Первая школа-семинар «Первичные иммунодефициты у детей»

19 ноября в Киеве состоялась первая школа-семинар на тему «Первичные иммунодефициты у детей» на которой поделились своим опытом с украинскими коллегами ведущие зарубежные специалисты: Малргожата Пак (Варшава, Польша), Милинда Эрдос (Дебрецен, Венгрия), Андрей Продеус (Москва, Россия), Генриетта Фаркас (Будапешт, Венгрия), Катарина Ставрик (Скопье, Македония), Евгений Пашанов (Москва, Россия) и др.

С приветственным словом к участникам обратились профессор Л. Мароди (Дебрецен, Венгрия), возглавляющий Центрально-Восточно-Европейский проект (The J-PROJECT); проректор КМАПО им. П.Л. Шупика, профессор Ю.П. Вдовиченко; заместитель председателя правления ЗАО «Биофарма» А.В. Кашперский.

Семинар открыла докладом «О развитии службы детской иммунологии в Украине» главный детский иммунолог МЗ Украины, заведующая кафедрой детских инфекционных болезней и детской иммунологии КМАПО им. П.Л. Шупика, руководитель Киевского центра детской иммунологии, профессор Л.И.Чернышова.
– Медицинская служба по оказанию специализированной помощи детям с первичным иммунодефицитом (ПИД) относительно молодая (открылась в 1995 году). В настоящее время организовано три региональных иммунологических центра: в Харькове, Львове, Киеве. С 1996 года на кафедре детских инфекционных заболеваний КМАПО началась подготовка педиатров по программе ПИД, а в следующем году в высших медицинских учреждениях были организованы кафедры иммунологии и аллергологии. В 2003 году группой специалистов по иммунодефицитам, было принято решение о создании протоколов по диагностике и лечению ПИД. К сожалению, до настоящего времени в нашей стране еще нет окончательного регистра ПИД, хотя работа в этом направлении ведется, и есть надежда, что в скором времени он появится. На основании отчетов областных детских иммунологов в 2003 году находилось под наблюдением 630 пациентов с ПИД, в прошлом году диагностировано 110 новых случаев. Конечно, эта цифра не отражает истинной численности больных, так как диагностика ПИД еще оставляет желать лучшего.
Среди детей с ПИД более половины пациентов имеют дефицит антител, треть – недостаток IgA, у 6% больных диагностированы Х-сцепленная агаммаглобулинемия и комбинированный общий вариабельный иммунодефицит, зарегистрировано несколько случаев гипер-IgМ- синдрома, у десятой части пациентов – комбинированный иммунодефицит, у трети – неуточненные иммунодефициты. Диагностикой первичных иммунодефицитных состояний у детей занимаются региональные иммунологические центры.
Киевский иммунологический центр организован в 1999 году, ежегодно сюда госпитализируют около ста пациентов и приблизительно тысячу детей консультируют амбулаторно. За 5 лет работы в этом центре диагностировано 90 новых случаев ПИД. Частота этой патологии в Киеве составила 1:10 000 детей до 15 лет.
Основные методы лечения ПИД в нашей стране: заместительная терапия иммуноглобулинами, профилактическое назначение антибиотиков и противогрибковых препаратов, у некоторых пациентов с нейтропенией применяется колонийстимулирующий фактор роста гранулоцитов. Трансплантация стволовых клеток в Украине в настоящее время детям с ПИД не проводится. С 1997 года некоторые пациенты имеют возможность регулярно получать заместительную терапию внутривенными Ig, причем половина из них получают только внутривенный Ig, остальные – различные его комбинации (внутривенный Ig в небольшой дозе и плазму, внутривенный Ig и внутримышечный Ig или только внутримышечный Ig). Не секрет, что в связи с достаточно высокой стоимостью внутривенного Ig, не все больные могут позволить его применение. С появлением на нашем фармацевтическом рынке отечественного препарата – Иммуноглобулина человека нормального для внутривенного введения (ЗАО «Биофарма») стала более реальной возможность адекватного и эффективного лечения детей с ПИД. С прошлого года мы начали применять этот препарат и имеем возможность сравнить его эффективность с применяемым ранее иммуноглобулином импортного производства. Следует отметить, что стоимость препаратов существенно отличается: 1 г отечественного Ig – 144 гривны, а Ig импортного производства – 490 гривен. Проанализировав клинический эффект заместительной терапии двумя иммуноглобулинами, мы можем сказать следующее. В течение полугода 5 детей получали Иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения (ЗАО «Биофарма») и 5 детей – иммуноглобулин зарубежного производства. Был проанализирован такой клинический показатель, как госпитализация, которая до лечения этими препаратами составляла 236 дней в году; после 6 месяцев регулярного применения заместительной терапии дети в госпитализации не нуждались. На фоне терапии существенно снизились и такие показатели, как инфекционные проявления и потребность в антибиотиках. Причем эффективность импортного и отечественного препаратов была практически одинакова. При исходной концентрации Ig G в сыворотке крови (0,4 МЕ/мл) сразу после трансфузии импортного Ig этот показатель в среднем составил 6,6 МЕ/мл, через 4 недели удерживался на уровне 3,3 МЕ/мл. После трансфузии иммуноглобулина человека нормального для внутривенного введения (ЗАО «Биофарма») концентрация Ig G в сыворотке крови в среднем составляла 7,3 МЕ/мл, а через 4 недели – 2,8 МЕ/мл, то есть существенной разницы в эффективности обоих препаратов не наблюдалось. При анализе возможных побочных действий препаратов выявлено, что они практически с одинаковой частотой вызывали температуру, озноб, головную боль. Таким образом, отечественный Ig для внутривенного введения – эффективное средство для заместительного лечения ПИД.
Актуальными остаются поздняя диагностика ПИД, низкая настороженность педиатров и других специалистов в отношении этой патологии, что требует более углубленного обучения специалистов, улучшения диагностики, создания регистра ПИД, организации ассоциаций детских клинических иммунологов и родителей детей, страдающих иммунодефицитными состояниями. Кроме того, крайне важную роль в эффективной помощи больным с ПИД имеет налаживание централизованной закупки препаратов заместительной терапии.

Об успехах по оказанию помощи детям с ПИД в Харьковском центре детской иммунологии рассказала присутствующим руководитель Харьковского центра детской клинической иммунологии, главный специалист по детской иммунологии ГУМЗ Харьковской облгосадминистрации, кандидат медицинских наук Л.П. Пушкаренко.
– Приблизительно 2% населения нашего региона, а это более 7 тысяч детей, входят в группу риска развития иммунодефицитов. Для улучшения помощи таким детям в Харькове был создан Детский центр клинической иммунологии, в котором на диспансерном учете состоит около 800 детей, среди которых 4% с ПИД. В центре наблюдают детей с такими патологиями, как агаммаглобулинемия Брутона, синдромы Вискотта-Олдрича, Ди Джорджи, Луи-Бара, общий вариабельный дефицит антител, проявляющийся в виде хронической патологии бронхолегочной системы, а также гнойной инфекции носоглотки, непрерывно рецидивирующей стрептостафилодермии и другими. Среди больных с дефицитом антител основную группу составляют дети с селективным дефицитом IgA, у более чем половины этих детей регистрируют патологию ЛОР-органов, у пятой части – аллергические заболевания в сочетании с повышенной чувствительностью к респираторной вирусной инфекции и у 15% – хроническую патологию пищеварительной системы. Под нашим наблюдением находится большое количество детей с транзиторной младенческой гипогаммаглобулинемией требующей уточнения диагноза. В связи с тем, что в структуре ПИД преобладают нарушения синтеза антител, мы широко используем в нашем центре заместительную терапию. Учитывая высокую стоимость лечения, препаратом выбора мы считаем отечественный Иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения, который выпускает фармацевтическая компания «Биофарма». В основе препарата лежит иммунологически активная белковая фракция Ig G, выделенная из плазмы крови доноров, очищенная и концентрированная. Препарат содержит 4,5-5,5% белка. Иммунобиологические свойства отечественного Ig обусловлены присутствием антител против различных возбудителей – вирусов и бактерий: гепатита А и В, ветряной оспы, герпеса, гриппа, кори, паротита, полиомиелита, краснухи, коклюша, кишечной палочки, стафилококка, пневмококка и других. Препарат вводится в дозе 400 мг на 1кг массы тела.
В Харьковской областной детской клинической больнице № 1, в центре патологии новорожденных, хирургическом, пульмонологическом, аллергологическом отделениях отечественный Ig применяется в комплексной терапии у детей с различной бактериальной и вирусной инфекцией, сепсисом, гнойно-септическими осложнениями в хирургической практике как в период новорожденности, так и в старших возрастных группах. Его назначение позволило уменьшить интоксикацию у больных детей, сократить длительность применения антибиотиков, предотвратить нежелательные исходы патологических процессов.

Руководитель Западно-Украинского регионального центра детской иммунологии, главный специалист по детской иммунологии ГУМЗ Львовской облгосадминистрации, кандидат медицинских наук Л.В. Костюченко посвятила свое выступление проблемам диагностики и лечения больных с ПИД.
– Наша клиника с 1994 года активно занимается вопросами иммунологии, в 2001 году открыт Центр детской иммунологии, который обслуживает, в основном, западный регион. За время работы клиники выявлено 75 пациентов с ПИД: болезнью Брутона, общевариабельным иммунодефицитом, гипер-IgM синдромом, иммунодефицитом IgA, транзиторной гипогаммаглобулинемией, тяжелыми комбинированными иммунодефицитами, атаксией – телеангиэктазией, синдромами Вискотта-Олдрича, Ди Джорджи, Швахмана-Даймонда. Достаточно редко мы диагностировали хроническую гранулематозную болезнь, нейтропению, хронический кожно-слизистый кандидоз, синдром Джоба. Многочисленную группу составляют больные синдромом Нимегена. Лишь в 2 случаях не удалось дифференцировать вариант иммунодефицита.
Синдром Нимегена – довольно редкое аутосомно-рецессивное заболевание, которое характеризуется микроцефалией, аномалией лицевого скелета, отставанием в физическом развитии, комбинированным иммунодефицитом, повышенной чувствительностью к радиоактивному излучению, склонностью к образованию лимфоидных опухолей. Всего в мире описано около 130 случаев этой патологии. Наибольшая частота синдрома Нимегена была зарегистрирована в Польше – 68 случаев и в Чехии – 26 случаев, при этом более 90% больных являются монозиготными носителями так называемой «славянской» мутации. Поскольку заболевание в генетическом отношении однородно, то диагностировать его несложно. Для подтверждения диагноза достаточно определить лишь единственную мутацию. Поскольку имеется маркерный клинический симптом – микроцефалия, то именно среди детей с этой патологией необходимо в первую очередь искать пациентов с синдромом Нимегена. Во Львовской области мы проводили селективный скрининг по выявлению этого синдрома среди детей с микроцефалией. В частности, во Львове обследовано 11 таких пациентов, 2 из которых поставлен этот диагноз. Было установлено, что во Львовской области частота распространения синдрома Нимегена составляет 1 на 133 тысячи населения. В нашем реестре находятся 13 монозиготных носителей «славянской» мутации, которые имеют молекулярно-генетическое подтверждение. Они также внесены в интернациональный реестр пациентов с синдромом Нимегена.
Несмотря на определенные успехи в диагностике, важной проблемой остается недостаточное выявление больных с ПИД. Так, при дефиците антителообразования средний срок манифестации заболевания приблизительно 1-1,5 года, а диагноз ребенку устанавливается в возрасте 7 лет. У пациентов с комбинированными иммунодефицитами ситуация, на первый взгляд, выглядит намного лучше: манифестация – 2 месяца, а установление диагноза примерно в 6 месяцев. Однако эти пациенты требуют ургентной трансплантации костного мозга, которую мы, к большому сожалению, сегодня не можем им предоставить. Немалые трудности и в верификации иммунодефицитов, так как в стране практически не определяют субклассы IgG, нет возможности идентифицировать комбинированные иммунодефициты, а также дефекты в системе комплемента. Молекулярно-генетическая диагностика эффективна лишь для выявления синдрома Нимегена. Эффективное лечение внутривенными Ig для пациентов достаточно дорого, поэтому зачастую используется плазма и внутримышечные Ig, которые менее эффективны.
За последние несколько лет в заместительной терапии наметился некоторый прогресс. Это связано с появлением в 2002 году отечественного Ig для внутривенного введения компании «Биофарма». Именно этот препарат, выгодно отличающийся по цене и практически идентичный по клинической эффективности Ig импортного производства, мы на протяжении двух лет вводили некоторым нашим пациентам. В частности, один ребенок получает заместительную терапию начиная с 6-месячного возраста. В настоящее время он нормально развивается физически, у него не наблюдается ни одного хронического очага инфекции. Второй ребенок с синдромом Нимегена получает Иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения (ЗАО «Биофарма») с полутора лет, у него также отмечается стабильное состояние здоровья. Остальные больные, к сожалению, не имеют возможности получать адекватную заместительную терапию в достаточном объеме, таким детям мы комбинируем небольшие дозы внутривенного Ig с внутримышечным Ig и плазмой. Подобная тактика позволила обеспечить значительный регресс хронических очагов инфекции у этих больных. Что касается побочных действий Ig компании «Биофарма», с которыми мы столкнулись, то среди 14 больных, которые его получали, лишь в 3 случаях констатировали нежелательные эффекты. У одного пациента зарегистрирована однократная лихорадка на 18 введений внутривенного Ig. Другой ребенок из 8 введений иммуноглобулина на 2 из них имел гипертермическую реакцию. В дальнейшем ему предварительно вводили стероидные и антигистаминные препараты, что позволило нормализовать переносимость последующих инфузий. Третий пациент имел анафилактические шоковые реакции на введения Ig, и предварительная премедикация была неэффективна. Как выяснилось, такие реакции были вызваны наличием у этого ребенка анти-IgA антител, в связи с чем он не мог адекватно переносить трансфузии ни отечественного Ig, ни зарубежного Ig.
В заключение хотелось бы акцентировать внимание на важных перспективных направлениях отечественной детской иммунологии. Это – создание и развитие программы селективного скрининга по выявлению иммунодефицитов, обучение врачей «первого контакта» своевременному выявлению больных с ПИД, улучшение генетических и специальных иммунологических методов для идентификации отдельных нозологических форм. На мой взгляд, большое внимание специалисты должны уделять разработке и реализации национальной программы обеспечения больных с ПИД препаратами внутривенных Ig, а также создать условия для трансплантации стволовых клеток.