Инсульт вследствие высокой распространенности в популяции по сей день сохраняет лидирующие позиции в структуре общей заболеваемости и смертности населения [1, 4].
Ежегодно в России регистрируется до 450 тысяч новых случаев острых нарушений мозгового кровообращения, из них 80% приходится на долю ишемических инсультов, развитие которых сопряжено с множеством различных причин. С точки зрения гетерогенности ишемического инсульта выделяют следующие основные патогенетические подтипы: атеротромботический, кардиоэмболический, лакунарный, гемодинамический, а также инсульт по типу гемореологической микроокклюзии [4]. Вместе с тем, несмотря на широкое использование высокотехнологичных методов обследования, в структуре ишемического инсульта 8-40% отводится инсульту неуточненной этиологии (криптогенному).
В последние годы все больший интерес исследователей вызывает проблема парадоксальной эмболии как причины ишемического инсульта. В целом парадоксальная эмболия рассматривается как один из источников кардиогенной эмболии наряду с патологией клапанов и камер сердца [29]. Частота кардиоэмболического инсульта составляет около 20-30% среди ишемических нарушений мозгового кровообращения, а у больных молодого возраста может достигать 40% [9, 22], что подчеркивает значимость идентификации конкретной причины развития мозговой катастрофы с целью вторичной профилактики.
Особое внимание привлекает к себе открытое овальное окно (ООО) как основной путь реализации парадоксальной эмболии [2, 14, 52]. По данным различных исследователей, ООО выявляют у 27-35% населения во всех возрастных группах [7]. При этом у лиц в возрасте до 55 лет с криптогенным инсультом ООО обнаруживают в 46-47% случаев [2, 52]. Более высокая распространенность ООО отмечена в семьях молодых пациентов с криптогенным инсультом [12].
ООО представляет собой клапанное сообщение между предсердиями, обеспечивающее в эмбриональном периоде прохождение артериальной крови в левое предсердие из правого, минуя нефункционирующие сосуды легких. Данный механизм обеспечивает снабжение эмбриона кислородом, преждевременное внутриутробное закрытие овального окна приводит к гибели плода [50]. У большинства людей после рождения овальное окно закрывается на первом-втором году жизни [19, 47], однако у 27-30% лиц в популяции оно остается открытым [28]. Вместе с тем наличие клапана над овальной ямкой препятствует сбросу крови справа налево, поскольку давление в левом предсердии больше, чем в правом, поэтому незаращение овального окна связано с нормальным процессом эмбриогенеза межпредсердной перегородки [50].
Наличие ООО расценивается не как патология, а как вариант нормального строения сердца [10], однако при определенных условиях (кашель, физическая нагрузка, натуживание) давление в правом предсердии увеличивается, и возникает так называемый право-левый шунт, играющий важную роль в возникновении парадоксальной эмболии [32]. Помимо ООО, путями движения эмбола могут быть истинные дефекты межпредсердной перегородки, внутрилегочные шунты и в очень редких случаях – дефекты межжелудочковой перегородки [3, 55]. Источником эмболов при парадоксальной эмболии чаще всего является система нижней полой вены: преимущественно вены нижних конечностей, а также вены малого таза, что более характерно для женщин. При некоторых формах ООО («слепой мешок») тромбы могут образовываться в просвете самого отверстия [7].
Одно из первых документированных указаний на возможность парадоксальной эмболии можно отнести к 1877 году, когда J. Cohenheim при вскрытии молодой женщины, умершей от инсульта, обнаружил ООО и сделал предположение о проникновении через него тромбов из венозной системы в церебральные артерии [7]. Многочисленные последующие исследования убедительно продемонстрировали тесную взаимосвязь ООО с криптогенным инсультом. P. Lechat и соавт. в 1988 году выявили значительное преобладание ООО у пациентов, перенесших инсульт, по сравнению со здоровыми лицами [41]. Также обнаружена более частая идентификация ООО у лиц, перенесших криптогенный инсульт, чем у пациентов с установленной причиной инсульта [24, 38, 41].
Несмотря на накопленные данные, в настоящее время отсутствует единая точка зрения на ООО – как самостоятельную причину инсульта, прежде всего из-за казуистичности развития подобного церебрального поражения. Например, одним из условий парадоксальной эмболии является повышение давления в правом предсердии, вследствие чего возникает шунтирующий кровоток справа налево. В спокойном состоянии такой градиент давления может возникать только в начале систолы желудочков или же при легочной гипертензии и при пробе Вальсальвы [38]. Однако последние обстоятельства редко имели место у пациентов с ООО и криптогенным инсультом [26]. Кроме того, не всегда у данной категории больных выявляются венозные тромбозы, считающиеся основным субстратом парадоксальной эмболии. По данным C. Stollberger и соавт. (1993), из 42 пациентов с артериальными эмболиями и ООО тромбоз глубоких вен обнаружен лишь у 24 человек [56]. D. Ranoux и соавт. (1993) выявили данную патологию у 30% пациентов с ООО и инсультом [52], H. Lethen и соавт. (1997) – у 5 (10%) из 53 лиц с ООО [42]. Другие авторы приводят следующие результаты: в 33% случаев – тромбоз глубоких вен ног, в 14% – тромбы в правом предсердии, в 25% случаев – поражение вен малого таза [21, 34]. Таким образом, в большинстве наблюдений криптогенного инсульта, ассоциированного с ООО, отсутствуют убедительные данные, свидетельствующие в пользу наличия и проникновения тромба из венозной системы в артериальную. В связи с этим логичными представляются попытки поиска других возможных, сопряженных с ООО, источников эмболий, способных увеличить риск ишемического инсульта.
Одним из таких нарушений, относящихся к разряду потенциальных источников кардиоцеребральной эмболии, является аневризма межпредсердной перегородки (АМПП) [31, 45, 49, 58]. С целью уточнения роли АМПП как независимого фактора развития ишемического инсульта L. Cabanes и соавт. (1993) изучали наличие и частоту АМПП и ООО у пациентов моложе 55 лет, перенесших ишемический инсульт [17]. Установлено, что наличие как ООО, так и АМПП были в значительной степени ассоциированы с криптогенным инсультом. При этом риск цереброваскулярных событий у пациентов с сочетанием АМПП и ООО был в 33 раза выше, чем у больных с инсультом без данных кардиальных аномалий. J.P. Hanna и соавт. (1994) провели анализ данных эхокардиографических исследований для оценки предрасположенности к ишемическому инсульту у больных с ООО [30]. Из 615 трансэзофагеальных эхокардиограмм в 74 случаях выявлено ООО. Пациенты были разделены на три группы: в первую включили больных с ООО как наиболее вероятной причиной инсульта; во вторую – лиц с ООО как наименее вероятной причиной инсульта и наличием других возможных его причин; в третью группу были отобраны пациенты без нарушения мозгового кровообращения. АМПП в первой группе определили в 38% случаев, во второй – в 10% и в третьей группе – в 8% наблюдений. Шунтирующий кровоток справа налево зарегистрирован в 88% случаев в первой группе, в 86% – во второй и в 60% – в третьей.
В рамках проекта PFO-ASA study [39] обследован 581 молодой пациент с криптогенным инсультом, из которых у 267 (45,9%) выявлено ООО, у 61 (10,5%) – АМПП, причем у 51 из них данные аномалии сочетались, в то время как всего в 10 наблюдениях АМПП встречалась у пациентов без ООО. Кроме того, оценивали величину шунтирующего кровотока справа налево. Пациентов распределили по этому признаку на группы с малым, средним и большим шунтом. Частота выявления АМПП увеличивалась пропорционально размерам шунта: 4,4% – при шунтах малых размеров, 12,5 и 25% – средних и больших размеров соответственно.
Таким образом, на основании проведенных исследований можно сделать следующие выводы:
Одним из важных факторов риска ишемического инсульта являются различные тромбофилические состояния [8, 11]. Однако при всем обилии данных имеется очень незначительное число работ, посвященное исследованию системы гемостаза при ООО и оценке риска инсульта при комбинации ООО с различными нарушениями гемостаза. В литературе встречаются единичные сообщения о случаях ишемического инсульта у молодых лиц при сочетании ООО с некоторыми гиперкоагуляционными состояниями. В частности, G. Bezzi и соавт. (2002) сообщают о 47-летнем мужчине, перенесшем ишемический инсульт, у которого не выявлено каких-либо изменений магистральных артерий головы, эмбологенных источников и тромбов в левых камерах сердца. При проведении чреспищеводной эхокардиографии обнаружено ООО, а при исследовании системы гемостаза – гетерозиготную мутацию фактора Лейдена [13]). Вместе с тем не получено убедительных доказательств, что именно сочетание этих факторов сыграло решающую роль в развитии ишемического инсульта у данного пациента.
При изучении взаимосвязи тромбофилических состояний и ООО получены противоречивые результаты. Так, F. Carod и соавт. (2006) обследовали пациенток с ишемическим инсультом в возрасте от 15 до 45 лет. Всем выполнены томографическое исследование вещества мозга, магистральных артерий головы, транскраниальная допплерография с контрастированием и эмболодетекцией, а также исследование системы гемостаза [18]. Изучены уровни гомоцистеина, антитромбина III, протеинов С и S, а также наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину, антинуклеарных антител, мутации фактора Лейдена и метилтетрагидрофолатредуктазы. Было показано, что частота встречаемости различных тромбофилий у пациентов с ООО и без него существенно не различалась.
S. Sastry и соавт. (2006) в своем исследовании также пытались оценить роль сочетания центрального венозно- артериального шунта и тромбофилий в развитии инсульта у молодых пациентов с инсультом и инфарктом миокарда [53]. В процессе обследования проведены основные клинические и лабораторные исследования, а также тесты на наличие ООО. Статистически значимого сочетания ООО с тромбофилиями выявлено не было. Напротив, V. Karttunen и соавт. (2003) считают, что такие нарушения гемостаза, как мутации фактора Лейдена и протромбина, могут способствовать развитию парадоксальной эмболии [35]. Авторы исследовали различные тромбофилические состояния в зависимости от наличия ООО. В результате установлено, что мутации фактора Лейдена и протромбина чаще встречались у пациентов с ООО, чем без него. Механизмом всех инсультов, по мнению авторов, являлась парадоксальная эмболия, так как у всех пациентов с тромбофилиями инсульту предшествовали ситуации, аналогичные пробе Вальсальвы, что все же позволяет предположить связь между парадоксальной эмболией и гиперкоагуляционными состояниями (в частности, мутации фактора Лейдена, мутации протромбина и другими наследственными коагулопатиями).
Таким образом, вопрос о сочетании ООО и различных нарушений системы гемостаза, а также о потенцировании риска при наличии этих аномалий до сих пор остается предметом дискуссий и требует дальнейшего детального изучения.
Очень важную роль в изучении проблемы парадоксальной эмболии играет прижизненная диагностика ООО. Увеличение интереса к ООО как к фактору риска развития инсультов сопровождается развитием различных методов инструментальной диагностики, которые могли бы с максимальной точностью и достоверностью выявлять либо сам вариант строения межпредсердной перегородки, либо готовность к парадоксальной эмболии. При этом диагностическая процедура должна быть неинвазивной, доставлять как можно меньший дискомфорт пациенту и не вызывать осложнений.
V. Karttunen и соавт. (2001) предложили проводить диагностику ООО путем выявления десатурации крови с помощью пульсоксиметрии – метода, долгое время применяющегося для оценки концентрации кислорода в крови [36]. Метод основан на поглощении гемоглобином красного и инфракрасного спектров в тканях и регистрирует оксигенацию крови. Данный метод также подразумевает применение нагрузочных проб, таких как велоэргометрия, тредмил-тест. Уменьшение оксигенации крови доказывает нагрузочную гипоксемию, которая косвенно позволяет заподозрить ООО.
В настоящее время более значимую позицию среди методов диагностики ООО занимают трансторакальная и чреспищеводная эхокардиография с контрастированием или без [6, 10], а также транскраниальная допплерография с внутривенным контрастированием и эмболодетекцией [5, 33].
При трансторакальной эхокардиографии с достаточной точностью выявляются различные клапанные нарушения, пороки развития, изменения сократимости и аневризма левого желудочка, тромбы в левых отделах сердца. Кроме того, визуализация гипермобильной межпредсердной перегородки, локальной турбулентности кровотока в области межпредсердной перегородки, а также АМПП позволяет заподозрить наличие патологического сообщения между правым и левым предсердием. Однако вследствие недостаточной разрешающей способности при трансторакальном доступе собственно наличие межпредсердного шунта можно выявить, в основном, у детей даже несмотря на применение цветового допплеровского кодирования [10]. Напротив, при трансэзофагеальной эхокардиографии датчик располагается максимально близко к перегородке, что позволяет с достаточной степенью точности оценить межпредсердную перегородку и наличие ООО [23].
M. Di Tulio и соавт. (1993) провели сравнительное изучение трансторакальной, трансэзофагеальной эхокардиографии с контрастированием в сопоставлении с другой неинвазивной методикой – контрастной транскраниальной допплерографией с эмболодетекцией [25]. При обследовании пациентов с острым ишемическим инсультом получены следующие результаты: при трансэзофагеальной эхокардиографии ООО выявлено у 19 из 49 пациентов. При транскраниальной допплерографии эта аномалия была обнаружена у 13 пациентов, что свидетельствовало о 68% чувствительности и 100% специфичности данного метода. Наименее чувствительным тестом оказалась трансторакальная эхокардиография: при этом исследовании ООО выявлено всего у 9 пациентов. Более того, чувствительность традиционной трансторакальной эхокардиографии с контрастированием (взболтанная взвесь физиологического раствора с воздухом), использовавшейся для выявления право-левого шунта и АМПП, оказалась почти в 2 раза меньше, чем при чреспищеводной эхокардиографии с аналогичным по составу и дозе контрастом [25, 46]. Таким образом, чреспищеводная эхокардиография с контрастированием и транскраниальная контрастная допплерография с эмболодетекцией зарекомендовали себя как наиболее чувствительные методы диагностики ООО.
В отличие от достаточно чувствительной чреспищеводной эхокардиографии, для проведения транскраниальной допплерографии с контрастированием и эмболодетекцией не требуется отдельной малой операционной, формирования специальной врачебной бригады и анестезиологического обеспечения. Немаловажно также то, что транскраниальная контрастная допплерография не причиняет пациенту дискомфорта и не связана с опасностью для здоровья и жизни обследуемого. По данным различных литературных источников, частота выявления ООО с помощью данного метода значительно превосходит таковую при трансторакальной эхокардиографии с контрастированием [7]. Согласно данным Американской академии неврологии (2004), чувствительность контрастной транскраниальной допплерографии составляет 70-100%, а специфичность – более 95%; по данным C. Arquizan и соавт. (2001), чувствительность и специфичность достигают 90,5 и 82,9% соответственно [12]. Метод контрастной транскраниальной допплерографии позволяет не только выявлять наличие ООО, но и косвенно – по количеству микроэмболических сигналов – судить о его размере, что играет важную роль для выбора дальнейшей тактики лечения больного.
Суть метода контрастной транскраниальной допплерографии заключается в регистрации сигналов от введенного через кубитальный катетер внутривенно контрастного вещества, поступающего благодаря право-левому шунтированию через левые отделы сердца, аорту и сонные артерии в средние мозговые артерии. Для мониторинга используется головной шлем с фиксированными к нему двумя ультразвуковыми датчиками с частотой сигнала 2 мГц. Состав контрастного вещества: в одном шприце – 9 мл 0,9% физиологического раствора натрия хлорида, во втором – 1 мл стерильного воздуха [12, 51]. Шприцы фиксируют к тройнику, который соединен с внутривенным катетером через короткую полимерную трубку. В шприц с физиологическим раствором осуществляется забор 0,5 мл венозной крови пациента. При помощи поршней содержимое двух шприцев смешивают до образования контраста с видимыми микропузырьками воздуха и наполняют им один из шприцев. Затем его содержимое в течение 4-5 секунд болюсно вводят в вену пациента и регистрируют микроэмболические сигналы в покое. Через несколько минут проводят повторную процедуру, но с использованием пробы Вальсальвы, так как в покое сигналы могут не фиксироваться, а этот тест наиболее часто способствует изменению градиента давления между предсердиями и открытию имеющегося право-левого шунта. Пациенту вводят контрастное вещество, затем он тужится в течение 10 секунд, поддерживая определенное давление (40 мм рт. ст.), контролируемое при помощи манометра, и по команде быстро выдыхает [48]. Микроэмболические сигналы имеют специфические характеристики, что позволяет дифференцировать их от других микроэмболических частиц и артефактов [5, 48]. В случае положительного результата теста производится подсчет числа сигналов с последующей классификацией, характеризующей размер шунта.
В мире данная методика в последние годы применяется как рутинный метод обследования больных, перенесших инсульт неясной этиологии, следовательно, позволяет выявлять больных – кандидатов на проведение чреспищеводной эхокардиографии. В литературе не обнаружено сообщений об осложнениях данного метода обследования, как и при чреспищеводной эхокардиографии с контрастом, аналогичным по составу и дозировке.
Несмотря на вышеперечисленные преимущества, транскраниальной допплерографии с эмболодетекцией выявляет не собственно ООО, а патологический шунт. Вероятно, наиболее оптимальным является сочетание транскраниальной допплерографии с чреспищеводной эхокардиографией. Это позволяет обнаружить не только готовность к парадоксальной эмболии, но и верифицировать ее возможную причину, оценить точные размеры шунта, что в дальнейшем может играть немаловажную роль в тактике ведения больных, в том числе и при решении вопроса о хирургическом закрытии дефекта.
Аспекты вторичной профилактики ишемического инсульта, ассоциированного с ООО, на современном этапе остаются не только актуальны, но и весьма спорны. Данной проблеме посвящено большое количество литературных публикаций. Дискуссии разворачиваются вокруг консервативной терапии (применение антиагрегантов и антикоагулянтов) и хирургического вмешательства, заключающегося в чрескожном закрытии ООО при помощи специальных окклюдеров. Несмотря на то что полное интервенционное закрытие ООО наблюдается у 80-95% пациентов, по различным данным, оно может происходить не в течение первых суток, а до полугода, в связи с чем предлагается проводить трансэзофагеальную эхокардиографию непосредственно после операции, через месяц, затем через 3 и 6 месяцев [43]. У некоторых больных описано существование так называемого резидуального (функционально не значимого) шунта [16, 37, 44]. Кроме того, возможны осложнения оперативного закрытия ООО: эмболизация частями окклюдера, эрозия ткани в месте его установки, перикардит, тромбообразование на поверхности устройства, инфекционные осложнения, смещение окклюдера, его поломка, аритмии, боль в груди. По разным данным, частота осложнений составляет всего 1-4% всех манипуляций [7].
До настоящего времени рандомизированных исследований, оценивающих риск развития повторного цереброваскулярного события при применении антиагрегантов и антикоагулянтов и при закрытии ООО, не проводилось. Вместе с тем известно, что риск развития повторного инсульта у больных, применяющих антитромботическую терапию, составляет от 4% в год и выше [14, 20]. В то же время риск развития инсульта у пациентов, подвергшихся операции по закрытию ООО, составляет менее 4% [15]. Операция позволяет избежать длительного приема варфарина, увеличивающего риск серьезных кровоизлияний, особенно в молодом возрасте [27]. Кроме того, пациенты психологически чувствуют себя лучше после закрытия ООО. Однако до сих пор не существует убедительных данных, свидетельствующих в пользу хирургического вмешательства, по сравнению с длительным приемом антиагрегантов, аникоагулянтов или комбинации этих средств.
Что касается консервативной терапии, то целесообразно привести данные B. Cujec и соавт. (1999), проводивших ретроспективное исследование у 90 пациентов моложе 60 лет, перенесших ишемический инсульт, у 52 из которых было выявлено ООО [22]. В группе пациентов, получавших аспирин или не получавших никакой терапии, риск развития повторного инсульта был втрое выше по сравнению с пациентами, применявшими варфарин. В другом рандомизированном исследовании у 98 пациентов с ООО и криптогенным инсультом показано статистически незначимое уменьшение риска развития нарушений мозгового кровообращения при сравнении эффекта варфарина и его комбинации с аспирином [31].
В пользу применения антиагрегантов и антикоагулянтов высказывались D.C. Tong и K.J. Becker (2004). По их мнению, не все пациенты с ООО, перенесшие инсульт, должны подвергаться хирургическому лечению [57]. Этому есть несколько причин. Во-первых, окончательно не доказана связь криптогенного инсульта и ООО. Помимо этого, даже если есть подозрение на парадоксальную эмболию как на причину инсульта, нет исследований, сравнивающих эффективность консервативной терапии и хирургического вмешательства. Как считают M.J. Landzberg и соавт. (2004), к закрытию ООО следует прибегать в следующих случаях: при наличии ассоциированных гиперкоагуляционных состояний и при состоявшемся повторном криптогенном инсульте, несмотря на применение антикоагулянтов или антиагрегантов [40].
Согласно требованиям американского колледжа торакальных хирургов, больным, перенесшим криптогенный инсульт, ассоциированный с изолированным ООО, рекомендована терапия антиагрегантами [38]. В случае сочетания ООО с АМПП и/или гиперкоагуляционными состояниями необходимо рекомендовать терапию антикоагулянтами, а при непереносимости или противопоказаниях к ним – антиагрегантами. При выявлении, помимо всего вышеперечисленного, тромбозов глубоких вен рекомендуется длительная терапия антиагрегантами после проведения курса лечения варфарином. Более того, авторы отдают предпочтение длительной терапии варфарином у пациентов с венозными тромбоэмболиями, гиперкоагуляционными состояниями, а также у лиц с высоким риском повторного инсульта (АМПП, шунт больших размеров, множественные инфаркты мозга, предшествующие инсульту ситуации, аналогичные пробе Вальсальвы). Что же касается хирургического лечения, то в США чрескожному закрытию ООО подвергаются только пациенты с повторным инсультом, ассоциированным с ООО и возникшим на фоне применения адекватной антитромботической терапии [40, 54]. Кроме того, операции могут проводить пациентам с высоким риском развития нарушений мозгового кровообращения, которым противопоказано назначение антиагрегантов или антикоагулянтов.
Анализируя изложенные данные, можно сделать определенные выводы для оптимальной вторичной профилактики инсультов, ассоциированных с ООО. С целью профилактики повторных событий у пациентов с ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой и ООО антитромбоцитарная терапия является приемлемой. Варфарин эффективен у пациентов с высоким риском, имеющих другие показания для пероральных антикоагулянтов, такие как гиперкоагуляция или доказанный венозный тромбоз [54]. Существующих данных недостаточно для создания рекомендаций относительно закрытия овального отверстия у пациентов с первым инсультом. Транскатетерная установка окклюдера рекомендуется в случае повторного нарушения мозгового кровообращения, ассоциированного с ООО, несмотря на оптимальную медикаментозную терапию или при наличии противопоказаний к ее проведению. Однако для окончательного решения вопроса о принципах лечения таких пациентов, необходимо проведение крупных рандомизированных исследований.
Полный список литературы, включающий 58 пунктов, находится в редакции.