Гіпофізарний гігантизм

Гіпофізарний гігантизм – нейроендокринне захворювання, викликане хронічною надлишковою секрецією ГР у осіб з незакінченим фізіологічним ростом (дітей та підлітків), характеризується пропорційним ростом кісток скелету в довжину, що призводить до значного збільшення лінійного росту хворого.

MKХ-10: Е22.0, Е34.4

Общая информация

За відсутності своєчасного та адекватного лікування після завершення пубертатного періоду у пацієнтів розвиваються типові симптоми акромегалії.

У наш час патологічним вважають зріст понад 200 см у юнаків і 190 см – у дівчат, або такий, що перевищує середньопопуляційні показники на 3 сигмальні відхилення. В середньому, зріст більше 2 м трапляється в одного з 1000 чоловік. Частота акромегалії становить 5-7 випадків на 100 тис. населення. Гігантизм зустрічається приблизно в 5 разів частіше. Жінки та чоловіки хворіють на гігантизм з однаковою частотою (на відміну від акромегалії – серед жінок акромегалія зустрічається частіше).

Етіологія

Найчастіше причиною захворювання є еозінофільна аденома передньої частки гіпофізу (95%), у деяких випадках – пухлина гіпоталамусу. Гіперфункцію еозинофільних клітин можуть спричинити травма черепа, інфекційні та інші запальні процеси в проміжно-гіпофізарній ділянці. Патологічно високий зріст може бути зумовлений підвищеною чутливістю епіфізарних хрящів до гормону росту. В 90% випадків причиною гігантизму є макроаденома, а у 9% – мікроаденома гіпофізу. Вкрай рідко гігантизм виникає на тлі синдрому «порожнього» турецького сідла.

Патогенез

Патогенез та клінічні прояви захворювання залежать від тривалості та часу початку дисфункції аденогіпофізу.

Унаслідок різних причин еозинофільні клітини аденогіпофізу продукують надмірну кількість соматотропіну, який бере участь у регуляції багатьох видів обміну речовин. Надмірна секреція ГР виникає внаслідок генних мутацій, найчастіше – у a-субодиниці G-білку (виникнення Gsp-онкогену). Внаслідок цього відбувається проліферація клітин пухлини та підвищення секреції ГР, яка не регулюється звичайними секреторними механізмами. Підвищений рівень ГР визначає підвищену продукцію соматомединів (в основному, ІФР-1) у печінці, а також в кістках та хрящі. Під впливом соматомединів підвищується продукція колагену, проліферація хрящів, що призводить до росту та потовщення м’яких тканин, хрящів, кісток.

Основна функція ГР – регуляція обміну білків і процесів, пов’язаних з ростом і розвитком організму. Під дією ГР посилюється синтез білка в кістках, хрящах, м’язах, печінці та інших внутрішніх органах, зменшується його катаболізм, прискорюється надходження амінокислот усередину клітини крізь клітинну мембрану, збільшується синтез РНК і ДНК, а також загальна кількість клітин. Стимулюючи синтез епіфізарного хряща, СТГ впливає на ріст у довжину (при відкритих «зонах росту»). Одночасно відбувається ріст внутрішніх органів, м’язів і сполучної тканини.

Тканинна дія ГР опосередковується ГР-залежними факторами плазми, що сприяють росту тканин (соматомедини). У скелетних м’язах виявлені специфічні рецептори до соматомединів, котрі є посередниками анаболічної, ростової дії гормону росту.

Рівень СТГ у сироватці крові різко збільшується. Підвищення секреції СТГ може бути результатом порушень у гіпоталамічній ділянці, які ведуть до збільшення утворення соматоліберину, що стимулює секрецію СТГ, або до зниження (аж до припинення) вироблення соматостатину. Унаслідок цього розвивається гіперплазія еозинофільних клітин аденогіпофізу, а потім – мікроаденома або аденома, що секретує ГР. Останнє призводить до зняття інгібуючої дії соматостатину на еозинофільні клітини аденогіпофізу, збільшення відносної кількості соматоліберину.

Клиническая картина

Гігантизм у дітей проявляється, як правило, під час статевого дозрівання. Проте описані випадки захворювання у віці 1, 5, 6 та 9 років. У виняткових випадках діти-гіганти народжуються у батьків з цією патологією. Хлопці страждають на гігантизм у 9 разів частіше, ніж дівчата.

Клініка захворювання характеризується надмірним, відносно пропорційним ростом і дещо подовженими кінцівками. Згодом у гіпофізарних гігантів можуть розвиватися акромегалоїдні риси (акромегалічний гігантизм). У 40% гігантів відзначається акромегалія, у 20% акромегалів – гігантизм.

На перший план виступає високий зріст, грубі риси обличчя на тлі загального інфантилізму (таблиця 2).

У гіпофізарного гіганта спостерігається м’язова слабкість, підвищена втомлюваність, головокружіння, запаморочення, головний біль, біль у кінцівках, погіршення пам’яті, серцебиття. Тембр голосу стає низьким. Шкіра – масляниста, волога. Риси обличчя у підлітка грубіють, спостерігається прогнатизм, виражені шкірні зморшки, гіпертрихоз, акантоз, фіброзні шкірні поліпи, гіперпігментації.

Пізніше, майже у всіх хворих, з’являються зміни з боку скелету, розвивається кіфоз або кіфосколіоз, нижні кінцівки набувають Х-подібної форми. У дітей раннього віку швидко ростуть довгі кістки. На рентгенограмі виявляють стовщення кісток у місці прикріплення м’язів, стовщення кісток черепа, посилення пневматизації основної та придаткових пазух, подовження і звуження п’ясткових кісток і фаланг. Унаслідок затримки скостеніння довго зберігаються епіфізарні хрящі, ріст триває до 30 років і більше. Розміри турецького сідла збільшені, але можуть і не змінюватись.

Розвиваються спланхомегалія (збільшення внутрішніх органів), макроглосія, діастема, різні порушення з боку серцево-судинної системи (зміна АТ, ціаноз, шлуночкова екстрасистолія, серцева недостатність). Страждають усі види обміну речовин, нерідко приєднуються ожиріння, нецукровий або цукровий діабет, порушення толерантності до глюкози.

Статевий розвиток на ранніх стадіях може бути прискорений, однак згодом, у міру виснаження гіпофізарних функцій, розвивається гіпоплазія статевих органів, порушується менструальний цикл, що в ряді випадків призводить до неплідності. Дівчат хвилює високий зріст та великій розмір взуття, недорозвиненість молочних залоз, у юнаків може біти гіпосексуальність на тлі макрогеніталізму. У осіб обох статей розвивається гіперпролактинемія.

У деяких хворих спостерігається психічний інфантилізм, середні здібності, схильність до меланхолії, ідеї переслідування.

Якщо захворювання спричинене гормонально активною аденомою гіпофізу, то, окрім порушення росту, розвивається церебральна симптоматика, зумовлена тиском на розташовані поблизу відділи головного мозку. При стисненні задньої та проміжної часток гіпофізу у хворого з’являються огрядність, сильний голод і спрага, симптоми нецукрового діабету. У міру прогресування пухлини виявляють порушення зору, звуження полів зору та бітемпоральну геміанопсію. Кістозне переродження аденоми веде до розвитку клінічних симптомів гіпопітуїтаризму (слабкість, сухість шкіри, гіпотермія, артеріальна гіпотензія, зниження загальної резистентності організму).

Гігантизм може бути парціальним (частковим) і однобічним, що у дітей трапляється досить рідко. Етіологія цього виду гігантизму невідома. Припускають ізольо-ване підвищення чутливості периферичних тканин до гормону росту. Певну роль можуть відігравати травма, нейроінфекція, ембріотоксичні або нервово-трофічні фактори. Так, трапляються випадки гігантизму м’яких тканин і кісток одного пальця, однієї ноги. При цьому пухлину не виявляють, захворювання проходить без головного болю, розумові здібності хворого не змінені. Часто парціальний гігантизм розглядають як вроджену ваду розвитку. Його поділяють на пропорційний (рівномірне збільшення частини тіла, наприклад, усіх пальців на стопі, однієї половини тіла) та непропорційний (збільшення однієї частини кінцівки, наприклад, одного пальця на стопі). При цьому прогноз для життя та здоров’я дитини сприятливий, захворювання можна розглядати як косметичний дефект. Лікування полягає в доборі ортопедичного взуття, а після закриття зон росту може бути проведена хірургічна корекція.

Диагностика

Критерії діагностики

ріст юнака більший за 200 см, дівчини – більший 190 см; розмір взуття постійно збільшується;
постійно високі рівні СТГ та ІФР-1 в сироватці крові;
ознаки об’ємного процесу в ділянці гіпофізу.

В сумнівних випадках проводять пробу з парлоделом (бромокриптином) – після прийому препарату при гігантизмі рівень ГР знижується, а в нормі – підвищується. Хворий приймає 0,0025 г парлоделу. Проби крові беруть за 30 хв до початку проби, перед прийомом парлоделу та через 2 та 4 години після. Тест на гігантизм-акромегалію вважається позитивним, якщо через 4 години рівень гормону росту знижується на 50% і більше, порівняно з базальним рівнем. У нормі після прийому парлоделу рівень СТГ підвищується.

Введення тироліберіну (500 мкг в/в) підвищує продукцію СТГ в 2 і більше рази, особливо на 30-60 хв тесту.

При гігантизмі спостерігається підвищення рівня СТГ на 60-90 хв тесту з глюкозою (в нормі – падіння рівня гормону росту).

Пробу з інсуліном проводять в стаціонарі (ризик розвитку важкої гіпоглікемії). Інсулін вводять в/в дозі 0,15-0,2 ОД/кг маси тіла. Проби крові беруть за 15 хв до початку обстеження, перед введенням інсуліну та через 15-30-60-90-120 хв після введення інсуліну. За наявності гігантизму у більшості підлітків фіксується значне підвищення рівня СТГ.

Загальні аналізи крові та сечі при гігантизмі зазвичай знаходяться у межах норми.

Виявляються гіперфосфатемія, гіперкальціурія, в крові та сечі – підвищений рівень гідроксіпроліну.

На рентгенограмі черепа – розширення, деформація та остеопороз спинки турецького сідла.

Інформативним є проведення МРТ головного мозку.

Здавлення аденомою хіазми зорового нерва викликає бітемпоральну геміанопсію з ознаками внутрішньочерепної гіпертензії.

Обов’язковим є визначення рівнів СТГ та ІФР-1 в крові. При цьому відсутні циркадні ритми секреції СТГ. Тільки при гігантизмі-акромегалії виявляються підвищені рівні СТГ та ІФР-1, що є найважливішим критерієм діагностики захворювання (таблиця 3).

Диференційна діагностика

Справжній гіпофізарний гігантизм треба диференціювати з сімейною високорослістю, гіпогенітальним гігантизмом, деякими генетичними формами високорослості (мозковий гігантизм, синдром Марфана, синдром Пайла, синдром Клайнфельтера).

Для сімейної низькорослості характерна наявність високого зросту в батьків, велика швидкість росту з перших місяців життя, відсутність клінічних симптомів, гормональних та інструментальних даних, що свідчать про надлишкову секрецію ГР.

Гіпергонадотропний гіпогонадизм, крім високорослості, супроводжується недорозвиненістю внутрішніх та зовнішніх статевих органів, зниженням функції статевих залоз.

Синдром Клайнфельтера (Klinefelter) – гіпергонадотропний гіпогонадізм, євнухоїдизм при каріотипі 46ХХУ та позитивному Х-статевому хроматині.

Сидром Сотоса (Sotos) (мозковий гігантизм) – дуже рідкісне аутосомно-рецесивне захворювання, яке характеризується швидким ростом дитини при нормальному рівні гормону росту в крові. Етіологія захворювання не з’ясована, в деяких випадках виявляють мікроаденому гіпофізу, або дисфункцію гіпоталамічних структур. В основі патогенезу лежать мозкові порушення. Описані сімейні випадки синдрому Сотоса. З раннього дитинства показники зросту дитини значно перевищують нормальні, особливо це помітно протягом перших 5 років. Дитина дуже велика, незграбна, голова велика (макроцефалія), доліхоцефалічної форми, нижня щелепа помітно виступає вперед. Очі широко розставлені, розріз очей «антимонголоїдний», кисті та стопи великі з вираженим шаром підшкірно-жирової клітковини. Розумовий розвиток затриманий. Кістковий вік співпадає з паспортним. Турецьке сідло зазвичай не змінене. Статевий розвиток настає в звичайні терміни або трохи раніше. В багатьох випадках у хворих на синдром Сотоса в подальшому виникають злоякісні пухлини (рак печінки, яєчників, слинних залоз, пухлина Вільмса).

Значно рідше зустрічається синдром Беквіта-Відемана (BeckwithWiedemann), який, окрім гігантизму, характеризується екзофтальмом, макроглосією, вісцеромегалією, гіпоглікеміями (внаслідок гіперінсулінізму). Секреція СТГ не порушена. Є думка, що розвиток «церебральних» форм гігантизму пов’язаний з порушенням добового ритму секреції гормону росту, та, можливо, участю в патологічному процесі ще не ідентифікованих пептидів, які мають ефекти ІФР-1 та соматотропіну.

Для синдрому Марфана (Marfan) характерний високий зріст, «павуковоподібні» пальці, доліхоцефалія, деформація грудної клітковини, вроджені вади серця, аневризма аорти, порушення з боку органу зору.

Синдром Пайла (Pyle) (метафізарна сімейна дисплазія) об’єднує вальгусну девіацію колінних суглобів, обмеження розгинання ліктьових суглобів, схильність до переломів.

Акромегалія та гігантизм можуть супроводжувати такі ендокринні синдроми, як МЕН-1, синдром Мак К’юна-Олбрайта, синдром Карні. Для МЕН-1 синдрому характерна наявність аденоми прищитоподібних залоз, пухлини гіпофізу та пухлини кишечника. Синдром Мак К’юна-Олбрайта (Mac GuneAlbright)виявляється фіброзною дисплазією, пігментними плямами на шкірі, передчасним статевим розвитком, надлишковою секрецією деяких гормонів (в тому числі СТГ).

Синдром Карні (Karny) зустрічається доволі рідко та характеризується мультицентричним ростом пухлин в багатьох органах (в тому числі соматотропіноми гіпофізу).

Слід пам’ятати, що існує невелика група осіб, які мають зовнішні ознаки акромегалії та нормальний рівень ГР. Це явище має назву акромегалоїдизм.

Лечение

Гіпофізарний гігантизм, зумовлений аденомою гіпофізу, лікують хірургічним шляхом (трансфеноїдальна або транскраніальна аденомектомія), за допомогою променевої терапії (протонотерапія, g-терапія) або медикаментозно (аналоги соматостатину: ланреотид, октреотид; антагоністи рецепторів гормону росту: пегвісомант; агоністи дофамінових рецепторів: бромкриптін, каберголін, метерголін, лерготрил, метісергід, лізургід, L-дофа).

В медикаментозній терапії перевагу віддають аналогам соматостатину. Ланреотид призначається в/м 30 мг 1 раз на 14 діб. Якщо після третьої ін’єкції рівень СТГ перевищує норму, препарат вводять 1 раз на 10 діб до досягнення стійкого клінічного ефекту.

Октреотид вводять п/ш у перервах між їжею по 100 мкг тричі на добу; препарат довготривалої дії – в/ по 10-30 мг 1 раз на 28 діб до досягнення стійкого клінічного ефекту. Перед початком лікування октреотидом довготривалої дії рекомендовано провести двотижневий курс сандостатином короткої дії.

Можлива комбінована терапія аналогами соматостатину та агоністами дофаміну.

Агоністи дофамінових рецепторів застосовують при відносно невисокій активності процесу (рівень ІФР-1 не вище 750 нг/мл), Каберголін приймають усередину по 0,5 мг 3-7 разів на добу, незалежно від прийому їжі. Бромокриптин призначають усередину під час їжі по 5 мг (або 8 мг, залежно від препарату) 2-4 рази на день. Хінаголід – усередину вранці та ввечері по 0,15-0,30 мг двічі на добу, незалежно від прийому їжі.

Антагоністи рецепторів гормону росту застосовують в разі відсутності ефекту терапії аналогами соматостатину протягом 3 місяців або за наявності побічних ефектів після 6 місяців та більше на тлі застосування аналогів соматостатину. Пегвісомант призначають п/ш 10-40 мг на добу до досягнення стійкого клінічного ефекту. Особливістю дії пегвісоманту є його здатність коригувати метаболічні порушення (ліквідація гіперінсулінемії, зниження інсулінорезистентності, відновлення показників ліпідного спектру, рівня лептину, кісткового ремодулювання).

Медикаментозне лікування проводять довготривало. На тлі терапії обов’язковим є контроль рівнів СТГ та ІФР-1 кожні 3-6-12 місяців від початку терапії, МРТ-контроль – через 6-12 місяців.

Таблиця 4. Критерії ремісії акромегалії (2000 р.)

Факторами, що визначають вибір методу лікування, є: стан органу зору, розмір та характер росту пухлини, ступінь її гормональної активності, вік хворого, наявність супутньої патології, комплаєнтність пацієнта.

Якщо пухлина не виявлена, то певного ефекту досягають застосуванням статевих гормонів (закриття «зон» росту). При допубертатному розвитку захворювання з метою зупинки надмірного росту призначають андрогени (тестостерон) під контролем рентген-віку.

В дієті обмежують білки та калорійні продукти.

При розвитку патології щитоподібної залози або цукрового діабету проводять відповідну терапію.

Можливі результати надання медичної допомоги

Неліковані хворі ростуть протягом тривалого часу. Їхній зріст може досягати 250-320 см. Стан їх швидко погіршується, розвивається виражена м’язова слабкість, виснаження, цукровий або нецукровий діабет. Тривалість життя скорочується і в середньому становить 25-30 років. Смерть настає внаслідок порушення функції життєво важливих мозкових центрів (якщо є пухлина), серцевої недостатності, приєднання інфекції.

Адекватна терапія призводить до вираженого швидкого клінічного ефекту: вже через кілька днів медикаментозної терапії настає покращення загального стану хворого, у 95% пацієнтів значно знижується інтенсивність головного болю, набряків, пітливості, артралгій, загальної слабкості; зменшується частота нічних апное; поліпшується стан серцево-судинної системи. В 20% випадків відбувається зменшення розмірів аденоми гіпофізу, за наявності змішаної аденоми – до 50% вихідного об’єму пухлини.

Успіх оперативного втручання залежить від таких факторів: розмір та характер поширеності аденоми (при ендоселярній аденомі частота ремісії становить 70-88%, при екстраселярній – не більше 45%), нейрохірургічного устаткування (застосування ендоскопічного контролю, нейронавігації, інтраопераційного гормонального та МРТ-контролю), кваліфікації нейрохірурга, відсутність морфологічних ознак агресії пухлини, відсутність інвазії. У випадку кваліфіковано проведеного хірургічного втручання частота ускладнень не перевищує 2% (назальна лікворея, нецукровий діабет, гіпопітуїтаризм, зорові порушення, менінгіт).

В деяких випадках відбувається спонтанна ремісія захворювання внаслідок крововиливу в гіпофіз із подальшим розвитком синдрому «порожнього» турецького сідла.