Ацетилсалициловая кислота и сердечно-сосудистые заболевания К вопросу о профилактике инфаркта миокарда и ишемического инсульта

Сегодня насчитывается более 12 тысяч химических соединений лекарственных средств, и количество их с каждым годом увеличивается. На фармацевтическом рынке постоянно появляются новые препараты более эффективные и менее опасные по сравнению с уже применяемыми в медицинской практике.

Однако, есть лекарства, которые не теряют своей популярности у врачей и пациентов и продолжают занимать достойное место в мировом золотом фонде лекарственных средств. Особое место, безусловно, принадлежит аспирину (ацетилсалициловой кислоте), который официально вышел на мировой фармацевтический рынок сто лет назад.

В отношении истории создания ацетилсалициловой кислоты (АСК) до сих пор у ученых мира нет единого мнения. По одной из версий первыми шагами в создании аспирина стали наблюдения священника Э. Стоуна из графства Оксфордшир (Великобритания). В 1757 году он заинтересовался горечью коры ивы, которая по вкусу напоминала редкое и дорогое средство для лечения малярии – хину, изготовляемую из коры хинного дерева, и начал наблюдения за применением ивовой коры. На основании своих исследований Э. Стоун обосновал эффективность настоя из ивовой коры для лечения лихорадочных состояний.

Однако серьезные исследования свойств ивовой коры были начаты почти через полвека, в 1829 году французский фармацевт И. Леру выделил из ивовой коры действующее начало – производное фенола, которое было названо «салицином» (от латинского salix – ива). К сожалению, противолихорадочный эффект салицина был слабым и широкого практического применения не получил.

В 1835 году немецкий химик К. Левиг получил из салицина кислоту, которую назвал салициловой. Вскоре обнаружилось, что салициловая кислота содержится в некоторых других растениях: почках тополя, маслинах, вишне, сливе, апельсинах, особенно много кислоты в растении таволга, которое и назвали Spirea salicifolia – спирея салициловолистная. В ходе дальнейших разработок ученые путем присоединения к салициловой кислоте ацетилового (уксусного) радикала синтезировали ацетилсалициловую кислоту (АСК). В названии «аспирин» первая буква взята из слова «ацетил», а корень – из слова «спирея». Аспирин зарегистрирован 6 марта 1899 года компанией «Байер», которая и начала производство препарата в качестве аналгезирующего, жаропонижающего и противовоспалительного средства, первоначально выпускаемого в виде порошка.

Однако первооткрыватель этого лекарственного вещества до сих пор неизвестен. По официальной версии, которой уже более ста лет, аспирин синтезирован в лаборатории компании «Байер» немецким химиком Феликсом Гофманом. Однако принадлежат ли лавры изобретателя аспирина Гофману, неясно. Существует предположение, что Гофман строго соблюдал техническое описание синтеза ацетилсалициловой кислоты, предоставленное ему доктором Артуром Эйхенгрином, который, по мнению шотландского исследователя-историка университета в Глазго доктора Уолтера Снайдера, и открыл аспирин.

Сразу после выпуска препарат завоевал большую популярность и уже более ста лет не сходит с прилавков аптек всего мира. Только в США ежегодно его производят 12 тысяч тонн, или 50 миллиардов таблеток, в нашей стране аспирин выпускают под названием – Аспирин Кардио. Стоит отметить, что разные фирмы производят более 60 названий АСК, и многие из них хорошо известны украинским врачам.

Три основных эффекта АСК

На протяжении нескольких десятилетий считалось, что аспирину свойственны три основные эффекта: жаропонижающий, обезболивающий и противовоспалительный. Эта триада характеризует класс нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), в который, кроме самого аспирина и других салицилатов, входит ряд препаратов разных химических групп.

Жаропонижающее действие аспирина базируется на реализации торможения синтеза простагландинов (ПГ). При инфекционных заболеваниях выделяются эндогенные пирогены, в основном интерлейкины, которые, мобилизируясь из лейкоцитов, повышают уровень ПГ в центре терморегуляции, находящемся в гипоталамусе. В результате этого нарушается нормальное соотношение ионов Na⁺ и Ca²⁺, изменяется активность нейронов структур мозга, ответственных за терморегуляцию. Вследствие чего возрастает теплопродукция и уменьшается теплоотдача. Подавляя образование ПГ, АСК восстанавливает нормальную активность нейронов, что способствует рефлекторному расширению сосудов кожи и снижению температуры тела за счет увеличения теплоотдачи.

Механизм обезболивающего действия АСК состоит из двух компонентов: периферического и центрального. Простагландины, обладая умеренной способностью вызывать ощущение боли, значительно повышают чувствительность окончаний нервных волокон к воздействию медиаторов воспаления – гистамину, брадикинину и другим. В связи с этим нарушение биосинтеза ПГ повышает порог болевой чувствительности, особенно при воспалении, что является основой периферического компонента механизма обезболивающего действия АСК. Центральный компонент, возможно, также связан с синтезом ПГ, и заключается в торможении проведения болевых импульсов по восходящим нервным путям преимущественно на уровне спинного мозга. Обезболивающий эффект салицилатов выражен более слабо, чем у других НПВС.

Противовоспалительное действие аспирина основано на подавлении экссудативной фазы воспаления, характеризующейся выходом жидкой части крови через сосудистую стенку, что приводит к отеку тканей. Аспирин уменьшает образование и влияние на сосуды медиаторов воспаления, таких как простагландины, гистамин, брадикинин, гиалуронидаза (Г.И. Абелев, 1996), в результате чего снижается проницаемость сосудов, и экссудация ослабляется. Кроме этого, АСК нарушает синтез АТФ, ухудшая энергетическое обеспечение воспалительного процесса, чувствительного к недостатку энергии. И все же главная роль в реализации противовоспалительного эффекта отводится свойству АСК тормозить биосинтез одних из основных медиаторов воспаления – ПГ. Эти эндогенные биологически активные вещества являются продуктами превращения арахидоновой кислоты и образуются в организме под воздействием фермента циклооксигеназы (ЦОГ), которую и блокирует аспирин.

Наша справка. Простагландины были открыты в 30-х годах XX века шведским ученым Ульфом фон Эйлер-Хельпином, который обнаружил в предстательной железе (простате) баранов особое вещество с высокой биологической активностью и назвал его простагландином. В дальнейшем он установил, что простагландины синтезируются во всех тканях животных и человека, за что ученому была вручена в 1970 году Нобелевская премия. Английский химик и фармаколог Дж. Вейн, продолжив исследования, доказал, что простагландины являются причиной нескольких характерных признаков воспаления, включая покраснение (расширение просвета кровеносных сосудов) и жар (повышение температуры, лихорадочное состояние). Используя соединения с радиоактивными метками, Дж. Вейн установил, что аспирин и подобные ему вещества блокируют синтез простагландинов, за что в 1982 году получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине.

АСК и сердечно-сосудистые заболевания

Наряду с противовоспалительными свойствами в начале 70-х годов прошлого столетия был открыт механизм антиагрегантного действия аспирина, в основе которого лежит способность АСК необратимо ингибировать ЦОГ тромбоцитов, снижать образование тромбоксана А₂ и таким образом уменьшать агрегацию тромбоцитов в течение всего срока их жизни (до 10 дней). Преобладающее влияние на ЦОГ тромбоцитов обеспечивается применением небольших доз АСК – 75-350 мг в сутки однократно, что существенно меньше доз, используемых для достижения противоспалительного эффекта (2-4 г в сутки).

Склонность к тромбообразованию играет важную роль в течение многих сердечно-сосудистых заболеваний. Антиагрегантные свойства АСК уже более тридцати лет используют для лечения нарушений мозгового кровообращения и особенно для предупреждения тромбоэмболических осложнений при ИБС и инфаркте миокарда. Аспирин незаменим в профилактике тромбообразования при операциях на сердце и сосудах. Согласно рекомендациям FDA назначение АСК для профилактики повторного инфаркта миокарда (ИМ), инсульта показано больным, которые имеют в анамнезе ИМ или инсульт, а также с целью снижения риска смерти у пациентов с подозрением на острый ИМ.

В Украине, по данным Министерства здравоохранения за 2004 год, в 60% причиной смертельных случаев служили ССЗ, в том числе сосудистые заболевания мозга – 14-24%. Многие годы отечественные медики широко обсуждают результаты зарубежных исследований, в которых изучаются свойства АСК как компонента комплексной программы первичной и вторичной профилактики ИБС.

О профилактике ССЗ в нашей стране и роли, какую врачи отводят аспирину в борьбе за жизнь пациентов, рассказал нашему корреспонденту руководитель отдела реанимации и интенсивной терапии Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Александр Николаевич Пархоменко.

– Александр Николаевич, проводится ли в нашей стране первичная профилактика инфаркта миокарда и инсульта и какую роль играет при этом ацетилсалициловая кислота?

– Вопрос о первичной профилактике ИМ и инсульта с использованием АСК в Украине еще не решен. В первую очередь, нам неясно, по каким критериям формировать контингент пациентов, которым целесообразно проведение первичной профилактики ИБС с использованием АСК. Нет четких данных о возрастных группах и заболеваниях, при которых правомерно назначение антиагрегантов в качестве первичной профилактики. Конечно, есть факторы риска развития ССЗ, такие как артериальная гипертензия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, а также наследственная предрасположенность к ССЗ, малоподвижный образ жизни, избыточная масса тела и некоторые другие.

В то же время существует группа больных, имеющих периферический атеросклероз, который в 4-5 раз повышает риск ИМ и инсульта, одним из подходов к лечению которого является назначение антиагрегантов. Если учесть все эти факторы, то риск развития тяжелых ССЗ имеет 80% населения. И всем ли назначать аспирин? Не стоит забывать, что АСК, как и все лекарственные средства, может вызывать и негативные побочные эффекты, например повышать риск желудочно-кишечных кровотечений. Я считаю, что вопрос первичной профилактики сегодня не настолько актуален, хотя бы потому, что АСК не используется в достаточной мере даже в тех случаях, когда этот препарат необходимо принимать по жизненным показаниям для вторичной профилактики ИМ и инсульта.

В исследовании с участием 6300 пациентов, проведенном M. Steven Weisman et al. в 2002 году, сопоставляли эффективность низких доз АСК при вторичной профилактике инфаркта миокарда, инсульта и возможного риска желудочно-кишечных осложнений. В ходе исследования получены результаты, свидетельствующие о том, что прием АСК уменьшал общую смертность на 18%, частоту инсультов – на 20%, а инфаркта миокарда – на 30%. К сожалению, на фоне приема АСК в 2,5 раза, по сравнению с плацебо, повышался риск желудочно-кишечных кровотечений. Исследователи подсчитали, что для предотвращения одного летального исхода от инфаркта миокарда и инсульта, требуется назначить аспирин 67 больным, в то же время нефатальное желудочно-кишечное кровотечение выявляется только у одного из ста пациентов, которые принимали АСК.

В результате исследования был сделан вывод, что АСК можно считать эффективным и относительно безопасным средством вторичной профилактики инфаркта миокарда и инсульта.

Согласно рекомендациям Консенсуса по использованию антитромбоцитарных препаратов (АТС, 2002), польза терапии АСК значительно превышает риск желудочно-кишечных кровотечений, что дает основание для применения АСК в ходе первичной и вторичной профилактики ССЗ.

– Какие факторы влияют на эффективность антитромбоцитарной терапии?

– Многие врачи советуют пожилым людям регулярно принимать небольшие дозы аспирина для профилактики инфаркта миокарда, и не принимают во внимание то, что эффективность АСК существенно отличается в зависимости от пола пациента. Почти все исследования эффективности аспирина проводились в основном на мужчинах, у которых достоверно уменьшался риск инфаркта миокарда, частота которого у них значительно выше, чем у женщин. В то же время существуют данные, которые свидетельствуют о том, что у женщин АСК более эффективна при профилактике развития инсультов, чем у мужчин. Не стоит забывать и об аспиринорезистентности, примерно у 20-40% людей регистрируется устойчивость к АСК, что значительно снижает эффективность терапии ССЗ и доверие врачей и пациентов к АСК.

В ходе крупного рандомизированного десятилетнего исследования Women’s Health Study (WHS) проведено клиническое испытание низких доз аспирина для первичной профилактики ССЗ среди 40 тысяч исходно здоровых женщин в возрасте от 45 лет и старше. Женщины первой группы принимали 100 мг аспирина через день, второй контрольной, – плацебо. После десяти лет выяснилось, что у принимавших аспирин впервые развившихся инсультов было на 17% меньше, чем в контрольной группе, риск первичного ишемического инсульта снижался на 24%, а риск нефатального инсульта уменьшался на 19%. Аспирин достоверно не снижал частоту инфаркта миокарда у пациенток 45-65 лет, что можно объяснить исходно более низким риском инфаркта миокарда, чем у мужчин того же возраста. По данным Wenger (2001), первичный инфаркт миокарда у женщин развивается в среднем на 10 лет позже, чем у мужчин. В то же время общая частота инсультов по сравнению с инфарктом миокарда у женщин выше, чем у мужчин (АНА, 2004). Эффективность аспирина достоверно выше у женщин в возрасте от 65 лет и старше. В ходе исследования WHS риск впервые развившегося инсульта снижался на 30%, инфаркта миокарда – на 34%.

По данным, полученным доктором Robert Gabor Kiss (Венгрия) до 26% людей имеют аспиринорезистентность. Этот феномен может снижать эффективность применения АСК при профилактике инфаркта миокарда. Существуют также данные доктора Tina Poulsen (Дания), в соответствии с которыми у 36% пациентов с инфарктом миокарда и у 19% здоровых людей аспирин не влияет на свертываемость крови.

Некоторые ученые предлагают выделять клиническую и биохимическую аспиринорезистентность. О клинической аспиринорезистентности принято говорить тогда, когда на фоне приема АСК регистрируются сердечно-сосудистые события. В то же время широко известно, что один препарат не в состоянии во всех случаях предупредить заболевание. В мире принят комплексный подход к профилактике кардиоваскулярной патологии. АСК, являясь основой профилактики и лечения многих тяжелых ССЗ, – не панацея, как и все лекарства. Биохимическая аспиринорезистентность (БА) – это неспособность изменять показатели функции тромбоцитов в необходимом направлении. Такие маркеры тромбоцитарной активности, как время кровотечения, активность синтеза тромбоксанов, скорость агрегации часто считают показателями БА, однако связь их с клиническими ишемическими событиями не доказана, специфичность не установлена.

В то же время в опубликованном недавно Меморандуме (Position Paper) рабочей группы по изучению резистентности к аспирину, подкомитета по физиологии тромбоцитов научного и стандартизационного комитета международного общества по тромбозу и гемостазу» (J Thromb Haemost, 2005; 3: 1-3) было отмечено, что артериальный тромбоз – явление многофакторное, артериальное тромботическое событие у пациента может отражать неудачу лечения в целом, а не «резистентность» к аспирину. Важное значение имеет и такое распространенное явление, как несоблюдение больным режима применения аспирина (низкая приверженность пациента к применению аспирина – noncompliance). В Меморандуме также было указано, что ни в одном из опубликованных исследований не изучалась эффективность изменения терапии на основании лабораторного выявления «резистентности» к аспирину. Поэтому вне научных исследований в настоящее время не следует ни применять тесты на «резистентность» к аспирину у больных, ни изменять терапию на основании таких тестов.

Мы продолжаем беседу с профессором А.Н. Пархоменко.

– Очень часто, люди, перенесшие инфаркт, возобновляя привычный образ жизни, забывают о необходимости приема препаратов, назначенных врачом в качестве вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий. Поэтому у таких больных часто возникает рикошетный синдром, они поступают в больницу с повторным инфарктом миокарда, отеком легких, прогрессирующей одышкой или нестабильной стенокардией. Иногда вторичная профилактика ИБС заканчивается сразу после выписки его из отделения по инициативе больного. Пациенты не только не принимают АСК, но и зачастую, имея сердечную недостаточность, бросают прием ингибиторов АПФ – средств, которые спасают им жизнь. Подчеркну еще раз, что предупредить осложнение кардиоваскулярной патологии можно только при комплексном лечении, в основе которого лежит антитромбоцитарный препарат аспирин. Поэтому огромное значение имеет отношение самого больного к своему здоровью не только в плане тщательного выполнения предписаний по применению лекарств, но и изменению образа жизни (питание, режим физических нагрузок, прекращение курения, контроль глюкозы при сахарном диабете или нарушенной толерантности к глюкозе, достижение рекомендуемого уровня артериального давления у больных с гипертензией и т. д.).

– Какова роль участкового врача-терапевта в обеспечении адекватного контроля по соблюдению рекомендаций по вторичной профилактике инфаркта миокарда и инсульта?

– Вторичная профилактика в основном осуществляется под контролем участкового терапевта. Однако, почувствовав улучшение общего состояния здоровья и выписавшись из больницы, многие больные пренебрегают профилактическими осмотрами участкового терапевта или кардиолога, консультациями по вопросам приема лекарств. В связи с этим участковый врач в первую очередь должен объяснить больному, почему необходимо систематически принимать препараты.

О том, как проводится первичная и вторичная профилактика ИБС на практике, мы попросили рассказать участкового врача-терапевта районной поликлиники Подольского района г. Киева Тамару Васильевну Романчук.

– Мы рекомендуем принимать аспирин людям, которые относятся к группе риска таких сердечно-сосудистых заболеваний, как ИБС. У нас есть диспансерные группы больных, они периодически обследуются в поликлинике: им измеряют артериальное давление, проводят ЭКГ, анализ крови, особое внимание уделяем показаниям свертываемости крови. В большинстве случаев возраст больных, которым рекомендуется прием АСК, – 50-60 лет и старше. В качестве вторичной профилактики после перенесенного инфаркта миокарда применять АСК необходимо в обязательном порядке. АСК не назначается больным с диагностированной язвой желудка и двенадцатиперстной кишки. Врачи поликлиники по возможности контролируют прием медикаментов, поскольку не все больные соблюдают рекомендации, а иногда просто скрывают факт нарушения схемы приема препаратов, в том числе и АСК.

В заключение профессор А.Н. Пархоменко сказал следующее.

– Александр Николаевич, что лежит в основе такого пренебрежения к своему здоровью у нашего населения?

– При создании Европейского регистра Евро Сервей с интервалом в 5 лет (в 1999 и 2004 годах) проведено два исследования в странах Западной Европы, в ходе которых наблюдали больных после инфаркта миокарда. Результаты исследований свидетельствовали о том, что за счет увеличения использования статинов у большинства пациентов снизился холестерин крови, в результате нарушений режима питания вес больных за 5 лет значительно увеличился, а уровень артериального давления не изменился, курить бросили только около 15% пациентов, хотя врачи рассчитывали, что их будет около 40-50%. В итоге был сделан вывод, что эффективность лечения ССЗ в этих странах не улучшилась. Это свидетельствует о том, что не только наши соотечественники пренебрежительно относятся к своему здоровью. Трудно сказать, что является причиной этого явления.

Конечно, можно винить врача стационара, который не смог убедить больного в необходимости соблюдения всех правил лечения, или участкового терапевта, не обращающего внимания на нарушения схемы профилактики или лечения того или иного заболевания. Однако я считаю, что основной причиной является отсутствие сознательности у самого больного. Пациент часто не воспринимает рекомендаций врача или не доверяет ему.

Решением этой проблемы могли бы стать образовательные научно-популярные программы, в которых рассказывалось о том, как избежать болезней, к каким они могут приводить последствиям. Возможно, это заставит людей задуматься о своем здоровье и поднимет уровень доверия к врачам.