Телмисартан в Украине: близкое знакомство

Ингибиторы рецепторов ангиотензина II в Украине применяются очень редко: приблизительно у 0,3% пациентов с артериальной гипертензией (АГ) в городской популяции и практически не назначаются в сельской местности. Таким образом, большинство врачей и пациентов Украины на практике с препаратами этой группы не сталкивались.

В связи с этим необходимо четко ответить на закономерные вопросы: что собой представляют препараты этой группы, как они действуют, какими преимуществами и недостатками обладают, кому показаны, как сделать осознанный выбор того или иного препарата. Пожалуй, одним из наиболее распространенных заблуждений является мнение о том, что блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) – практически аналогичны ингибиторам АПФ и лишь играют роль альтернативных препаратов в случае их непереносимости. О том, как на самом деле обстоит дело, на примере препаратов Микардис и МикардисПлюс («Берингер Ингельхайм») рассказал медицинский советник компании «Берингер Ингельхайм» Дмитрий Юрьевич Бутылин (Вена, Австрия), выступивший с серией докладов на симпозиуме «Артериальная гипертензия как основной фактор риска в сердечно-сосудистом континууме. Адекватная терапия и органопротекция» (19-21 октября 2006 г., АР Крым).

– В свое время появление в клинической практике ингибиторов АПФ было встречено с большим энтузиазмом, но постепенно врачи стали замечать, что нередко через 7-10 месяцев применения этих препаратов их эффективность снижается. Это связано с наличием обходных путей активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которые формируются при блокаде ингибитором АПФ. Принципиально новая группа препаратов – БРА – действуют на уровне рецепторов, что не оставляет шансов для обходных путей. Кроме того, немаловажной является и более высокая приверженность больных к лечению БРА по сравнению с ингибиторами АПФ. Рассмотрим все эти аспекты эффективности и безопасности БРА на примере телмисартана – весьма перспективного препарата, недавно появившегося на фармацевтическом рынке, но уже завоевавшего популярность в развитых странах мира.

Микардис – надежное снижение АД в критические утренние часы

Компания «Берингер Ингельхайм» дает возможность украинским врачам познакомиться с двумя препаратами – Микардис (телмисартан 80 мг) и МикардисПлюс (телмисартан 80 мг + гидрохлортиазид (ГХТЗ) 12,5 мг в одной таблетке). Телмисартан – это селективный и мощный блокатор АТ₁-рецепторов, который конкурирует с ангиотензином II и тем самым предупреждает его вазоконстрикторный эффект. Блокирование рецептора продолжается достаточно долго, что определяет одно из важнейших преимуществ Микардиса – его способность действовать на протяжении суток без ослабления эффекта по истечении 24 часов после приема препарата.

Отличия в структуре молекулы обусловили существенные особенности фармакодинамики и фармакокинетики, а соответственно, и клинические преимущества телмисартана перед другими представителями этого класса. Это препарат, очень быстро абсорбирующийся после приема per os, имеет достаточно высокую биодоступность и наивысший среди других сартанов объем распределения в тканях. Молекула телмисартана имеет высокую липофильность, обеспечивает глубокое проникновение препарата в ткани, отличается высокой аффинностью к АТ₁-рецепторам. Все это в совокупности обусловливает значительный антигипертензивный эффект препарата, превосходящий по силе действия многие другие БРА и ингибиторы АПФ.

Телмисартан отличается уникальной длительностью периода выведения, превышающей таковую у других препаратов этого класса. Выраженное и устойчивое снижение артериального давления (АД) в течение более 24 часов выгодно отличает Микардис от других БРА. Это очень важно, учитывая феномен активизации симпатической нервной системы в утренние часы – когда человек еще спит, его организм начинает «готовиться» к пробуждению, вырабатывая катехоламины и другие биоактивные вещества, повышая тонус симпатической нервной системы. Таким образом, антигипертензивная защита в эти часы должна быть особенно устойчивой, в то время как при приеме большинства гипотензивных препаратов, особенно суточного действия, именно к этому времени эффективность снижения АД уменьшается – у пациента происходит «всплеск» АД, что резко повышает риск сердечно-сосудистых осложнений (инфаркта, инсульта, внезапной сердечной смерти). Именно поэтому около трети всех сердечно-сосудистых осложнений происходит с 6 до 9 часов утра – критическое время для больных с кардиоваскулярной патологией. Микардис не только снижает вариабельность АД на протяжении суток, но также обеспечивает стабильный и выраженный антигипертензивный эффект в эти опасные утренние часы.

Препарат удобен в применении, назначается 1 раз в сутки, благодаря чему пациенты более привержены к аккуратному и своевременному его приему. Если же пациент забыл или не имеет возможности вовремя выпить таблетку, Микардис за счет длительного периода выведения обеспечивает контроль АД и защиту органов-мишеней еще некоторое время по истечении 24 часов после приема. Фиксированная комбинация телмисартана с ГХТЗ (МикардисПлюс) актуальна для очень большого количества больных, нуждающихся в комбинированном лечении АГ.

Не следует забывать и о таком положительном свойстве Микардиса, как низкая почечная экскреция (самый низкий уровень выведения почками среди всех препаратов этого класса – всего 1-2% введенной в организм дозы). Соответственно, поражения почек существенно не влияют на фармакокинетику телмисартана и не требуют отмены или коррекции дозы препарата. Микардис элиминируется преимущественно посредством печени, причем без образования активных метаболитов, а путем конъюгирования с глюкуроновой кислотой; выводится с калом через кишечник. Это наделяет препарат преимуществами для применения у пациентов с нарушенной функцией почек или повышенным риском ее развития, даже у больных, находящихся на гемодиализе в связи с тяжелой почечной недостаточностью.

На сегодня накоплена уже достаточно большая доказательная база по успешному применению в клинической практике телмисартана. Исследования телмисартана продолжаются, поскольку помимо антигипертензивного эффекта Микардис имеет ряд других положительных влияний: способность улучшать состояние эндотелия, уменьшать риск и способствовать обратному развитию атеросклероза, гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), то есть осуществлять защиту органов-мишеней. Многие из этих эффектов обусловлены тем, что Микардис является частичным активатором PPARg-рецепторов и, возможно, за счет этого обладает уникальными метаболическими свойствами. Это может проявиться в улучшении некоторых важных параметров (уровня глюкозы крови, инсулинорезистентности, изменения липидного спектра крови), а также способствовать уменьшению риска атеросклероза.

Программа PROTECTION призвана уточнить и дополнить доказательную базу по протекторным свойствам телмисартана.

Исследовательская программа изучения органопротекторных свойств Микардиса

Телмисартан – «молодой» и очень перспективный препарат, в связи с чем его тщательно изучают в многочисленных исследованиях, шаг за шагом подтверждая возложенные на него надежды. На сегодня четко доказаны высокая эффективность антигипертензивного действия и весьма благоприятный профиль безопасности телмисартана. Однако наибольший интерес вызывают дополнительные – органопротекторные – свойства телмисартана. Уже получены достоверные данные о кардио- и нефропротекторном эффектах препарата. Так, исследование DETAIL продемонстрировало способность Микардиса замедлять развитие нефропатии, а исследование J. Redon et al. (2004) – уменьшать микроальбуминурию. Ряд исследований доказали достоверные преимущества телмисартана в снижении массы ЛЖ (Mattioli et al., 2004), в том числе перед другими препаратами – ГХТЗ (Galzerano et al., 2004), карведилолом (Galzerano et al., 2005), рамиприлом (Petrovic et al., 2005). Изучение протекторного потенциала препарата продолжается в специальной исследовательской программе, включившей целую цепь крупных многоцентровых рандомизированных исследований.

Программа PROTECTION (Programme of Research tO show Telmisartan End-organ proteCTION) призвана доказать, что телмисартан как представитель БРА не является простой альтернативой ингибиторам АПФ, а обладает собственными преимуществами и может рекомендоваться в ряде клинических случаев в качестве препарата выбора. В частности, очень важно понять, обладает ли преимуществами применение телмисартана у больных с такими значительными факторами риска, как ожирение, дислипидемия, сахарный диабет, нарушения функций почек.

Основные задачи программы:

• сравнить эффективность телмисартана и ингибиторов АПФ, а также других БРА;
• оценить антигипертензивный эффект телмисартана у особых групп больных с высоким риском;
• изучить кардиопротекторные возможности телмисартана;
• исследовать преимущества телмисартана в отношении ренопротекции и сахарного диабета.

Таким образом, испытания программы PROTECTION позволят оценить эффективность Микардиса на различных патофизиологических этапах развития сосудистой патологии, получить новые данные о роли БРА в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и возможностей защиты от повреждения органов-мишеней при «всплесках» АД в утренние часы.

По результатам 2005 г. в рамках программы PROTECTION получены следующие данные: в исследовании DETAIL доказаны ренопротекторные свойства Микардиса у больных с ранними стадиями диабетической нефропатии; в исследованиях PRISMA I и II Микардис превосходил рамиприл; в исследовании ATHOS Mикардис Плюс был эффективнее комбинации амлодипин + ГХТЗ у пожилых больных с изолированной систолической гипертензией; в исследовании TRENDY Микардис улучшал работу сосудистой системы почек и повышал почечную перфузию лучше рамиприла у больных с нефропатией и сахарным диабетом 2 типа; в исследовании SMOOTH МикардисПлюс превосходил комбинацию валсартан + ГХТЗ у больных сахарным диабетом и ожирением. Учитывая данные исследований INNOVATION, где Mикардис замедлял развитие выраженной нефропатии в дополнение к снижению АД, и VIVALDI, в котором он предотвращал прогрессирование диабетической нефропатии, эффективность Микардиса у больных с выраженной диабетической нефропатией можно считать доказанной, причем исследования TRENDY, DETAIL и INNOVATION продемонстрировали ренопротекторный эффект препарата на ранних фазах диабетической нефропатии.

Особое внимание в рамках программы PROTECTION привлекают исследования ONTARGET и PRoFESS, которые помогут выяснить влияние телмисартана на общую и сердечно-сосудистую смертность, частоту кардиоваскулярных осложнений, то есть в конечном итоге – на прогноз для пациентов с АГ. Это очень масштабные проекты, охватившие 32 страны мира, в том числе и Украину. Такие глобальные исследования дадут возможность оценить роль Микардиса в предотвращении сердечно-сосудистых осложнений и гибели больных. В исследовании ONTARGET сравниваются телмисартан, рамиприл и их комбинация в трех параллельных группах и изучается их влияние на следующие конечные точки:

• первичные – сердечно-сосудистая смерть / инфаркт миокарда / инсульт / госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности;
• вторичные – впервые диагностированная застойная сердечная недостаточность / процедуры реваскуляризации / впервые обнаруженный сахарный диабет / снижение умственных способностей / слабоумие / развитие мерцательной аритмии / нефропатия.

Выбор рамиприла в качестве препарата сравнения обусловлен тем, что именно он в исследовании HOPE продемонстрировал значительный и достоверный сосудо- и органопротекторный эффект, снизив риск сердечно-сосудистых катастроф и общую летальность. Таким образом, исследование ONTARGET призвано доказать, что телмисартан в этом отношении, по крайней мере, не хуже рамиприла, а, возможно, и обладает определенными преимуществами. Это исследование продолжается уже более 4 лет и обещает предоставить очень интересную информацию к размышлению: в случае подтверждения гипотезы, заложенной в цели и задачи исследования, можно будет поставить вопрос, сравнимы ли вообще ингибиторы АПФ и БРА. Сегодня кардиологи всего мира с нетерпением ожидают окончания этого уникального исследования, результаты которого должны быть озвучены в марте 2008 г.

В еще одном масштабном исследовании – PRoFESS – сравниваются стратегии комбинированного лечения Микардисом и антитромбоцитарным препаратом: в основной группе – Агреноксом (аспирин + дипиридамол замедленного высвобождения), в группе сравнения – клопидогрелем; осуществляется плацебо-контроль. Цель исследования PRoFESS: сравнить эффективность и безопасность этих комбинаций относительно предотвращения повторного инсульта. Эта задача была сформулирована в связи с результатами исследования ESPS-2, в котором Агренокс почти в два раза эффективнее аспирина предупреждал развитие повторного инсульта и на 21% снижал относительный риск комбинированной вторичной конечной точки (инсульт / инфаркт миокарда / внезапная смерть) по сравнению с аспирином; при этом в группе Агренокса частота кровотечений, как и сердечных осложнений, была не выше, чем в группе монотерапии аспирином. Ангиотензин вовлечен во многие патофизиологические механизмы регуляции функций головного мозга. Телмисартан не только блокирует РААС на уровне АТ₁-рецепторов, но и непосредственно проникает через гематоэнцефалический барьер (в эксперименте препарат стимулировал восстановление нейронов и транснейронных связей после ишемии мозга и тем самым предотвращал развитие инсульта у животных). Таким образом, возможно, Микардис может применяться для профилактики повторного ишемического инсульта.

В PRoFESS исследователи задались вопросом: будут ли выявлены какие-то дополнительные преимущества комбинации таких многообещающих препаратов, как Агренокс и Микардис, относительно профилактики сердечно-сосудистых осложнений, прежде всего повторных инсультов? В ближайшее время будет получен ответ и на этот вопрос, и в случае положительного результата наши возможности в профилактике инсультов значительно расширятся.

Как и кому назначать Микардис

Несмотря на свои уникальные свойства, Микардис, как и любой другой препарат, – не панацея, поэтому для достижения максимальных преимуществ его применения в клинике необходимо хорошо изучить показания и противопоказания к его назначению и грамотно оперировать этими знаниями.

Согласно современным международным рекомендациям по лечению АГ телмисартан может применяться у широкого круга пациентов с повышенным АД. Рекомендуемая стартовая доза препарата – 40 мг один раз в день; доза может быть увеличена до 80 мг один раз в день, а при тяжелой степени АГ – до 160 мг/сут или назначения комбинации телмисартана с ГХТЗ 12,5-25 мг/сут. У большинства пациентов наибольший эффект и процент успеха терапии имеет доза 80 мг. В то же время у некоторых больных терапевтический эффект может быть достигнут при использовании дозы 20 мг/сут.

Препарат имеет постепенное начало действия и способствует существенному снижению АД уже через 1 неделю применения, поэтому принимать решение об увеличении дозы препарата следует не сразу, но и не слишком поздно – максимум после 4-8 недель терапии. Алгоритм подбора дозы для достижения целевого АД зависит от исходного его уровня и дополнительных факторов риска и может подразумевать назначение следующих схем: Микардис 40 мг → Микардис 80 мг → MикардисПлюс 80/12,5 мг → МикардисПлюс 160/25 мг + любые другие гипотензивные средства. Стартовая доза 40 мг приемлема при мягкой и умеренной АГ, в других случаях необходимо начинать с 80мг с дальнейшей коррекцией дозы.

При необходимости следует комбинировать Микардис с другими препаратами. Не стоит ожидать, что монотерапия Микардисом будет эффективной у всех пациентов. Многим больным АГ требуется комбинированная терапия независимо от того, насколько хороши принимаемые ими препараты, поэтому в случае неэффективности монотерапии следует обязательно подключать другие антигипертензивные средства, прежде всего диуретики. В связи с этим фиксированная комбинация МикардисПлюс (телмисартан + ГХТЗ) обычно является удачным выбором, одновременно обеспечивающим и комбинированную терапию двумя препаратами, и удобство однократного приема таблетки.

С осторожностью (то есть с дополнительным контролем соответствующих функций и показателей) препарат рекомендуется применять при нарушениях функции печени (в связи с механизмом элиминации телмисартана), а также в ряде клинических случаев, общих для всего класса БРА (почечная гипертензия, тяжелые нарушения функции почек, перенесенная пересадка почки, снижение объема циркулирующей крови (ОЦК), первичный альдостеронизм, обструктивная кардиопатия). Так, при легких и умеренных нарушениях функции печени не рекомендуется превышать дозу телмисартана в 40 мг.

Основные противопоказания к применению Микардиса:

• наличие гиперчувствительности к активному веществу или другим компонентам препарата;
• беременность или лактация;
• нарушенная проходимость желчевыводящих путей;
• тяжелые нарушения функции печени;
• возраст до 18 лет (доказательные данные по эффективности и безопасности телмисартана у детей на сегодня отсутствуют).

Инструкция по применению телмисартана постоянно обновляется в связи с появлением новых доказательных данных. Так, результаты исследования ESPRIT доказали эффективность и безопасность Микардиса у пациентов с почечной недостаточностью и позволили удалить из инструкции по применению противопоказания и предостережения для больных с тяжелыми нарушениями функции почек. Новый текст инструкции гласит: «У пациентов с нарушениями функции почек, включая нуждающихся в гемодиализе, не требуется дополнительной коррекции дозы телмисартана». Кроме того, в ходе клинических испытаний терапия телмисартаном ассоциировалась со статистически значимым уменьшением массы и индекса массы ЛЖ у пациентов с гипертензией и гипертрофией ЛЖ.

Таким образом, перед врачами Украины открываются новые перспективы в качественном лечении АГ. Препарат телмисартан (Микардис, МикардисПлюс производства компании «Берингер Ингельхайм») – это не только эффективный и безопасный суточный контроль АД, в том числе в наиболее критические утренние часы, но и защита органов-мишеней. Предварительные результаты доказательных исследований телмисартана позволяют с большой уверенностью предполагать наличие уникальных преимуществ препарата по влиянию на прогноз пациентов с сердечно-сосудистой патологией – снижению кардиоваскулярного риска и смертности больных.

Подготовила Ирина Старенькая