жизни. Чаще всего это пневмония и бронхит. При внутриутробной пневмонии наблюдаются гипо- или арефлексия, гипотония, мраморная окраска кожи. При кормлении возникает рвота, срыгивание, через 2-3 дня развивается парез кишечника, у 50% детей — лимфоаденопатия. В легких выслушиваются мелкопузырчатые хрипы. Основные диагностические симптомы хламидийной пневмонии: одышка и мучительный, приступообразный кашель, субфебрильная температура. Обычно хламидийные поражения органов дыхания выявляются в 4-12-недельном возрасте.

У детей с поражением дыхательных путей хламидийной природы имеет место первоначальное снижение массы тела более чем на 10%. Они рождаются с оценкой по шкале Апгар менее 6 баллов, у большинства из них отмечается гепатоспленомегалия; у 50% — отечный синдром. Нередко возникает респираторный дистресс-синдром и около 30% детей нуждаются в проведении ИВЛ.

С первых дней жизни у детей с хламидийным поражением ЦНС появляются симптомы, сходные с таковыми при гипоксическом и/или травматическом генезе. В пользу инфекционной природы неврологических нарушений говорит их сохранение и даже прогрессирование, несмотря на проводимую терапию. В ряде случаев неврологические симптомы нарастают, развивается так называемый хламидийный хориоменингит, протекающий с лихорадкой, рвотой, набуханием родничка, менингеальными явлениями.

Ранними проявлениями хламидийной инфекции можно считать поражение сердечно-сосудистой системы и нарушение гемодинамики в первые 48-72 часа и неврологическая патология. Отмечаются приглушенность сердечных тонов, глухость первого тона, систолический шум, гиподинамический тип гемодинамики. Среди других заболеваний новорожденных, вызываемых C. trachomatis, кроме вышеописанных, выделяют назофарингит, тубоотит, средний отит, вульвовагинит, поражение ЖКТ (характеризуемое срыгиванием, рвотой, вздутием живота); у каждого третьего ребенка — гепатолиенатальный синдром; у недоношенных может быть, как, впрочем, и при большинстве внутриутробных инфекций, гемолитическая желтуха.

Лечение урогенитального хламидиоза (УГХ)

Современные препараты, активные в отношении хламидий с учетом биологических свойств возбудителя, — макролиды, тетрациклины, фторхинолоны. Наряду с этими антибиотиками возможно назначение сульфаниламидных препаратов и некоторых цефалоспоринов, рифампицина и клиндамицина (Далацин С).

Макролиды — рокситромицин (Рулид), азитромицин (Сумамед), кларитромицин (Клацид), джозамицин (Вильпрафен), эритромицин, спирамицин (Ровамицин), мидекамицин (Макропен).
Тетрациклины — тетрациклин, доксициклин (Вибрамицин, Юнидокс Солютаб), метациклин.
Фторхинолоны — ципрофлоксацин (Ципробай, Цифран), офлоксацин (Таривид, Заноцин), пефлоксацин (Абактал), ломефлоксацин.

Лечение УГХ только с помощью этиотропной терапии нередко бывает неэффективным, особенно при хроническом течении болезни, так как РТ чувствительны к антибиотикам только в период активной жизни, ЭТ устойчивы к их действию.

Можно с уверенностью сказать, что одна из основных причин неэффективности терапии — недостаточность иммунного ответа, поэтому иммунокоррекция является необходимым элементом терапии.

С этой целью рекомендуется назначать: интерфероны, индукторы интерферонов (амиксин), цитомедины, липополисахаридные комплексы.

Интерферон (ИФН) обладает способностью ингибировать внутриклеточное размножение хламидий.

Хотя доказана антихламидийная активность a-, b- и g-интерферонов, на практике используются чаще a- и b-интерфероны. Что касается g-интерферона — цитокина, который высокоактивен против ЭТ, то, к сожалению, пока существует только одна лекарственная форма на его основе — Имукин. a-Интерферон можно применить и у беременных. К группе генно-инженерных аналогов a-интерферона относятся Интрон А, Лаферон, Роферон, Ребиф и другие.

Препараты, вызывающие образование эндогенного интерферона, получили название индукторов интерферона. При использовании индукторов синтезируется собственный ИФН, который в отличие от наиболее широко используемых в настоящее время рекомбинантных ИФН не обладает антигенностью.

При передозировке препаратов ИФН возникает ряд побочных эффектов. Принимая участие в иммунных реакциях организма, ИФН стимулируют неспецифическую цитотоксичность иммунных клеток и, кроме того, вызывают экспрессию молекул HLA в тех популяциях клеток, которые обычно не экспрессируют эти антигены. В свою очередь, это может стать причиной усугубления аутоиммунного ответа организма. При использовании индукторов ИФН такой опасности нет, поскольку синтез ИФН сбалансирован и контролируется механизмами, надежно обеспечивающими защиту организма от избытка ИФН. Однократное введение индукторов обеспечивает относительно длительную циркуляцию ИФН на терапевтическом уровне, тогда как для достижения подобных концентраций при применении экзогенных ИФН требуется многократное введение значительных доз препаратов. Некоторые индукторы ИФН (амиксин) обладают уникальной способностью «включать» синтез ИФН в определенных популяциях клеток и органов, что в ряде случаев дает определенные преимущества перед поликлональной стимуляцией иммуноцитов ИФН. Индукторы ИФН обладают теми же свойствами, что и ИФН. Прежде всего, они вызывают иммуномодулирующий эффект и прекрасно сочетаются не только с ИФН, но и с другими противовирусными средствами. При таком комбинированном использовании препаратов в ряде случаев наблюдается аддитивный и даже синергический эффект.

Из индукторов интерферона в настоящее время наиболее широкое применение нашли амиксин, Гропринозин, циклоферон.

Амиксин — новый и первый пероральный отечественный синтетический индуктор эндогенного интерферона. Амиксин применяют по 0,25 г в сутки в течение двух суток, затем по 0,125 г через 48 часов в течение четырех недель. На третий день после начала лечения амиксином назначают антибиотики.

Из цитомединов используют Тимоген, Тимозан, Тактивин, Тимостимулин, которые оказывают иммуностимулирующее действие в отношении клеточного иммунитета, при комплексной терапии УГХ при наличии показаний, а именно дисбаланса в иммунной системе.

Литература

Баткаев Э.А. и соавт. Вирусные заболевания кожи и слизистых (учебное пособие). М., 2001, 60 с.
Баткаев Э.А., Липова Е.В. Урогенитальный хламидиоз (учебное пособие). М., 2000, 40 с.
Вдовиченко Ю.П., Щербинская Е.С. Клинико-иммунологические аспекты хламидийной и цитомегаловирусной инфекций в акушерской практике. К., 2001, №1, с. 21-26.
Глазкова Л.Г., Акилов О.Е. Практические аспекты персистирующей хламидийной инфекции//Инфекции, передающиеся половым путем. М., 1999, №4, с. 29-34.
Гомберг М.А., Соловьев А.М., Черноусов А.Д. Обоснование иммунотерапии при лечении рецидивирующего урогенитального хламидиоза//Инфекции, передающиеся половым путем. М., 2000, №2, с. 30-35.
Евсюкова И.И., Патрушева Е.Н., Савичева А.М. Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения хламидийной инфекции у новорожденных детей// Акушерство и гинекология, 1995, №1.