Ливиал в профилактике и лечении постменопаузных нарушений (укр)

В. В. Поворознюк, д. м. н., професор, Н. В. Григор’єва, н. с., к. м. н., Інститут геронтології АМН України, Український науково-медичний центр проблем остеопорозу, м. Київ

За прогнозами ВООЗ до 2015 року на Землі буде 46% жінок віком понад 45 років (пери- та постменопаузальний періоди). Серед 26,3 мільйонів українських жінок половину складають жінки в перехідному та постменопаузальному періодах, із них 9,5 мільйонів досягли віку 50 років та більше. Постменопауза супроводжується значним зниженням якості життя внаслідок розвитку широкого спектра вегетосудинних, психоневротичних, урогенітальних порушень, серцево-судинних захворювань та остеопорозу (В. В. Поворознюк, Н. В. Григор’єва, 2002).

Остеопороз — найпоширеніше системне захворювання скелета, яке характеризується зменшенням кісткової маси й структурними змінами кісткової тканини, вираженими настільки, що навіть при незначній травмі можуть виникати переломи. В останні десятиріччя дана проблема набула особливого значення внаслідок двох тісно пов’язаних демографічних процесів: різкого збільшення в популяції частки осіб літнього й старечого віку та, зокрема, жінок у постменопаузальному періоді. Приблизно в кожної третьої жінки після 65 років спостерігається, як мінімум, один перелом кісток. Переломи стегнової кістки призводять до зниження очікуваної середньої тривалості життя на 12-15%, до 20% хворих помирають протягом перших 6 місяців, близько 50% пацієнтів не можуть пересуватися без сторонньої допомоги, третина втрачає здатність до самообслуговування. Сумарний ризик остеопоротичних переломів у віці 50 років становить 39,7% для жінок та 13,1% — для чоловіків.

Остеопороз уражує від третини до половини жінок, що пов’язано з дефіцитом естрогенів у постменопаузальному періоді, більш низьким піком кісткової маси порівняно з чоловіками тощо. Зменшення кісткової маси розпочинається приблизно з 35-40 років і становить 0,5-1% на рік; з настанням менопаузи, а також у перші 3-5 років постменопаузального періоду цей показник зростає до 3-7% на рік (В. В. Поворознюк, 1998). У чотирьох з 10 жінок виникає один або більше остеопоротичних переломів протягом життя. Для порівняння, ризик розвитку інших захворювань серед жінок віком 50 років становить для раку молочної залози — 9%, серцево-судинної патології — 40% (J. Kanis, 1994). Дані ВООЗ свідчать про те, що кількість ліжко-днів на рік для жінок у постменопаузальному періоді з остеопоротичними переломами проксимального відділу стегнової кістки перевищує даний показник для таких захворювань, як рак молочної залози (РМЗ), гострий інфаркт міокарда, хронічні захворювання легень, цукровий діабет та ін. Летальність унаслідок ускладнень, обумовлених остеопоротичними переломами, серед жінок європеоїдної раси віком 50 років та старше становить 2,8%, що відповідає показнику летальності від злоякісних пухлин молочної залози. Разом з тим, ризик перелому стегнової кістки дорівнює об’єднаному ризику РМЗ, матки та яєчників.

У даний час для лікування постменопаузального остеопорозу та його ускладнень використовують чотири основні фармакологічні стратегії на фоні застосування препаратів кальцію та вітаміну D: замісну гормональну терапію, селективні модулятори естрогенних рецепторів, бісфосфонати та кальцитоніни. Останнім часом велику увагу приділяють створенню та використанню нових препаратів із селективною та специфічною дією, серед яких особливо виділяють синтетичний стероїд — тиболон, який на фармакологічному ринку України відомий під назвою Лівіал (Organon).

У даному огляді проаналізовано сучасні дослідження щодо механізму дії тиболону та його ролі в профілактиці та лікуванні постменопаузального остеопорозу. Також наведено дані щодо позитивного його впливу на стан серцево-судинної, центральної нервової системи, молочних залоз.

Механізм дії тиболону. Тиболон (Livial, Boltin, Livifem, Liviella, Tibofem, Org OD14) є синтетичним стероїдом, який володіє слабкою естрогенною, прогестагенною та андрогенною дією й більше двадцяти років використовується в Європі для профілактики та лікування постменопаузальних розладів (J. R. Kloosterboer, 2002). Тиболон так само, як і естрогени, зменшує інтенсивність резорбції кісткової тканини, вираженість клімактеричних ознак, не стимулюючи клітини ендометрію та молочної залози. Такий ефект препарату пояснюється його специфічною дією. Сам по собі тиболон не володіє біологічною активністю, проте після прийому швидко метаболізується в 3a-гідрокситиболон та 3b-гідрокситиболон, які циркулюють у крові в активній та неактивній (сульфатній) формі. Третій метаболіт — D 4-ізомер — утворюється безпосередньо з тиболону або з його 3b-гідроксиметаболіту. Якщо гідроксиметаболіти тиболону зв’язуються тільки з естрогенними рецепторами, то D 4-ізомер — тільки з прогестероновими та андрогенними рецепторами. У тканинах ендометрію D 4-ізомер володіє прогестагенними властивостями, тоді як у мозковій тканині й печінці — андрогенними. Сумація ефектів тиболону та його метаболітів є результатом різнопланової (естрогенної, прогестагенної та андрогенної) дії препарату (J. M. Rymer, 1998; H. J. Kloosterboer, 2001).

За сучасними літературними даними, вибіркове пригнічення активності сульфатаз різних тканин зумовлює тканинну специфічність препарату. При вивченні активності сульфатаз у різних тканинах (кістковій, ендометрії та молочній залозі) показано, що тиболон, його 3a- та 3b-гідроксиметаболіти, їх сульфатні форми, а також D 4-ізомер володіють сильним (на 70-90%) пригнічуючим впливом на активність сульфатаз у лінії клітин молочної залози людини (два Т-47П клони) та помірним (на 8 — 43%) в клітинах ендометрія (ВЕС-1А). Проте вони не пригнічують активність сульфатаз у двох лініях попередників остеобластів (МС 63 та ПОЗ ТЕ-85) людини (M. E. Gooyer et al., 2001).

Таким чином, специфічна щодо тканин дія тиболону на сьогоднішній день пояснюється декількома механізмами: конверсією тиболону в метаболіти з різною біологічною активністю, зв’язуванням зі стероїдними рецепторами й специфічним локальним метаболізмом у тканинах.

Тиболон та вегетоневротичні порушення. За численними літературними даними, тиболон аналогічно традиційній замісній гормональній терапії (ЗГТ) ефективний у лікуванні ранніх проявів клімактеричного синдрому. У деяких дослідженнях доведено, що тиболон ефективно, як і E₂/NETA, усуває ранні симптоми постменопаузи, хоча в інших роботах не виявлено вірогідної різниці щодо впливу тиболону та плацебо на вираженість вегетосудинних та психоемоційних проявів клімактеричного синдрому (L.J. Bedenek-Jaszmann, 1987; L.A. Ross et al., 1999; M. Hammar et al., 1998).

Тиболон та ендометрій. Негативним ефектом тривалого застосування монотерапії естрогенами може бути розвиток різних типів гіперплазії та раку ендометрія, у зв’язку з чим обов’язковою є комбінована естроген-гестагенна терапія в жінок у пери- та постменопаузальному періодах з інтактною маткою. Актуальними є дослідження щодо наявності чи відсутності проліферативної дії тиболону на ендометрій. Доведено відсутність його стимулюючої дії на ендометрій, оскільки вона попереджується місцевим утворенням з тиболону або 3b-гідроксиметаболіту за участю 3b-дегідрогенази D 4-ізомера, який володіє прогестагенною активністю (J. R. Kloosterboer, 2002).

Порівняльний аналіз стану ендометрія й кількості метрорагій після 1, 3, 6 й 12 місяців лікування в жінок у пери- та постменопаузальному періодах, які отримували терапію тиболоном (2,5 мг на добу) (І група) або постійну комбіновану терапію естрадіолом (2 мг) у поєднанні з норетистерону ацетатом (1 мг) (Е₂/NЕТА — ІІ група), показав вірогідно меншу їх кількість у І групі (відповідно 27,7% та 59,2%), Середня кількість днів кровотеч становила 5,8±27 у І групі й 35,6±58,6 — у II групі. В обох групах виявлено незначне й непрогресуюче потовщення ендометрія (до лікування — 2,56±0,81 мм у І групі та 2,58±1,04 мм у ІІ групі; після року лікування відповідно 3,32±1,58 мм і 3,07± 1,68 мм). Таким чином, товщина ендометрія не перевищувала 5 мм у 86% жінок у І групі та 93% — у ІІ групі, проте застосування тиболону в дозі 2,5 мг на день протягом року було пов’язано з достовірно меншою частотою маткових кровотеч у порівнянні з групою пацієнток, що приймала постійну комбіновану терапію (E₂/NЕТА) (M. Doren et al., 1999). В іншому дослідженні [103] показано, що застосування тиболону в порівнянні з Е+NЕТА спричинює в 2 рази менше кров’янистих виділень (відповідно 25% і 50%).

Вивчали взаємозв’язок між концентрацією біохімічних маркерів естрогенної стимуляції (плацентарним протеїном, РР14, і глікопротеїном, СА125) у крові та зскрібку ендометрія, результатами біопсії ендометрія й епізодами нерегулярних кровотеч після 12 місяців лікування жінок у постменопаузальному періоді тиболоном (2,5 мг на добу) та постійною комбінованою терапією естрадіолом валератом (2 мг на добу) з норетистерону ацетатом (0,7 мг на добу) (M.A. Okon, 1998). Встановлено, що рівень РР14 був вірогідно вищим після застосування обох типів ЗГТ (р < 0,05 — для І групи та р < 0,001 — для ІІ групи) у порівнянні з вихідними показниками, проте у II групі він був достовірно вищим за показники в групі пацієнток, що приймали тиболон (р<0,001). Концентрація в плазмі крові РР14 після застосування обох типів ЗГТ також була достовірно вищою в порівнянні з показниками до лікування (р<0,01). Концентрація плазматичного й маткового САІ25 не змінювалася після обох видів лікування, а гістологічний аналіз ендометрія в жінок після 12 місяців показав, що у 86% пацієнток, які приймали естроген-гестагенну терапію, виявляється секреторна активність ендометрія в порівнянні із 44% жінок, що приймали тиболон (р<0,05).

Тиболон і захворювання жіночих статевих органів. Одним з показань Європейської узгоджувальної конференції (1996) щодо призначення ЗГТ під особливим контролем є міома матки. Уже накопичено великий досвід застосування тиболону в пацієнток з цією патологією. Встановлено, що в 70% хворих з фіброміомою матки застосування тиболону в дозі 2,5 мг на добу протягом одного року не супроводжується збільшенням розмірів фіброматозних вузлів, у 15% жінок визначають збільшення та в 15% — зменшення розмірів вузлів. Дослідження, продовжені в 2001 році, підтверджують раніше отримані результати. Встановлено, що терапія тиболоном протягом трьох років також не супроводжується збільшенням розмірів міоми, позитивно впливаючи на гемодинамічні показники маткових артерій. Хоча базальний індекс пульсації (ІП) в артеріях матки у хворих контрольної групи був достовірно вищим у порівнянні з пацієнтками, в яких діагностовано міому матки, проте згодом він вірогідно знижувався, тоді як у лікованих пацієнток з діагностованою міомою ІП достовірно підвищувався в порівнянні з показниками до початку лікування. При порівнянні різних видів ЗГТ кон’югованими естрогенами (0,625 мг на добу) у поєднанні з медроксипрогестерону ацетатом (5 мг на добу — І група) та тиболону (2,5 мг на добу — II група) протягом 12 місяців у хворих у ранньому постменопаузальному періоді з симптоматичною лейоміомою виявлено більшу частоту аменореї у хворих ІІ групи (75% циклів у порівнянні із 65,6% циклів у пацієнток І групи), меншу частоту нерегулярних маткових кровотеч або кров’янистих виділень (22,6% і 2,4% циклів, 29,7% і 4,7% циклів відповідно), що дає можливість зробити висновок про більш доцільне призначення тиболону в таких пацієнтів (О. Gregoriou et al. 1997; D. Aloysio et al., 1998).

За даними інших авторів (L. Fedele, 2000) застосування трансдермального естрадіолу (50 мкг на добу) у комбінації з медроксипрогестерону ацетатом (10 мг на добу протягом останніх 12 днів циклу) на відміну від використання тиболону (2,5 мг на добу) у жінок у постменопаузі достовірно збільшує розміри й кількість міоматозних вузлів. Крім того, у цій групі достовірно зростають показники середньої товщини ендометрія порівняно з вихідними, тому терапія тиболоном розглядається як альтернативна у хворих із міомою матки в постменопаузальному періоді.

Ще одним станом, згідно з Європейською узгоджувальною конференцією по менопаузі, при якому ЗГТ повинна призначатися під особливим контролем, є ендометріоз. У наш час доведено ефективність тиболону в лікуванні жінок, що перенесли оваріоектомію з резидуальним ендометріозом. У світовій літературі широко дискутується питання щодо використання ЗГТ на фоні аналогів гонадотропін-рилізинг гормонів (ГТРГ) у терапії міоми матки й ендометріозу. Призначення синтетичних аналогів ГТРГ (гозерелін, лейпрорелін) у цих хворих зменшує секрецію гонадотропінів і статевих стероїдів, що зумовлює клінічну картину естрогенного дефіциту (наявність вегетосудинних симптомів та обмінно-ендокринних порушень, у тому числі й структурно-функціональних змін у кістковій тканині).

Проводилося порівняння двох варіантів терапії (монотерапії лейпроліду ацетатом 3,75 мг кожні 28 днів менструального циклу та комбінованого лікування лейпроліду ацетатом з тиболоном у дозі 2,5 мг на добу) на розміри матки і міоматозних вузлів, вираженість вегетоневротичних проявів естрогенного дефіциту, показники метаболізму кісткової тканини й ліпідного обміну. Встановлено, що 6-місячна терапія не призводить до вірогідних змін у розмірах міоми й міоматозних вузлів в обох групах, проте показники МЩКТ достовірно вищі в групі, яка приймала комбіновану терапію. Частота вазомоторних симптомів у групі пацієнток, які отримували тільки лейпролід, була достовірно вищою, маркери метаболізму свідчили про активну резорбцію кісткової тканини, а рівні загального холестерину, ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) і тригліцеридів були вірогідно вищими (р<0,01) в порівнянні з показниками до лікування. Автори роблять висновок про те, що застосування тиболону на тлі аналогів ГТРГ зменшує вираженість вазомоторних розладів, запобігає втраті кісткової тканини без нівелювання терапевтичного ефекту аналогів ГТРГ (S. Palomba et al., 1998). Аналогічні позитивні результати щодо ефективності комбінованої терапії тиболоном із ще одним аналогом ГТРГ (гозереліном) у порівнянні з монотерапією останнім у лікуванні ендометріозу доведені й в інших дослідженнях (O. Taskin, 1997). Також доведена ефективність тиболону щодо зниження вираженості вегетосудинних та психоемоційних симптомів при тривалому лікуванні пременопаузального синдрому в жінок 23-29 років на тлі використання аналогів ГТРГ без зменшення їх ефективності.

Тиболон та молочні залози. Значна увага у світовій літературі приділяється впливу ЗГТ на молочні залози. У деяких зарубіжних дослідженнях показано, що застосування естроген-гестагенної терапії може бути пов’язане зі збільшенням щільності молочної залози з симптомами мастодинії або без них. На відміну від цього тиболон розглядається як препарат «першої лінії», який не впливає на щільність молочної залози та частоту виникнення мастодинії й раку молочної залози (F. Sendag, 2001).

У тканинах молочної залози основна дія тиболону полягає в сильному пригніченні активності сульфатази й слабкому пригніченні активності І7b-гідроксистероїддегідрогенази І типу, унаслідок чого відбувається блокада конверсії естрону сульфату в естрадіол (G. Chetrite, J. R. Kloosterboer, 1997).

За даними деяких авторів (N. Colacurci еt al., 1998), постійна комбінована терапія трансдермальними естрогенами в поєднанні з номегестролу ацетатом протягом 12 місяців у 33% випадків веде до збільшення щільності молочної залози. Симптоми мастодинії вірогідно частіше зустрічаються при даному виді ЗГТ у порівнянні за відповідними при терапії тиболоном (53,3% і 5% жінок відповідно; р=0,02).

Встановлено (C.T. Erel et al., 1998), що терапія тиболоном протягом 24 місяців тільки у 8% жінок викликає зміни в щільності молочної залози. При порівнянні груп жінок зі змінами в молочній залозі та без них встановлено, що рівні ФСГ, ЛГ, пролактину, естрадіолу та тестостерону не відрізняються між собою, проте концентрація епіандростендіону в сироватці крові достовірно вища в групі жінок без змін щільності молочної залози (Z=2,3; р=0,021). Таким чином, авторами зроблено висновок про те, що рівень епіандростендіону в сироватці крові може бути важливим гормональним маркером для скринінгу змін у молочній залозі в жінок, які отримують лікування тиболоном.

Відомо, що естрогени відіграють важливу роль у патогенезі раку молочної залози. Вони потенціюють мітогенну субстанцію молочної залози, є сильними стимуляторами щодо росту гормонально-залежних пухлин. За даними багатьох авторів, застосування ЗГТ у жінок, в анамнезі яких відмічається РМЗ, сприяє його рецидивам, однак у наш час недостатньо даних, які б підтверджували це припущення. До цього часу не проводилися широкомасштабні проспективні дослідження, які б стосувались тривалого використання ЗГТ у жінок з раком молочної залози в анамнезі. З іншого боку, користь від ЗГТ настільки очевидна, що більшість лікарів віддають перевагу її призначенню при існуючому незначному ризику виникнення відповідних ускладнень. Оскільки тиболон володіє естрогенною активністю, в багатьох дослідженнях останніх років обговорюється ймовірність його використання в пацієнток з раком молочної залози в анамнезі.

Естрону сульфат (ЕС) концентрується у великих кількостях у ракових клітинах молочної залози людини й збалансований впливом двох ферментів — сульфатази та сульфотрансферази. Крім того, ракові клітини містять усі ензими, необхідні на останньому етапі біосинтезу естрадіолу (Е₂) — 17b-гідроксистероїддегідрогеназу І та II типів, ароматазу, та для синтезу Е₂ з ЕС в основному через «сульфатазний шлях». Крім того, ці клітини містять сульфотрансферазу, яка необхідна для формування біологічно неактивного ЕС. Встановлено, що різні субстанції, такі як антиестрогени (4-гідрокситамоксифен, ІСІ 164, 384), деякі прогестини (промегестон, номегестролу ацетат, медрогестон), тиболон та його метаболіти ефективно пригнічують активність сульфатази та 17b-гідроксистероїддегідрогенази. Крім того, деякі прогестини (медрогестон, номедестролу ацетат, ТХ-525), а також тиболон можуть стимулювати активність сульфотрансферази з утворенням біологічно неактивного ЕС. Крім цих агентів, активність ароматази блокують селективні модулятори естрогенних рецепторів, які на сьогоднішній день ефективно використовуються для лікування раку молочної залози. За даними багатьох дослідників, саме в пригніченні активності сульфатази та стимуляції активності сульфотрансферази відкриваються нові можливості для лікування пацієнток з раком молочної залози (J. R. Pasqualini et al., 1999).

Доведено позитивний ефект тиболону на клітини гормонально-залежного раку молочної залози. У культурі епітеліальних клітин РМЗ людини вивчено вплив тиболону і його основних метаболітів на три механізми, відповідальні за підтримку гомеостазу в молочній залозі (проліферацію, диференціювання та апоптоз). Встановлено, що 3a — й 3b-гідроксидеривати, які мають естрогенні властивості, не володіють мітогенною активністю щодо епітеліальних клітин раку молочної залози. Крім того, виявлено їх антипроліферативну дію на субстанцію 1-мікроМ. Тиболон та його D 4-ізомер володіють, подібно прогестинам, антипроліферативною дією за відсутності або в присутності естрадіолу (Е₂), збільшуючи активність 17b-гідроксистероїддегідрогенази. Тиболон та його D 4-ізомер також збільшують апоптоз клітин ZR75-1, які містять прогестеронові та андрогенні рецептори. Проапоптозна активність тиболону і його D 4-ізомера опосередкована частковим впливом на протеїни класу bc1-2 (bс1-2 та bсхL), а також збільшенням активності каталази в ракових клітинах молочної залози (M. Kandouz, 1999; A. Gompel et al., 2000).

Доведено позитивний вплив тиболону та його D 4-ізомера на два різних види клітин гормонально-залежного раку молочної залози (МСF-7 and Т-47D). Тиболон блокує конверсію ЕС у E₂ на 70-90% в обох типах клітин; дещо менший ефект D 4-ізомера (на 45-70%). Для порівняння, в норетистерона цей показник становив 20-60% (G. Chetrite еt al., 1997).

Вивчено вплив тиболону на частоту раку молочної залози у жінок у постменопаузі. Результати дослідження показали, що РМЖ достовірно рідше зустрічався в групі жінок, які приймали тиболон (тривалість лікування в середньому 64 місяці) (р<0,05). Не зареєстровано нових випадків РМЖ протягом 1,482 людино-років використання тиболону. У контрольній групі зареєстровано 16 випадків РМЖ на 0,203 людино-років, при цьому частота РМЖ становила 257,93 на 100 000 жінок. Таким чином, результати дослідження підтверджують гіпотезу про зниження частоти РМЖ у постменопаузі на фоні прийому тиболону (V. Tzingounis et al., 1999).

Тиболон у профілактиці та лікуванні постменопаузального остеопорозу та його ускладнень. Одна з головних причин застосування ЗГТ — її тривалий позитивний вплив на кісткову масу. Декілька процесів його обумовлюють, але загалом даний вплив пов’язаний із пригніченням естрогенами резорбції КТ. Подібно естрогенам, тиболон знижує рівень маркерів резорбції кісткової тканини.

Тиболон запобігає втраті кісткової маси та збільшує МЩКТ в жінок у постменопаузальному періоді. Дворічне, відкрите порівняльне дослідження, проведене в 47 постменопаузальних жінок, показало, що тиболон збільшив МЩКТ поперекового відділу хребта, шийки стегнової кістки, в ділянці трикутника Варда та вертлюга відповідно на 3,67%, 0,78%, 1,99% та 3,82%. Відповідні зміни в жінок, що не приймали лікування, складали — 0,94%, 3,94%; 3,51% і 0,57%, відповідно (S. A. Beardsworth et al., 1999).

З метою визначення ефективної дози тиболону стосовно профілактики втрати кісткової тканини в постменопаузальному періоді проведене подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження 707 пацієнток із тривалістю постменопаузи 1-4 роки та нормальними для їх віку показниками МЩКТ. Обстежені залежно від дози тиболону були розподілені на 4 групи (0,3; 0,625; 1,25; 2,5 мг на добу) та плацебо групу. Усі обстежені додатково приймали 500 мг елементарного кальцію; курс лікування 2 роки. МЩКТ визначали методом двохенергетичної рентгенівської абсорбціометрії. Підвищення МЩКТ хребта та стегнової кістки спостерігали при використанні тиболону в дозах 0,625; 1,25; 2,5 мг на добу; навіть при використанні дози 0,3 мг на добу не виявили негативної динаміки МЩКТ стегнової кістки впродовж лікування. Тільки в дозах 1,25 мг та 2,5 мг на добу тиболон підвищував МЩКТ у ділянці шийки стегна. Динаміка показника МЩКТ хребта та стегнової кістки при використанні всіх доз була вірогідно вищою в порівнянні з групою плацебо (J.C. Gallagher et al., 2001).

У багатьох дослідженнях вивчали ефективність тиболону в попередженні втрати КТ, особливо в ранньому та пізньому постменопаузальному періоді. Дворічне дослідження жінок у ранньому постменопаузальному періоді показало, що за період лікування МЩКТ збільшилася на 4-5% у групі жінок, що приймали тиболон, але знизилася приблизно на 3% в плацебо групі. Після припинення лікування жінки, що приймали тиболон, почали втрачати кісткову масу з такою самою швидкістю, як пацієнтки групи плацебо. Вивчали вплив тиболону на МЩКТ у жінок у пізньому постменопаузальному періоді (більше 10 років після настання менопаузи). Спостерігалось стійке підвищення МЩКТ у групі хворих, що приймали тиболон протягом двох років: 5,1% — у поперековому відділі хребта, 1,9% — у передпліччі в порівнянні з 0,4% та 2,1% відповідно в групі плацебо (J. Rymer, 1994; B. Berning et al., 1996; N. H. Bjarnason et al., 1996).

У багатьох дослідженнях для підтвердження впливу тиболону на кісткову тканину використовували біохімічні маркери метаболізму. Так, за даними об’єднаних плацебо-контрольованих досліджень, тиболон вірогідно знижував рівень остеокальцину в сироватці впродовж періоду вивчення (більше двох років), тоді як даний показник збільшувався в групі плацебо. У хворих, які приймали тиболон, також спостерігали вірогідне зменшення рівня кісткового ізофермента лужної фосфатази в сироватці та N-телопептиду в сечі. Подібне зниження маркерів резорбції КТ (диоксипіридинолінів та N-телопептиду) при лікуванні тиболоном також спостерігали в іншому дворічному плацебо-контрольованому дослідженні (M.T. Parviainen, 1999). У результаті лікування рівні біохімічних маркерів знижувалися до показників пременопаузального періоду.

Тиболон впливає позитивно на кісткову масу в жінок з визначеним остеопорозом. У дворічному плацебо-контрольованому дослідженні, яке проводилося в 38 жінок з постменопаузальним остеопорозом, лікування препаратом приводило до збільшення кісткової маси на 8%, у той час як у жінок з групи плацебо спостерігалася втрата на 4%. У більш сучасному дворічному плацебо-контрольованому дослідженні з використанням подвійного сліпого методу вивчали МЩКТ у 88 жінок у постменопаузальному періоді з наявністю остеопоротичних переломів в анамнезі. Оцінювали ефективність тиболону в лікуванні визначеного постменопаузального остеопорозу. Обстежено 107 пацієнток: 71 — з остеопоротичними переломами; 36 — без переломів (середній вік — 63,1 року), розподілених на 2 групи: пацієнтки, які приймали тиболон у дозі 2,5 мг на добу (64 особи), та група плацебо (43 особи). Тривалість лікування — 2 роки, контроль ефективності проводився з використанням методу двохенергетичної рентгенівської денситометрії та визначенням біохімічних маркерів резорбції КТ. Спостерігали вірогідне збільшення МЩКТ та зниження рівня біохімічних маркерів резорбції у хворих з визначеним постменопаузальним остеопорозом з остеопоротичними переломами та без них (P. Geusens et al., 1991; J. Studd еt al., 1998; P. W. Pavlov et al., 1999).

Лікування тиболоном привело до збільшення МЩКТ у поперековому відділі хребта (на 6,9%) та в ділянці шийки стегна (на 4,5%). Подібний позитивний результат отримано в іншому плацебо-контрольованому дослідженні, яке проводилося в 107 жінок у пізньому постменопаузальному періоді з попередніми переломами та без них. Тиболон збільшував МЩКТ поперекового відділу хребта та шийки стегнової кістки незалежно від наявності попередніх переломів (P.W. Pavlov et al., 1999).

Триває мультицентрове дослідження, яке проводить фірма Organon, щодо вивчення впливу тиболону на частоту виникнення нових вертебральних переломів при постменопаузальному остеопорозі, в якому беруть участь близько 4000 жінок, які приймають тиболон у дозі 1,25 мг на добу або плацебо з кальцієм і вітаміном D протягом 3 років.

Багато досліджень порівнювали ефективність тиболону зі звичайними режимами ЗГТ, які включали кон’юговані естрогени та 17b-естрадіол. У відкритому дослідженні, яке включало 113 жінок у постменопаузальному періоді, спостерігали вірогідне збільшення МЩКТ поперекового відділу хребта, шийки стегнової кістки, вертлюга та трикутника Варда після двох років лікування як у групі хворих, що приймали тиболон, так і в групі пацієнток, які приймали кон’юговані естрогени в комбінації з норгестрелом (M. Milner et al., 2000). В іншому відкритому порівняльному дослідженні з кон’югованими естрогенами в комбінації з медроксипрогестерона ацетатом, тиболон призводив до вірогідного збільшення МЩКТ поперекового відділу хребта, стегнової кістки та вертлюга через 36 місяців, у той час як у групі із традиційною ЗГТ спостерігали недостовірне збільшення МЩКТ поперекового відділу хребта та не було виявлено динаміки щодо даного показника в ділянці стегна та вертлюга (D. Thiebaud, 1999). Збільшення МЩКТ спостерігали при порівняльному дослідженні ефективності тиболону та 17b-естрадіолу в комбінації з норетидроном ацетатом в режимі безперервного прийому в дворічному дослідженні, яке проводилося в жінок у постменопаузальному періоді. Подібні збільшення МЩКТ спостерігалися при використанні тиболону та 17b — естрадіолу per os або трансдермально в комбінації з дидрогестероном у дворічному дослідженні 140 жінок в постменопаузальному періоді (S.A. Beardsworth et al., 1999). Проте в трирічному дослідженні, яке проводилося в жінок у постменопаузальному періоді, тиболон був вірогідно більш ефективнішим щодо збільшення МЩКТ хребта в порівнянні з трансдермальним 17b — естрадіолом без прогестинів (G.M. Prelevic et al., 1996).

Досліджувалась ефективність тиболону в комбінації із препаратами фтору в лікуванні постменопаузального періоду. Обстежено 94 пацієнтки (середній вік — 61,1 року; тривалість постменопаузального періоду -13,5 року) з МЩКТ менше ніж 2,5 SD, розподілених на 2 групи: пацієнтки, які приймали тиболон у дозі 2,5 мг на добу в комбінації з флюокальциком (фтор — 26,4 мг на добу), та пацієнтки, які приймали плацебо в комбінації з флюокальциком. Тривалість лікування склала 2 роки; контроль ефективності лікування проводили з використанням методу двофотонної рентгенівської абсорбціометрії. 58,5% пацієнтів закінчили лікування. Тиболон з флюокальциком значно збільшував МЩКТ поперекового відділу хребта та стегнової кістки (J.Y. Reginster et al., 1999).

Проводилося довготривале (8 років) відкрите обстеження 34 жінок у постменопаузальному періоді, які отримували тиболон, та 31 пацієнтки контрольної групи без будь-якого лікування. У жінок, які приймали тиболон, МЩКТ вірогідно збільшилась у порівнянні з вихідними показниками в поперековому відділі хребта (на 4,1%) та шийці стегнової кістки (на 4,6%), у той час як у контрольній групі спостерігалось вірогідне зменшення МЩКТ поперекового відділу хребта (7,5%) та шийки стегнової кістки (6,7%). У даному дослідженні спостерігався великий відсоток згоди пацієнток з лікування, який складав 58%, або 34 з 59 пацієнток приймали тиболон протягом 8 років (J. Rymer, J. Robinson, I. Fogelman, 2001).

Таким чином, тиболон запобігає втраті кісткової тканини та збільшує МЩКТ у жінок у ранньому та пізньому постменопаузальному періоді, збільшує МЩКТ у жінок з визначеним остеопорозом.

Нами (В. В. Поворознюк, В. І. Лузін, Н. В. Григор’єва, 2001) в експериментальних умовах (модель експериментального остеопорозу у оваріоектомованих самок-щурів зрілого віку) вивчено ефективність тиболону в комбінації з препаратом кальцію третього покоління — кальцеміном. Отримані результати порівнювались з показниками одновікового контролю (без лікування). Виявлено достовірні зміни в біомеханічних характеристиках КТ. Так, після проведеного лікування Лівіалом у поєднанні з кальцеміном достовірно знизилась питома стріла вигину (р<0,05), яка досягала відповідного показника в неоперованих тварин, підвищилися показники руйнуючого моменту (р<0,05) та роботи руйнування кістки (р<0,05), що свідчить про збільшення міцності КТ (рис. 1). Таким чином, тиболон на тлі адекватного вживання кальцію в оваріоектомованих щурів зрілого віку достовірно покращує структурно-функціональний стан кісткової тканини за рахунок збільшення її міцнісних характеристик.

Застосування Лівіалу в клініці в жінок у постменопаузальному періоді з порушенням структурно-функціонального стану КТ довело його ефективність у зниженні вираженості вертебрального больового синдрому, збільшенні індексу міцності КТ через 6 місяців лікування (рис. 2).

Аналіз літературних даних, результати власних досліджень засвідчують, що тиболон володіє вираженою специфічною щодо тканин дією. Доведена його ефективність у профілактиці та лікуванні постменопаузальних розладів: зменшення вираженості вегетоневротичних і урогенітальних порушень, зниження ризику розвитку серцево-судинної патології, покращенні структурно-функціонального стану КТ за відсутності стимуляції ендометрія й клітин молочної залози. Значний позитивний вплив на метаболізм кісткової тканини в жінок у постменопаузальному періоді зумовлює широке використання препарату для профілактики та лікування постменопаузального остеопорозу та його ускладнень.