Статины в профилактике СС осложнений у больных ИБС, пациентов с сахарным диабетом и сердечной недостаточностью: дискуссия продолжается

Учитывая то, что мы уже знаем, и то, что с каждым годом узнаем о статинах, можно с уверенностью говорить о перспективности применения этой группы препаратов для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий. Но обнадеживающие результаты масштабных клинических исследований не всегда успешно переносятся на реальную практику. На многие вопросы еще предстоит ответить.

23 января 2007 года в Национальном научном центре «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины состоялось очередное заседание Киевского научного общества кардиологов, в ходе которого ведущие специалисты нашей страны делились с врачами своим видением клинических аспектов липидоснижающей терапии, а также комментировали мировые исследования в области применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и расшифровки механизмов их действия.

Доктор медицинских наук, профессор Михаил Илларионович Лутай построил свое выступление в форме ответов на актуальные вопросы, касающиеся клинических особенностей терапии статинами.

– Существует ли клиническая польза от применения статинов, помимо их липидоснижающего действия?

– Всем известна четкая корреляция уровня общего холестерина (ХС) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) с риском смерти от ишемической болезни сердца (ИБС). Но у многих пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), уровень ХС не превышает показателей, которые мы считаем нормальными, хотя кровь этих больных оказалась атерогенной. Благодаря современным методам исследования липидного спектра крови удалось выяснить, что это связано с наличием во фракции ХС ЛПНП повышенного количества так называемых малых плотных частиц. Сегодня атерогенными считают частицы менее 70 нм в диаметре, поскольку именно они, пенетрируя эндотелий, способны в избытке откладываться в стенке сосуда. Со временем стало ясно, что воздействие на уровень ХС позволяет затормозить процесс атеросклероза и уменьшить его клинические проявления. При этом, чем больше снижался ХС ЛПНП, тем значительнее был регресс атеросклероза.

В исследовании ASTEROID при помощи интракоронарного ультразвукового сканирования четко показана регрессия атеросклероза под действием терапии розувастатином в дозе 40 мг на протяжении 2 лет, что проявлялось не только в уменьшении объемов атеромы, но и общего атероматозного процесса. Это было достигнуто беспрецедентным снижением уровня ХС ЛПНП на 53% и повышением уровня «полезного» ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) на 14,7%. Но все же клиническая польза от применения статинов значительно превышает те позитивные изменения, которые происходят в коронарных артериях на фоне их назначения. И связывают это несоответствие с дополнительными, пока малоизученными свойствами этих препаратов.

Результаты многочисленных экспериментов дали повод считать семейство ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы не только липидоснижающими, но и антиатеросклеротическими препаратами в широком смысле этого слова. Доказано ли это в клинике? Исследования показали, что существует прямая зависимость между степенью снижения ХС ЛПНП под влиянием терапии статинами и частотой клинических событий. Один из последних метаанализов (12 исследований, 90 тыс. пациентов) показал, что при снижении ХС ЛПНП на каждый ммоль/л риск смерти от ИБС снижается на 19%, а нефатального ИМ – на 26% (Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators, Lancet 2005; 366: 1267-78). Однако в некоторых исследованиях клинический эффект был не пропорционален степени снижения уровня атерогенного ХС.

В исследовании PROVE IT-TIMI 22 сравнивали эффективность правастатина в дозе 40 мг и аторвастатина в дозе 80 мг в плане влияния на смертность и последующие коронарные события у больных с острым коронарным синдромом. Путем необычного сравнения (явное преимущество аторвастатина по гиполипидемическому действию, да еще и в заведомо высокой дозе) предполагалось клинически подтвердить наличие у правастатина более выраженных дополнительных (плейотропных) эффектов. Если исходить из того, что степень снижения коронарного риска прямо пропорциональна силе влияния на содержание ХС ЛПНП, то вследствие более сильного воздействия аторвастатина на уровень ЛПНП должна была проявиться его лучшая способность снижать риск смерти и коронарных событий по сравнению с правастатином. По расчетам, он должен был «обойти» правастатин на 20%. На самом деле клинический эффект различался на 16%, т. е. 4% можно отнести на долю более выраженных плейотропных эффектов правастатина. Однако главным доказательством наличия нелипидных плейотропных эффектов статинов в этом исследовании может служить их ранняя эффективность при остром коронарном синдроме. Эффект в виде снижения коронарного риска наступает уже на 30-й день, когда липидоснижающее действие ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы еще не реализуется в полной мере.

– До каких показателей можно снижать уровень ХС? Не опасна ли агрессивная гиполипидемическая терапия?

– В исследовании TNT (Treating to New Targets) изучали безопасность интенсивной липидоснижающей терапии аторвастатином в дозе 80 мг/сут в течение 4,9 лет у больных с ИБС и стабильной стенокардией. Содержание ХС ЛПНП снизилось у них до 2,0 ммоль/л по сравнению с 2,6 ммоль/л у пациентов, которым препарат назначали в дозе 10 мг/сут. В качестве конечной точки отмечалось время возникновения больших сердечно-сосудистых событий – смерти от ИБС, нефатального ИМ, инсульта, а также частота реанимации после остановки сердца. Достоверно большее снижение относительного риска в группе интенсивного лечения (22%) не сопровождалось значительным ухудшением профиля безопасности. Повышение уровня АЛТ более чем в 3 раза отмечено у 0,2% больных, принимавших аторвастатин в дозе 10 мг, и у 1,2% пациентов – 80 мг. Таким образом, снижение ХС ЛПНП до 2,0 ммоль/л оказалось полезным с точки зрения влияния на прогноз при ИБС и относительно безопасным.

В американских рекомендациях АНА/АСС (2006) указано, что целевой уровень ХС ЛПНП должен составлять <100 мг/дл (около 2,6 ммоль/л) (класс I, уровень доказательности А), а его дальнейшее снижение до 70 мг/дл является целесообразным согласно данным последних исследований (класс II, уровень доказательности А). По-видимому, преодолевать барьер 70 мг/дл уже не физиологично. Польза от применения статинов в высоких дозах у пациентов группы высокого риска имеет класс IIa и уровень доказательности В согласно рекомендациям Европейской ассоциации кардиологов (2006).

Можно ли достичь целевого уровня ХС, применяя современные препараты статинов? Назначая статины в начальных дозах (аторвастатин – 10 мг, симвастатин – 20 мг), можно рассчитывать на снижение ХС ЛПНП на 30-35% от исходного. Розувастатин (Крестор) на сегодняшний день является наиболее эффективным представителем статинов по влиянию на липидный профиль. В исследовании STELLAR назначение розувастатина в дозе 10 мг обеспечивало снижение ХС ЛПНП на 40-50% от исходного уровня. А в исследовании DISCOVERY-UK study целевой уровень ХС ЛПНП на фоне приема розувастатина достигался в среднем на 20% быстрее, чем при использовании аторвастатина или симвастатина.

– Насколько эффективны статины в предупреждении ишемических инсультов?

– Вклад атеросклероза в развитие ишемического инсульта составляет лишь около 30%. Метаанализ 12 наиболее масштабных исследований продемонстрировал способность статинов снижать риск развития инсульта в среднем на 21% по сравнению с пациентами, не принимавшими статинов (Heart Protection Study Collaborative Group, 2004). По результатам исследования НРS был сделан вывод о том, что статины следует назначать всем пациентам с высоким риском мозгового инсульта, независимо от исходного уровня ХС и наличия ИБС. Отрицательный результат был получен в исследовании PROSPER, также вошедшем в этот метаанализ. Правастатин в дозе 40 мг/сут практически не повлиял на риск развития инсульта у пациентов пожилого возраста, несмотря на то что за 3,2 года наблюдения уровень ХС ЛПНП снизился существенно – на 34%. Если резюмировать эти и другие данные, оказывается, что подтверждений достоверного снижения смертности вследствие инсульта на фоне терапии статинами сегодня нет, хотя при снижении уровня ХС ЛПНП на 1 ммоль/л вероятность развития любого инсульта уменьшается достоверно на 17%, а ишемического инсульта – на 19%.

Для изучения влияния агрессивной липидоснижающей терапии на риск развития повторного инсульта было спланировано исследование SPARCL (The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), в котором принял участие 4731 пациент с инсультом или транзиторными ишемическими атаками в анамнезе, но без ИБС и с низким исходным ХС ЛПНП (2,6-4,9 ммоль/л). Аторвастатин в дозе 80 мг в сутки способствовал снижению ХС ЛПНП в среднем на 38% и достоверно уменьшал риск повторных инсультов и сердечно-сосудистых событий, несмотря на незначительное повышение частоты геморрагических инсультов.

Как уже было сказано, розувастатин в стартовой дозе 10 мг/сут обеспечивает максимальное снижение ХС ЛПНП 52%, а профилактика инсульта, по-видимому, связана со степенью снижения ХС ЛПНП. Поэтому инсульт анализируется как составная часть комбинированной конечной точки во всех текущих исследованиях с применением розувастатина (CORONA, AURORA, JUPITER). По результатам этих исследований мы сможем судить, насколько розувастатин предпочтительнее других статинов в профилактике инсульта.

– Эффективны ли статины в качестве средства первичной профилактики у пациентов с низким сердечно-сосудистым риском?

– Во всех крупных исследованиях, посвященных липидоснижающей терапии, снижение коронарной смертности сопровождалось снижением смертности от всех причин. Но чем выше был риск, тем быстрее и ярче проявлялся эффект влияния статинов на прогноз, и наоборот: эффективность терапии было труднее определить у лиц с невысоким исходным сердечно-сосудистым риском. Отсюда клинический вывод – чем выше риск, тем более агрессивной должна быть терапия. В то же время значительная доля (до 70%) пациентов, перенесших большие коронарные события, в исследованиях 4S, LIPID, HPS, CARE, WOS, AFCAPS и TexCAPS свидетельствует о том, что, назначая статины даже в высоких дозах, мы предупреждаем сердечно-сосудистые катастрофы только у трети пациентов. Почему так происходит? По-видимому, снижение уровня ХС ЛПНП как способ повлиять на атеросклероз и его осложнения себя уже исчерпал, ведь снижать ХС ниже 2,0 ммоль/л не физиологично. Снижение ХС ЛПНП на 1% уменьшает сердечно-сосудистый риск на 1%, а повышение на 1% ХС ЛПВП снижает этот риск на 3%. Таким образом, повышение уровня ХС ЛПВП – это новая перспектива снижения сердечно-сосудистого риска, хотя уровень ХС ЛПВП поддается коррекции значительно хуже, чем атерогенного ХС. В этом отношении уже доказано преимущество розувастатина, который, являясь самым сильным из статинов агентом, снижающим ХС ЛПНП, в наибольшей степени способен увеличивать содержание в крови полезной фракции липопротеинов. Например, в исследовании ASTEROID розувастатин повышал уровень ХС ЛПВП на 14,7% по сравнению с исходным.

В дискуссию кардиологов органично вписался доклад эндокринолога. Доктор медицинских наук, профессор Борис Никитич Маньковский в своем выступлении осветил особенности терапии статинами пациентов с сахарным диабетом и метаболическим синдромом.

– Сахарный диабет (СД) 2 типа сегодня приобрел характер глобальной эпидемии, поэтому пациенты, у которых ИБС развивается на фоне нарушений углеводно-липидного обмена, встречаются в практике кардиолога и терапевта ежедневно. В исследовании UKPDS изучали роль разных факторов кардиоваскулярного риска у больных СД 2 типа. Повышение уровня гликозилированного гемоглобина (НbA1c) на 1% приводит к увеличению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 11%. Но как ни странно, гипергликемия оказалась не главным фактором риска. Повышение содержания ХС ЛПНП на 1 ммоль/л увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний на 57%, а уменьшение на 1 ммоль/л приводит к снижению указанного риска на 36%. Снижение уровня ХС ЛПВП на 0,1 ммоль/л ведет к возрастанию кардиоваскулярного риска на 15%. Четвертым и пятым по значимости факторами риска у больных СД 2 типа оказались артериальная гипертензия и курение.

В рекомендациях Американской диабетической ассоциации (АDA, 2006) четко указаны целевые показатели липидного обмена: уровень ХС ЛПНП – менее 2,6 ммоль/л (что соответствует уровню общего ХС около 4,5 ммоль/л), триглицеридов – менее 1,7 ммоль/л, ХС ЛПВП – более 1,1 ммоль/л. Учитывая такие высокие требования, можно сказать, что практически всем больным с СД показана терапия статинами. При их длительном назначении риск развития сердечно-сосудистых заболеваний снижается на 20-50%. Это не означает, что можно забыть о других факторах риска, но именно снижение ХС ЛПНП дает наибольшую «отдачу» в плане снижения кардиоваскулярного риска.

Прежде чем говорить о клинических аспектах применения статинов у больных с СД, необходимо рассмотреть особенности дислипидемии у этой категории пациентов. «Диабетический» тип дислипидемии характерен как для пациентов с СД, так и для лиц с МС и характеризуется следующими особенностями:

• повышенным содержанием в крови триглицеридов;
• снижением уровня ХС ЛПВП;
• увеличением количества мелких плотных частиц атерогенных ЛПНП;
• наличием гликозилированных ЛПНП;
• повышенным содержанием аполипопротеинов В.

Даже при сравнимых уровнях общего ХС и ХС ЛПНП липидный профиль больных с СД или лиц с МС является более атерогенным, чем у пациентов без СД.

На основании новых доказательных данных в начале 2007 года были пересмотрены рекомендации Американской диабетической ассоциации по лечению дислипидемий у больных СД. Американские диабетологи рекомендуют исследовать показатели липидного обмена 1 раз в год или чаще (в процессе лечения) или 1 раз в 2 года при нормальных значениях. У пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний следует стремиться к целевому уровню ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л (уровень доказательности А). У больных СД в возрасте старше 40 лет без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний рекомендовано назначение статинов с целью снижения содержания ХС ЛПНП на 30-40% от исходного независимо от уровня ЛПНП (уровень доказательности А). У пациентов с СД моложе 40 лет без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, но при наличии других факторов риска и невозможности достижения целевого уровня ХС ЛПНП в крови нефармакологическими средствами оправдано назначение статинов (уровень доказательности С).

Пациентам с СД и сердечно-сосудистыми заболеваниями необходимо назначать статины с целью снижения уровня ХС ЛПНП на 30-40% от исходного независимо от содержания ХС ЛПНП (уровень доказательности А). У таких больных следует рассматривать возможность назначения статинов в высоких дозах с целью снижения уровня ХС ЛПНП ниже 1,8 ммоль/л (уровень доказательности В).

Снижение концентрации триглицеридов и повышение ХС ЛПВП в крови с помощью фибратов способствует уменьшению сердечно-сосудистого риска у пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями в анамнезе, низким содержанием ЛПВП и почти нормальным – ХС ЛПНП (уровень доказательности А). Поэтому фибраты целесообразно назначать в качестве дополнения к статинам в случаях, когда достигнуты целевой уровень ЛПНП, удовлетворительные показатели гликемии, а содержание триглицеридов в плазме крови остается выше 2,3 ммоль/л (Marshall, Flyvbjerg, 2006).

Какие препараты статинов предпочтительнее назначать пациентам с СД или МС? На сегодня собрана убедительная доказательная база по симвастатину и аторвастатину. Но у лиц с СД или нарушенной толерантностью к глюкозе следует стремиться к более агрессивной коррекции гиперхолестеринемии. Поэтому самый эффективный на сегодня препарат в отношении снижения ХС ЛПНП и повышения ХС ЛПВП – розувастатин – следует также рекомендовать для назначения пациентам с МС или СД. Как показали исследования CORALL (Нидерланды, 263 пациента), ANDROMEDA (Великобритания, 509 пациентов) и URANUS (Швеция, 469 пациентов), розувастатин более эффективно позволяет корригировать дислипидемию у больных СД 2 типа. Более 90% пациентов с диабетом достигали целевого уровня ХС ЛПНП.

По-видимому, дискуссия по поводу того, всем ли больным с СД нужно назначать статины, сегодня должна быть направлена на решение следующего вопроса: есть ли пациенты с СД и настолько низким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, которым можно не назначать такое лечение?

Большой интерес у слушателей вызвал доклад доктора медицинских наук, профессора Леонида Георгиевича Воронкова, в котором он попытался сравнить аргументы «за» и «против» использования статинов у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН).

– Для начала следует рассмотреть клинические предпосылки к назначению статинов при сердечной недостаточности (СН), вытекающие из данных доказательной медицины. В исследовании ELITE II изучали влияние на прогноз при ИБС лоcартана в сравнении с каптоприлом. У пациентов, которые дополнительно получали статины, риск смерти снизился на 30%. В исследовании OPTIMAAL у больных с СН и систолической дисфункцией левого желудочка после ИМ снова получен весьма оптимистичный результат: в группе сопутствующего приема статинов отмечено снижение риска смерти на 28%. В ходе исследования 4S в группах активного лечения статинами СН развивалась на 20% реже. У участников того же исследования, перенесших инфаркт и принимавших симвастатин, риск смерти снизился на 30%, а внезапной коронарной смерти – на 47%.

Что дает основания утверждать об эффективности статинов в плане снижения риска коронарной смерти при ХСН? По-видимому, ответ следует искать в особенностях патогенеза ХСН и дополнительных (плейотропных) механизмах действия статинов. К таковым относятся:

• снижение экспрессии провоспалительных цитокинов и хемокинов;
• улучшение эндотелиальной функции (повышение экспрессии NO-синтазы – фермента синтеза оксида азота);
• стимуляция мобилизации стволовых клеток из костного мозга;
• угнетение индуцированной ангиотензином II гипертрофии миокарда (регуляция АТ1-рецепторов);
• неоангиогенез;
• стабилизация атеросклеротической бляшки.

Но существуют и контраргументы, которые свидетельствуют в пользу ограничения применения статинов у больных с СН. Во-первых, уровень ХС коррелирует с тяжестью состояния пациента. Гипохолестеринемия отмечается при кахексии в терминальной стадии ХСН. Доказано, что низкий уровень ХС у пациентов с ХСН – это независимый предиктор смерти. Во-вторых, cтатины угнетают синтез убихинона – компонента митохондриальной дыхательной цепи. В-третьих, липопротеиды необходимы для нейтрализации бактериальных полисахаридов – индукторов образования провоспалительных цитокинов. При ХСН имеет место отечность слизистой оболочки кишечника, что способствует повышенному всасыванию бактериальных эндотоксинов в кровь, и, как результат, активации выработки провоспалительных цитокинов. Определенные сомнения в безопасности липидоснижающей терапии на фоне ХСН возникают с точки зрения возможности возникновения у пациентов, принимающих статины, рабдомиолиза (правда, в крайне редких случаях). Кроме того, известно, что в 3-5% случаев статины могут повышать уровни трансаминаз сыворотки крови, поэтому применение их у пациентов с выраженной ХСН и иногда сопутствующей ей печеночной дисфункцией может оказаться проблематичным.

Как эти «за» и «против» могут повлиять на клинический прогноз и переносимость лечения статинами у больных с ХСН? С целью решения этого сложного вопроса спланировано исследование CORONA, охватившее 5016 пациентов с ХСН, обусловленной ИБС, и фракцией выброса левого желудочка <40%. У трети пациентов зафиксирован II функциональный класс СН по NYHA, у остальных – ІІІ и ІV; 60% больных перенесли ИМ. Пациенты получают базисную терапию в комбинации с розувастатином (Крестор) в дозе 10 мг или плацебо. Наблюдение рассчитано на 3 года. Первостепенная конечная точка включает кардиоваскулярную смерть, нефатальный ИМ и нефатальный инсульт; второстепенная – смерть от любых причин.

Независимое исследование GISSI-HF включает 7 тыс. больных с симптомной ХСН (II-IV функциональный класс по NYHA), получающих стандартную терапию. Пациенты рандомизированы на 2 группы: для приема препаратов омега-3-полиненасыщенных жирных кислот (или плацебо) и розувастатина в дозе 10 мг (или плацебо). Исследование также рассчитано на 3 года клинического наблюдения. Первостепенная конечная точка включает смерть от любых причин и госпитализацию, связанную с кардиоваскулярными событиями, а второстепенными являются кардиоваскулярная смерть, госпитализация по поводу СН, госпитализация по любым причинам, внезапная смерть, ИМ, инсульт.

Возникает вопрос: почему в этих исследованиях в качестве гиполипидемического компонента терапии фигурирует именно розувастатин? Судя по тому, что розувастатин обладает самым мощным среди всех статинов влиянием на липидный профиль, он в наибольшей мере способен подавляет ГМГ-KoA-редуктазу – фермент, ответственный за синтез эндогенного ХС. Степенью ингибирования фермента определяется и выраженность плейотропных эффектов статинов, поскольку от биохимической цепочки, блокируемой при воздействии на ГМГ-KoA-редуктазу, происходят так называемые GTP-связывающие протеины (Rho, Ras, Rac, Rab, Rap). Эти небольшие белки принимают участие во внутриклеточном переносе сигналов, инициирующих гипертрофию миокарда, оксидативный стресс, повышение экскреции эндотелина. Логично предположить, что именно розувастатин, в наибольшей мере ингибируя ключевой фермент, ответственный за активацию GTP-связывающих белков, будет опосредованно замедлять прогрессирование ХСН за счет улучшения эндотелиальной функции, антиоксидантного эффекта, блокады активации иммунокомпетентных клеток и угнетения Rho-зависимых путей гипертрофии и фиброза миокарда. При этом сводные данные 27 исследований (J. Shepherd et al., 2004) демонстрируют хорошую переносимость розувастатина, сопоставимую с другими статинами в эквивалентных дозах и плацебо.

Итак, ответ на вопрос о влиянии статинов на клинический прогноз у пациентов с ХСН лежит в плоскости доказательной медицины. Возможно, мы получим его в 2008 году, после опубликования результатов клинических исследований CORONA и GISSI-HF.

Подготовил Дмитрий Молчанов