Карведилол — уникальная молекула с уникальными клиническими возможностями

В 1982 — 1983 годы в научной печати впервые появились сведения о карведилоле — новом неселективном β-блокаторе со свойствами периферического вазодилататора, обусловленными сопутствующим антагонизмом к

В 1982 — 1983 годы в научной печати впервые появились сведения о карведилоле — новом неселективном β-блокаторе со свойствами периферического вазодилататора, обусловленными сопутствующим антагонизмом к α₁-адренорецепторам. В 80-е годы достаточно активно изучалась фармакодинамика карведилола как в условиях эксперимента и на здоровых добровольцах, так и в ограниченных пилотных исследованиях у пациентов с ИБС и с артериальной гипертензией (АГ). К началу 90-х годов препарат рассматривали как один из нескольких известных к тому времени так называемых β-адреноблокаторов III поколения (карведилол, буциндолол, целипролол), сочетающих в себе β-адреноантагонистические и вазорелаксационные свойства, и весьма перспективных для лечения стенокардии и АГ. В начале 90-х годов группа исследователей из Филадельфии под руководством G. Feuerstein выявила антиоксидантные свойства карведилола, характер и выраженность которых позволили говорить о существенном его отличии от других β-адреноблокаторов.

Известно, что ряд β-блокаторов (ББ) в экспериментах in vitro и in vivo демонстрируют антиоксидантное действие, угнетая процессы липопероксидации пропорционально выраженности липофильных свойств у конкретного препарата. На модели пропранолола в свое время было показано, что в основе указанного эффекта лежит способность молекулы липофильного ББ, наряду со связыванием β-адренорецепторов сарколеммы, пенетрировать бислой последней, гипотетически ограничивая тем самым реагентную способность фосфолипидов. Антиоксидантное действие липофильных ББ, тем не менее, является относительно слабым, поскольку проявляется при использовании концентраций препаратов, в несколько раз превышающих терапевтические [1].

Особенность карведилола — наличие в его молекуле карбазольной группы (рис. 1), которая определяет его уникальную относительно всех других ББ способность связывать образующиеся свободные радикалы (эффект «ловушки») [1, 2]. Данная способность карведилола продемонстрирована с помощью электронной парамагнитной резонансной спектроскопии, позволившей установить факт блокирования под влиянием карведилола захвата свободных электронов их специфическими химическими акцепторами в ответ на различные стимулы, вызывающие генерирование свободных радикалов. Соответствующее тестирование пропранолола в этой же серии исследований показало полное отсутствие у него вышеуказанного эффекта [3].

При исследовании антиоксидантной активности карведилола на различных экспериментальных моделях in vitro (мембраны миокарда желудочков, гомогенаты мозговой ткани, липопротеины низкой плотности, эндотелиоциты) установлена его выраженная способность блокировать индуцируемые различными специфическими стимулами процессы липопероксидации [4, 5].

Поскольку по выраженности данного эффекта карведилол далеко превосходит другие ББ [4], в частности мощный липофильный ББ пропранолол, более чем в 10 раз [1], можно сделать вывод, что в основе столь выраженного антиоксидантного действия карведилола лежит именно присущая ему способность химическим путем «улавливать» свободные радикалы (прежде всего, супероксидного аниона), не имеющая аналогов среди класса ББ. Эта способность карведилола косвенным образом подтверждена в одной из экспериментальных работ, где его введение предотвращало выделение супероксидного аниона активированными нейтрофилами [6]. Параллельно удалось установить и такой интересный факт, что в условиях реализации антиоксидантного действия карведилола не происходит истощения в клетке пула естественных антиоксидантов — a-токоферола (витамин Е) и глютатиона [5], что, наиболее вероятно, связано со снижением потребности в расходовании этих субстратов. Столь же отчетливое антиоксидантное действие карведилола позднее выявлено при экспериментальных исследованиях in vivo.

Наконец, экспериментальные исследования показали, что антиоксидантное действие присуще не только карведилолу, но и нескольким его метаболитам, содержащим карбазольную группу, и по выраженности угнетения процессов липопероксидации такие метаболиты карведилола, как SB 209995 и SB 211475 превосходят сам препарат в 40-100 раз, а витамин Е — примерно в 1000 раз [2, 3, 4].

К середине 90-х годов накопилось значительное количество научных данных, свидетельствующих о существенной роли окислительного стресса (свободно-радикального повреждения клеток) в прогрессировании клинически развернутой хронической сердечной недостаточности (ХСН). Одновременно стало очевидным, что длительная β-адреноблокада, оказывая выраженное кардиопротекторное действие, способна в значительной мере востановить нарушенную систолическую функцию левого желудочка у таких пациентов и улучшать их клинико-функциональное состояние [7]. Сочетание в карведилоле выраженных β-адреноблокирующих и антиоксидантных свойств стало основным мотивом для планирования мультицентрового испытания его влияния на выживаемость у больных с ХСН — USCP (US Carvedilol Heart Failure Program), ставшего первым в ряду масштабных (свыше 1000 человек) исследований β-блокаторов у данной категории пациентов. Опубликованные в 1996 году результаты USCP получили весьма широкий резонанс среди кардиологов, поскольку выяснилось, что 6-месячный прием карведилола (назначавшийся с базисной терапией ингибитором АПФ и диуретиком) снижает количество смертельных исходов на 65% (в том числе внезапной сердечной смерти на 56%) в сравнении с клинически сопоставимой группой пациентов с ХСН, принимавших в дополнение к ингибитору АПФ (ИАПФ) и диуретику вместо карведилола плацебо [8]. Ни в одном из многоцентровых исследований, испытывавших как ранее, так и впоследствии различные средства фармакотерапии ХСН, не было зарегистрировано столь существенного улучшения выживаемости больных.

В 1999 году завершены два крупных (2647 и 3991 пациентов) мультицентровых испытания других β-блокаторов при ХСН — CIBIS II (бисопролол) и MERIT-HF (метопролол CR/XL), выполнявшихся в соответствии с тем же дизайном, что и USCP, и также продемонстрировавших выраженное снижение смертности среди больных, принимавших β-блокатор в сравнении с группой плацебо. При всей убедительности этих результатов обращал на себя внимание тот факт, что степень снижения смертности у больных в исследованиях CIBIS II и MEPIT-HF (соответственно 34% и 38%) была почти вдвое меньшей, чем в USCP, притом, что по функциональному классу (ФК) и фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) пациенты в трех вышеуказанных исследованиях резко не отличались. Вполне обоснованным представлялось осуществление следующего проекта исследования карведилола при ХСН, его влияние на выживаемость больных с тяжелой ХСН, относящихся к IV ФК с ФВ < 25 % — COPERNICUS (2001). Следует заметить, что решение исследовательской группы, возглавляемой известным кардиологом M. Packer, о проведении такого исследования было весьма ответственным — во-первых, потому что контингент больных сам по себе характеризуется плохим прогнозом (смертность — примерно 20% в течение ближайшего года), во-вторых, по той причине, что и после проведения исследований USCP, CIBIS II, MERIT-HF возможность использования β-блокаторов у больных с тяжелой СН серьезно оспаривалась, и во врачебных инструкциях по применению β-блокаторов по-прежнему имелось положение об их противопоказанности у такой категории пациентов. В исследование COPERNICUS вошло 2287 больных с тяжелой СН, получавших клинически оптимизированную терапию диуретиком и ИАПФ, разделенных на две примерно равные группы — активного лечения (карведилол) и плацебо. В течение 21 месяца наблюдения смертельных исходов в группе карведилола отмечено на 34% меньше (разница статистически достоверна) [9]. Результаты исследования COPERNICUS позволили официально позиционировать карведилол в качестве препарата выбора у эуволемичных пациентов с тяжелой СН и критически сниженной ФВ ЛЖ [10]. Поскольку степень снижения риска смерти у клинически тяжелых пациентов в исследовании COPERNICUS (годичная смертность в группе плацебо — 18,5%) оказалась практически идентичной таковой у менее тяжелых больных в исследованиях CIBIS II и MERIT-HF (годичная смертность в группе плацебо — 13,2 и 11% соответственно), то расчетный показатель количества смертельных исходов, предотвращаемых в результате лечения 1000 пациентов в течение 1 года, у карведилола оказался значительно более высоким (71), чем у метопролола CR/XL (38) и у бисопролола (41) [11].

Беглый обзор данных доказательной медицины, касающихся применения карведилола при ХСН, следует завершить упоминанием о результатах мультицентрового исследования COMET (2003), которое явилось первым прямым сравнительным испытанием влияния карведилола и селективного ББ II поколения метопролола в дозах, обеспечивающих эквивалентный антиадренергический эффект на выживаемость. При среднем сроке наблюдения 58 месяцев карведилол на 17% (с высокой степенью достоверности — p < 0,0001) снижал риск смерти пациентов в сравнении с метопрололом, что обусловило средний «выигрыш» в расчетной продолжительности жизни на 1,4 года в группе карведилола при максимальной продолжительности наблюдения пациентов до 7 лет [12].

Попытаемся детализировать, за счет каких именно механизмов карведилол обнаруживает преимущество в выраженности «жизнепродлевающего» эффекта у больных с ХСН перед другими β-адреноблокаторами.

I. Особый характер антиоксидантного действия

Благодаря описанному выше эффекту «улавливания» свободных радикалов карведилол проявляет более выраженное защитное действие по отношению к органам-мишеням в патофизиологических ситуациях, где свободнорадикальному повреждению тканей принадлежит если не критическая, то ключевая роль.

Миокард

1. В эквивалентных β-блокирующих дозировках карведилол существенно превосходит пропранолол и метопролол в отношении предотвращения таких последствий экспериментального ишемического/реперфузионного повреждения миокарда, как его инфракцирование, систолическая дисфункция, ишемические контрактуры, жизнеопасные аритмии [13]. Вышеуказанные эффекты карведилола ассоциируются со свойственным только ему блокированием выделения активированными нейтрофилами супероксидных анионов [6]. Кроме того, в отличие от других β-блокаторов, карведилол оказывает местный противовоспалительный эффект, уменьшая инфильтрацию теми же нейрофилами поврежденной зоны за счет подавления экспрессии молекул адгезии, активируемой теми же свободными радикалами [14].
2. В отличие от пропранолола, карведилол предотвращает апоптоз миокарда (регулируемая через геном гибель клетки), который играет важную роль в прогрессировании дисфункции декомпенсированного миокарда. Установлено, что карведилол угнетает индуцируемую свободными радикалами экспрессию апоптозопосредующих белков: Fas — протеина, тумор-некротизирующего фактора альфа — TNFa [15].

С особыми кардиопротекторными свойствами карведилола представляется возможным в значительной мере связать впечатляющие результаты двух относительно недавних мультицентровых исследований у больных с ИБС и дисфункцией ЛЖ — CAPRICORN (2002) и CHRISTMAS (2002) .

В исследовании CAPRICORN присоединение карведилола больным с систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ < 40 %) в острой фазе инфаркта миокарда к рутинной терапии (аспирин, ИАПФ, нитраты) и последующий его длительный прием (2 года и более) улучшал выживаемость испытуемых на 23%, снижая частоту возникновения нефатального инфаркта миокарда на 41% [16].

В исследовании CHRISTMAS впервые продемонстрирована возможность «включения» в функционирование значительных по объему зон гибернированного миокарда на фоне длительного приема карведилола у больных с хронической коронарогенной систолической дисфункцией ЛЖ [17].

К этому следует добавить, что, по данным метаанализа, 14 контролируемых плацебо рандомизированных исследований, включивших около 2 тыс. пациентов, средний прирост ФВ ЛЖ под влиянием карведилола у больных с ХСН высокодостоверно (примерно вдвое) превысил таковой под влиянием метопролола CR/XL [18].

Сосуды

За счет биохимической нейтрализации супероксидного аниона, инактивирующего оксид азота, и торможения экспрессии эндотелина карведилол улучшает эндотелийзависимую вазодилатацию [19]. В проведенном нами совместно с И. А. Шкурат исследовании карведилола (Кориол® фирмы KRKA) у больных с клинически манифестированной ХСН препарат достоверно (p<0,0001) увеличивал максимальную скорость магистрального периферического кровотока в задней большеберцовой артерии и тыльной артерии стопы (соответственно на 37 и 46%), а также на 52% (p < 0,001) увеличивал прирост диаметра плечевой артерии в фазе реактивной гиперемии (показатель эндотелийзависимой вазодилатации) — рис. 2.

С тем же выраженным антиоксидантным действием связывают угнетение под влиянием карведилола миграции гладкомышечных клеток в интиму и его антипролиферативный эффект, состоящий в уменьшении выраженности патологического моделирования артерий и регрессии гипертрофии их мышечного слоя. Последний эффект, также не свойственный другим β-блокаторам, связывают с α₁-блокирующим действием карведилола.

II. Подавление системной иммуновоспалительной активации

Карведилол существенно подавляет выраженность системной иммуновоспалительной активации (СИА), тесно ассоциированной с клиническим прогрессированием ХСН. Наши данные, полученные совместно с Т. И. Гавриленко и соавт., свидетельствуют о практически полной нормализации у больных с ХСН (до 43 пг/мл при 36 пг/мл в группе контроля) исходно повышенного у таких пациентов (107,5 пг/мл) уровня TNFa — важнейшего провоспалительного цитокина, прямая связь экспрессии которого со смертностью таких пациентов является доказанной. Поскольку хорошо известно, что процесс СИА в значительной мере индуцируется и опосредуется системным окислительным (свободнорадикальным) стрессом предполагается, что именно мощное антиоксидантное действие карведилола лежит в основе его системного противовоспалительного эффекта при ХСН.

III. α₁-Антагонистическое действие

Помимо периферического вазодилатирующего эффекта, α₁-блокирующие свойства карведилола сопряжены с реализацией ряда эффектов, играющих потенциально благоприятную роль при ХСН и АГ. Во-первых, это — подавление значительной части стимулов к гипертрофии и электрической дестабилизации миокарда, которые реализуются через его α₁-рецепторный аппарат. Во-вторых, это — подавление тех же гипертрофических стимулов в отношении гладкомышечного слоя периферических артерий. Наконец, это — улучшение почечного кровотока [20], роль которого трудно переоценить при АГ и ХСН.

Нами совместно с Н. В. Богачевой выполнен фрагмент исследований, посвященный сравнительному изучению относительно нового раздела клинической динамики карведилола — его влиянию на вегетативную регуляцию сердечного ритма, — у 116 пациентов с клинически манифестированной ХСН II-IV ФК по NYHA, средняя ФВ ЛЖ — 26,9±1,5% с помощью 24-часового мониторирования вариабельности сердечного ритма (ВСР) независимой от влияния исследователя методики, предполагающей автоматический компьютерный расчет соответствующих показателей в соответствии со стандартизованным международным алгоритмом [21]. После 12 недель приема карведилола (Кориола®) нормализовались исходно сниженные показатели ВСР (SDNNi, SDANN, TI, TP, VLF, LF), что означало переход последних в зону значений, ассоциированных с достоверно более высокой выживаемостью (рис. 3, 4). Полученные данные могут свидетельствовать, что одним из механизмов жизнепродлевающего эффекта карведилола у больных с ХСН является его нормализующее действие на автономную регуляцию сердца.

IV. Антиаритмический эффект

Карведилол достаточно эффективен в подавлении жизнеопасных желудочковых аритмий у больных с ХСН [22]. Такое действие препарата рассматривается как сочетанный результат его β- и α₁-адреноблокирующей активности, нормализации вегетативной регуляции ритма сердца и антиоксидантного эффекта. В исследованиях USCP и CAPRICORN карведилол снижал частоту внезапной смерти соответственно на 56 и 26%.

Перспективы исследования карведилола в клинической кардиологии

Два направления, оба из которых связаны, в первую очередь, с выраженным антиоксидантным потенциалом данного препарата, можно выделить как наиболее перспективные.

Одно из них касается воздействия карведилола на атеросклеротический процесс, исходя, во-первых, из роли свободных радикалов в проатерогенной химической трансформации (модификации) липопротеинов крови и, во-вторых, из способности данного препарата улучшать эндотелиальную функцию. Последнее в настоящем контексте подразумевает угнетение под влиянием карведилола пролиферативных и хемоаттрактивно-миграционных процессов в сосудистой стенке, являющихся неотъемлемым компонентом процесса атерогенеза и активно реализующихся в условиях окислительного стресса и сопутствующего ему дефицита оксида азота.

Исходя из этих соображений, важным представляется проведение в ближайшем будущем рандомизированных исследований, предполагающих количественную оценку динамики атеросклеротического поражения крупных артерий на фоне длительного приема данного препарата у соответствующих категорий кардиоваскулярных пациентов.

Второе направление хотя и мало разработанное, однако также достаточно интересное для клиницистов. В современной концепции толерантности к нитратам в качестве ведущего механизма последней рассматривается химическая инактивация супероксидным анионом оксида азота, образующегося в результате биотрансформации нитропрепаратов. Возрастание продукции супероксида, в свою очередь, индуцируется повышением экспрессии ангиотензина II, являющимся одним из следствий контррегуляторной нейрогормональной активации в ответ на обусловливаемую нитратами вазодилатацию. Перманентная контрактивация нейрогуморальных систем (ренин-ангиотензиновой, симпато-адреналовой, эндотелина) в ответ на систематическое введение нитратов, определяющее повышение чувствительности сосудов к вазоконстрикторным стимулам, рассматривается в качестве второго самостоятельного компонента феномена нитратоустойчивости [23]. Исходя из этих данных, карведилол представляется едва ли не идеальным агентом для профилактики толерантности к нитратам, поскольку, во-первых, вследствие подавления ренина, снижает концентрацию циркулирующего ангиотензина II, во-вторых, ингибирует экспрессию предшественников эндотелина 1, в-третьих, блокирует α₁-опосредуемую вазоконстрикцию, и наконец, что особенно важно, является биохимической «ловушкой» для супероксида. В серии контролируемых плацебо исследований, выполненных японскими авторами, получены достаточно обнадеживающие в этом отношении данные. Продемонстрировано, что в отличие от плацебо, метопролола и доксазозина прием карведилола больными с ХСН ассоциируется со стойким сохранением цГМФ-зависимой сосудорасширительной реакции на нитроглицерин на фоне постоянной инфузии последнего [24].

В заключение хотелось бы заметить следующее. Хотя карведилол уже утвердился в качестве золотого стандарта в лечении пациентов с ХСН и систолической дисфункцией ЛЖ, есть все основания полагать, что области его предпочтительного применения в кардиологии будут расширяться. Наличие на фармацевтическом рынке Украины этого, в известной мере, уникального средства (торговое название Кориол®, КRКА) позволяет рассчитывать на то, что отечественные кардиологи и терапевты не останутся в стороне от интересной и многообещающей перспективы.

Литература

1. Weglicki W.D. The antioxidative and antiproliferative effects of carvedilol // Beringer Mannheim GmbH Ed.-1994.- 31 p.
2. Feuerstein G.Z., Poste G., Ruffolo R.R. Carvedilol update III: rationale for use in congestive heart failure // Drugs Today.-1995.-v.31.-Suppl F.-p.1-23.
3. Yue T.L., Cheng H.Y., Lysko P.G. et al. Carvedilol, a new vasodilator and beta-adrenoreceptor antagonist, is antioxidant and free radical scavenger // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 1992 a.-v. 263.-p. 92-98.
4. Yue T.L., Mc Kenna P.J., Lysko P.G. Carvedilol, a new antihypertensive, prevents oxidation of human low density lipoprotein by macrophages and copper // Atherosclerosis.-1992 .- v. 97.-p. 209-216.

   5. Feuerstein G. S., Ruffolo R.R. Carvedilol, a novel vasodilating beta-blocker with the potential for cardiovascular organ protection // Europ Heart J.- 1996.- v.17. (Suppl B). p.- 24-29.

5. Yue T.L., Mc Kenna P.J., Ruffolo R.R. et al. Carvedilol, a new (-adrenoreceptor antagonist and vasodilator antyhypertensive drug, inhibits superoxide release from human neutrophils // Europ. J. Pharmacol.-1992 d.-v. 214.-p. 277-280.
6. Waagstein F., Bristow M.R., Swedberg K. et al. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy // Lancet.-1993.-v.342.-p.1441-1446.
7. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N. et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group//N.Engl. J. Med.- 1996.-v.334.-p.1349-1355.
8. Packer M., Coats A.J.S., Fowler M.B. et al. for the Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure//N.Engl.J.Med.-2001.-v.344.-p.1651-1658.
9. Робоча група з серцевої недостатності Українського наукового товариства кардіологів. Класифікація хронічної серцевої недостатності. Рекомендації з лікування хронічної серцевої недостатності.-К.: Четверта хвиля, 2003.- 20 с.
10. Mc Murray J.J.V., Kendall M.J. Beta-Blockers in Heart Failure. / Martin Dunitz.- London, 2002.-108 p.
11. COMET: principial results. F. Hoffman La Roche Ltd., Bazel.-2003.-5 p.
12. Feuerstein G.Z., Bril A., Ruffolo R.R. et al. Protective effects of carvedilol in the myocardium // Amer.J. Cardiol.-1997.- v.80.- Suppl 11 A.- p.
13. Yue T.L., Wang X., Gu J.-L. et al. Carvedilol, a new vasodilating (-adrenoreceptor blocker, inhibits oxidation of low-density lipoproteins by vascular smooth muscle cells and prevents leucocyte adhesion to smooth muscle cells // J. Pharmacol Exp. Ther.-1995.-v.273.-p.1442-1449.
14. Feuerstein G., Yue T.-L., Ma Xo L., Ruffolo R.R. Novel mechanisms in the treatment of heart failure: inhibition of oxygen radicals and apoptosis by carvedilol // Progr. Cardiovasc. Dis.- 1998.- v.41. (Suppl 1). (N 1).
15. CAPRICORN Investigators. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial // Lancet.-2001.-v.357.-p.1385-1390.
16. CHRISTMAS: principal results.-2002.-Basel, F.Hoffman La Roche Ltd.- 15 p.
17. Packer M., Antonopoulos G.V., Berlin J.A. et al. Comparative effects of carvedilol and metoprolol on left ventricular ejection fraction in heart failure: results of meta-analysis // Amer. Heart. J.-2001.-v.141.-p.899-907.
18. Shimamura K., Sekiguchi F., Matsuda K. et al. Membrane potential of mesenteric artery from carvedilol — treated spontaneously hypertensive rats // Europ. J. Pharmacol.-1998.-v.345.
19. Abraham W.T., Tsvetkova T, Lowes B.D. et al. Carvedilol improves renal hemodynamics in patients with chronic heart failure // Circulation.- 1998.-v.98.-p. I — 378.
20. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology, Heart Rate Variability: standarts of measurement, physiological interpretation, and clinical use // Circulation.-1996.-v. 93.-p. 1043-1065.
21. Cice G., Tagliamonte E., Ferrara L., Iacono A. Effects of carvedilol on complex ventricular arrhythmias in dilated cardiomyopaty: double-blind, randomized, placebo-controlled study // Europ. Heart. J.-2000.-V.21.-p. 1259-1264.
22. Munzel T. Update on Nitrate Tolerance // Schwartz Pharma, A.G. Manheim.-1997.-39 p.
23. Watanabe H., Kakihana M., Ohtsuka S., Sugishita G. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of carvedilol on the prevention of nitrate tolerance in patients with congestive heart failure // J. Amer. Coll. Cardiol.-1998.-v.32.-N5.