Новые макролиды в лечении инфекций нижних дыхательных путей

Подготовила Галина Бут, г. Киев

На сегодняшний день в структуре заболеваемости все больший вес приобретают респираторные заболевания, среди которых в силу тех или иных причин увеличивается количество атипичных пневмоний. Одной из групп препаратов, которые с каждым годом все шире используются в клинике, являются макролидные антибиотики. На их фармакологических свойствах, особенностях назначения и эффективности остановилась в своем докладе «Новые макролиды в лечении инфекций нижних дыхательных путей» заведующая кафедрой госпитальной терапии Днепропетровской медицинской академии, доктор медицинских наук, профессор Татьяна Алексеевна Перцева.

Свой доклад на Х юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы терапии», которая состоялась 27-28 марта в Виннице, профессор начала словами ученого, который сказал, что будущее макролидных антибиотиков, без сомнения, будет очень захватывающим, их применение позволяет изменить представления об антибиотиках как о препаратах с ограниченной сферой использования и расширить показания для их назначения.

Как известно, с 40-х годов прошлого века началась эра антибиотикотерапии, с тех пор активно разрабатываются новые антибактериальные препараты. За создание пенициллина и стрептомицина были присуждены Нобелевские премии. Синтез новых антибактериальных препаратов обусловлен, прежде всего, тем, что появляются новые, никому не известные патогены, требуется разработка эффективных методов лечения патологических состояний, вызванных ими. Так, наряду с известными пневмококками, приобретают актуальность внутриклеточные возбудители, к которым относятся микоплазмы, хламидии и легионеллы, то есть изменяется спектр возбудителей инфекционных заболеваний, а также их чувствительность к антибактериальным препаратам. Разработка макролидов была связана с повышением удельного веса облигатных внутриклеточных возбудителей в этиологии инфекционных заболеваний, признанием способности макролидных антибиотиков проникать внутрь клетки и накапливаться в терапевтически эффективных концентрациях. Показана их эффективность при резистентности к цефалоспориновым антибиотикам.

Золотым стандартом макролидов является эритромицин. В клинической практике наиболее широко применяются 14-, 15- и 16-членные макролиды. К 14-членным макролидам относятся рокситромицин, олеандомицин, кларитромицин; к 15-членным — азитромицин, а спирамицин, джозамицин, мидекамицин являются 16-членными макролидами. Они различаются по фармакокинетическим свойствам, особенностям антибактериальной активности, переносимости и возможности взаимодействия с другими препаратами, что необходимо учитывать у больных с сочетанной патологией.

На сегодняшний день макролиды считаются одними из наиболее эффективных антибактериальных препаратов. Они не оказывают токсического влияния на органы и ткани и меньше, чем другие противомикробные средства, вызывают аллергические реакции. Другим важным моментом является воздействие на внутриклеточные возбудители, отсутствие угнетения иммунной системы, усиление продукции глюкокортикоидных гормонов, что обусловливает высокий противовоспалительный эффект, а также способность избирательно накапливаться в инфицированных тканях и органах. Присущ макролидам и высокий постантибиотический эффект (персистирующая ингибиция жизнедеятельности микроорганизмов после кратковременного контакта с антибиотиками). Последний момент объясняет существующие на сегодняшний день не совсем понятные для практических врачей укороченные схемы лечения этими препаратами (3-5 дней). Постантибиотический эффект макролидов наиболее выражен по отношению к Str. pneumoniae, S. aureus; а кларитромицин, рокситромицин, азитромицин (Сумамед), кроме того, активны против S. pygenes, Haemophilus infuenzae. Азитромицин, по сравнению с другими макролидами, наиболее активен в отношении Haemophilus infuenzae и Legionella pneumoniae. Необходимо учитывать тот факт, что, кроме пост-антибиотического эффекта, существует так называемый постантибиотический субмаксимальный подавляющий эффект, который связан с тем, что ингибиция жизнедеятельности микроорганизмов развивается не только в максимально подавляющей концентрации, но и при снижении содержания активного вещества в организме. Это очень важный момент механизма действия, о котором не следует забывать практикующим врачам.

Макролиды обладают одинаковым механизмом антимикробного действия в отношении грамположительных, грамотрицательных, внутриклеточных микроорганизмов и анаэробов. Но, несмотря на практически идентичный спектр действия, каждый из препаратов обладает специфическими фармакологическими свойствами. Основным механизмом антибактериального действия является нарушение синтеза белка на этапе трансляции в клетке чувствительных микроорганизмов вследствие связывания молекулы макролидов с 50S-субъединицей рибосомы. Это обусловливает бактериостатический эффект препарата. Тем не менее, в высоких концентрациях макролиды обладают бактерицидными свойствами.

Как известно, в последнее время появилась новая классификация антибактериальных средств, согласно которой выделяют дозо- и времязависимые антибиотики. Макролиды, как и b-лактамы, относятся к времязависимым антибиотикам. Именно поэтому необходимо четко соблюдать режим приема этих препаратов. В свое время нарушение схем приема пенициллинов послужило одной из причин развития устойчивости микроорганизмов к ним.

Преимуществом макролидных антибиотиков является однократный их прием, что позволяет в большей степени сохранить времязависимый эффект.

Если более подробно рассматривать противомикробную активность, то по отношению к грамположительной флоре все препараты этой группы обладают одинаковой эффективностью; если говорить о влиянии на грамотрицательную флору, то в этом случае препарат азитромицин (Сумамед) превосходит все другие макролидные антибиотики по действию, в частности, на Haemophilus infuenzae, Moraxella catarrhalis, которые являются наиболее частой причиной обострения хронического бронхита. Эффективная минимальная подавляющая концентрация азитромицина в отношении Chlamydia pneumoniae, Mycoplazma pneumoniae позволяет назначать его при внебольничных пневмониях и обострениях хронического бронхита.

Резистентность к макролидам является перекрестной, внутриклассовой, то есть если возникает резистентность к одному препарату, микроорганизмы нечувствительны и к другим макролидам. Приобретенная резистентность может быть обусловлена тремя основными факторами: модификацией мишени по отношению к тем или иным микроорганизмам, экскрецией и инактивацией.

В последнее время появилось много работ, посвященных влиянию макролидов на иммунную систему. В некоторых исследованиях показана потенциальная иммуномодулирующая активность этих препаратов. Некоторые ученые отрицают подобное действие макролидов. На сегодняшний день однозначно можно сказать, что они не угнетают иммунитет. Если говорить о влиянии макролидов на функцию нейтрофилов, то необходимо отметить, что они проникают в эти клетки и накапливаются в высоких концентрациях и таким образом модифицируют функцию хемотаксиса, повышают активность фагоцитоза.

Если сравнивать период полувыведения препаратов, то наибольший показатель у азитромицина (Сумамеда) — почти 65 часов, самый короткий — у джозамицина. По степени связывания с белками плазмы крови самый высокий показатель у рокситромицина, самый низкий — у спирамицина. Азитромицин имеет средние показатели связывания с белками. В наибольших концентрациях (в 100 раз выше, чем в крови) макролиды (а именно, азитромицин) накапливаются в бронхо-легочной системе. Очень важным моментом является длительное сохранение терапевтически эффективной концентрации в организме человека.

На сегодняшний день макролиды рассматриваются как одна из самых безопасных групп лекарственных средств, имеющих минимальный спектр побочных эффектов. наиболее типичными являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, которые после отмены препаратов быстро корригируются. При назначении «старых» макролидов, прежде всего эритромицина, иногда возникает холестатический гепатит. При несоблюдении режимов введения во время внутривенного вливания могут развиваться тромбофлебиты, а в некоторых случаях возникает суперинфицирование грибами рода Candida и грамотрицательной микрофлорой ЖКТ и влагалища.

Спектр клинического применения макролидов достаточно широк: инфекционные заболевания дыхательной системы, кожи, мягких тканей, инфекции, передающиеся половым путем. В последние 3-4 года на всех Европейских конгрессах, посвященных химиотерапии антибактериальными препаратами, активно обсуждался вопрос о применения макролидных антибиотиков в лечении атеросклероза.

В исследованиях показано, что назначение азитромицина в 4 раза снижает риск кардиальных осложнений. Однако это достаточно сложный вопрос, который требует проведения большого количества исследований для подтверждения целесообразности назначения препаратов этой группы. Поэтому на данный момент пока еще рано рекомендовать эти препараты для назначения в кардиологии.

На сегодняшний день макролиды включены практически во все консенсусы лечения бронхо-легочной патологии, прежде всего внебольничной пневмонии и хронического бронхита. Что касается назначения азитромицина, то одним из его преимуществ является однократный прием в сутки, который позволяет добиться наилучшего комплайенса у пациентов.

При использовании у пациентов с патологией печени и почек, а также у больных пожилого возраста нет надобности корригировать дозу препарата, его можно назначать детям с первых дней жизни, специфическим показанием к его применению является коклюш (5-дневный курс).

Таким образом, макролиды являются препаратами, проверенными временем: отличный профиль их переносимости, уникальный спектр действия, высокий постантибиотический эффект, способность накапливаться в высоких концентрациях в инфицированных тканях, отсутствие отрицательного влияния на иммунитет, выраженный противовоспалительный эффект позволяют широко применять эти препараты в лечении инфекционных заболеваний. В перспективе спектр применения макролидов может значительно расшириться, в этом направлении проводятся новые исследования.