На чем плывет Украина к мировым стандартам оборота лекарственных средств?

Переход на рыночный путь развития экономики постсоветских стран принес цепочку проблем в обеспечении гарантированно качественными лекарственными средствами (ЛС) как для специалистов-фармацевтов, так и для потребителей-пациентов. Укоренившиеся традиции советских времен и общемировые взгляды по-разному оценивают качество ЛС и предписывают стандарты оценки. Однако становится все более очевидным, что не документ – сертификат качества, не копирование весового баланса ингридиентов, а способность лечить определяет стандарты качества, которые ждут врачи и пациенты от производителей ЛС.

Ставшие модными аббревиатуры GLP, GCP и GMP отечественные производители упрощенно материализуют в евроремонт производственных участков, и их движение к общемировым ценностям нередко напоминает хаотичное плавание в калоше. В то же время отец современных фармацевтов Агапит еще в ХІІ веке наставлял учеников: «Даже придорожная трава исцеляет смертельный недуг, если зелье приготовлено с душой». Свое видение проблемы качества ЛС высказывает директор Государственного фармакологического центра (ГФЦ) Украины, исполнительный директор Ассоциации фармацевтов Украины Виктор Тимофеевич Чумак, который имеет богатый опыт работы в фармацевтической промышленности Украины, в том числе в должности первого заместителя председателя Госкоммедбиопрома.

– Виктор Тимофеевич, вы были свидетелем модернизации фармацевтической отрасли советского и постсоветского периода, вплоть до наших дней. Как вы оцениваете производство и контроль качества ЛС сегодня, в том числе на этапе их регистрации?

– К сожалению, мы продолжаем оставаться носителями традиций, заложенных во времена СССР с их автономными, отличными от мировых представлениями о качестве, которые определялись госстандартами и так называемыми сертификатами качества. В отличие от другого вида товара, например, комнатных тапочек, пациент не имеет возможности убедиться в качестве ЛС, что называется «не отходя от кассы». Такая особенность принципиально отличает систему стандартизации ЛС от стандартизации другой продукции.

Основу советского принципа разработки ЛС составляла следующая аксиома: препарат – это нужная молекула в необходимом количестве, а все остальное – выдумки. Мировой подход, принятый в Западной Европе, Северной Америке, Японии и других развитых странах в конце 60-х годов был иным: молекула определенной изомерной структуры должна попасть в кровь в нужное время и в соответствующей концентрации. Бланк сертификата удостоверяет только химический состав ЛС, а клиническая эффективность обусловлена биодоступностью. Мировой фармрынок преимущественно состоит из генериков, а отечественное фармпроизводство на 99% базируется на принципе импортозамещения, где биоэквивалентность является главной.

Многие производители почему-то уверены, что полностью копируя состав, они получают препарат, идентичный оригинальному, и затраты на определение биоэквивалентности излишни. Однако на деле оказывается, что у одного и того же препарата разных торговых марок существуют большие терапевтические различия. И все дело в их явной бионеэквивалентности. Если поступление в кровь препарата, например группы сердечно-сосудистых средств, замедлено, то он может быть клинически неэффективным и даже опасным. Если всасывание в кровь ускорено, то такой аналог также будет опасным ввиду его повышенной токсичности. В Украине зарегистрировано более сотни торговых марок диклофенака и ацетилсалициловой кислоты. Инструкции к применению у разных производителей похожи как две капли воды, однако тесты биоэквивалентности свидетельствуют о большом отличии показателей, и это указывает на то, что они зачастую игнорируют исследования клинической эффективности. В принципе, производители делают то, что позволяет им система потребления, то есть здравоохранение в лице органа регистрации лекарств.

Традиционно так сложилось, что химико-фармацевтическим и физико-химическим аспектам свойств препаратов в Украине уделялось мало внимания. В первую очередь, это относится к природе действующих веществ, то есть субстанций. Из школьных учебников известно, что молекула углерода может быть в принципиально разных состояниях – в виде очень твердого алмаза или очень мягкого графита, в зависимости от пространственной организации этих молекул в кристалле. Однако не все производители анализируют особенности кристаллической решетки и пространственной разветвленности органической молекулы или, например, пропорцию цис- и трансизомеров или рацемических форм в активном веществе, которые резко отличаются по биодоступности и фармакологическому действию.

А на такие «мелочи», как смена поставщиков основных и вспомогательных веществ и промышленное производство по разным технологиям, мало кто из производителей вообще обращает внимание. А ведь это те манипуляции, которые существенно сказываются на терапевтической эффективности ЛС. Даже самые простые технологические операции, такие как порядок смешивания разрыхлителей или особенности процессов грануляции, смешивания, прессования могут существенно влиять на характер действия ЛС.

Практику, когда одно и то же лекарственное средство выпускается разными предприятиями по одной и той же фармакопейной статье, мы считаем недопустимой. Разное оборудование, разные технологии и субстанции не позволяют «слепить» идентичные средства. Каждое предприятие должно отвечать за себя, разрабатывать свою документацию без оглядки на соседа.

Та

ким образом, не грех в XXI столетии вспомнить средневековые принципы, вытекающие из высказываний Парацельса, что терапевтические и токсикологические свойства препарата зависят от его концентрации в организме. Безусловно, при сравнении двух препаратов всех интересует терапевтическая эквивалентность, но последнюю нельзя измерять в фиксированных единицах. Она носит более субъективный характер, когда определяется при сравнительных клинических испытаниях. Кроме того, последние не стандартизированы, а значит, степень их достоверности никак не доказывается.

Например, при сравнительных клинических испытаниях группы из 30 больных, могут иметь место два крайних случая. В первом – больные имеют одинаковые характеристики: возраст, пол, состояние организма, питание, психическое состояние и т. д. – полученные наблюдения относительно терапевтической эквивалентности будут достаточно убедительными с точки зрения доказательной медицины. Если же в испытуемой группе представлены пациенты с разными вышеупомянутыми характеристиками, то достоверность таких клинических испытаний носит условный характер.

– Выходит, добросовестный производитель известных генериков должен проходить вместо процедуры ограниченных клинических испытаний исследования биоэквивалентности. Но есть ли для этого материальная база у всех производителей и контрольных органов, где искать волонтеров и как углубленный контроль качества скажется на ценообразовании?

– Вы назвали классический набор псевдопричин, которые обосновывают существование имитации клинических испытаний. Во-первых, следует дифференцировать задачи при рассмотрении разных препаратов. Во-вторых, при планировании клинических испытаний, как и любого научного исследования, следует четко поставить задачу, путь ее решения и цель, указав степень достоверности результатов, то есть достижения цели. В-третьих, необходимо широко использовать имеющийся мировой опыт и информацию о препаратах: если физико-химическими методами доказана идентичность препаратов в любой лекарственной форме, то следует ожидать и идентичности их действий.

В этом плане мы имеем традиционный парадокс. Досье на препарат имеет три основные части (кроме общей): физико-химическую, фармако-токсикологическую и клиническую. К сожалению, все эти части рассматриваются изолированно, без взаимосвязи, то есть формально, и преодоление такого формализма – сложная задача в работе Центра.

Что касается вопроса, где «сделать» биоэквивалентность, то в Харькове это проводят уже давно, в первом квартале мы запустили две лаборатории фармако-клинических исследований, которые смогут обслуживать десяток клиник.

Проблема не в этих лабораториях. Их работу можно точно также формализировать, и результаты будут бесполезными, если подойти с теми же мерками, что и к сегодняшним клиническим испытаниям. Во-первых, нужны четкие критерии, когда и при каких условиях эти исследования будут корректными. Если, например, пока вы делаете исследование биоэквивалентности образцов, фирма поменяла поставщиков сырья, технологию или оборудование, то кому нужна ваша эквивалентность, не говоря уже о том, где берутся образцы препарата для исследований.

Понимая весь комплекс проблем, связанных с этими испытаниями с позиции доказательной медицины, ГФЦ стоит перед огромным пластом проблем, связанных с внедрением мировых стандартов в области испытаний лекарственных препаратов, на которые мир перешел еще в конце 60-х годов прошлого века.

Мы прилагаем усилия, чтобы при создании лабораторий по определению биоэквивалентности и при проведении доклинических исследований международный аудит GLP применялся уже на стадии проектирования.

Вопросам минимизации риска нанесения вреда здоровью добровольцев мы также уделяем внимание, поэтому как альтернатива ограниченным клиническим испытаниям будем вводить систему контроля с помощью биовейеров (система тестирования биоэквивалентности in vitro) для моделирования профиля растворимости и всасываемости препарата in vitro. Компания-производитель вправе будет сама выбирать путь определения биоэквивалентности. С другой стороны, мы сталкиваемся с парадоксом, когда производитель включает в сертификат качества и статью Европейской фармакопеи об обязательном тестировании десятков примесей, как говорится, на всякий случай. Небольшой компании такая «роскошь» непосильна, а транснациональные компании такой прием для ограничения конкуренции нередко удачно лоббируют.

– Расскажите, какие еще нововведения ГФЦ подготовил для фармкомпаний, желающих видеть свой продукт зарегистрированным в Украине?

– В июле 2005 года мы создали департамент по фармацевтической деятельности, основная цель которого – гармонизация отечественной нормативной базы с законодательной, принятой для фармацевтического сектора ЕС, а также ВОЗ, FDA, ICH и другими организациями. Прежде всего, выход продукции украинского производителя на международный рынок требует таких изменений. Суть этого очень проста – свойства препарата определяются тем, как и из чего его сделали химик и фармацевт.

Подготовлены проекты приказов по развитию системы пострегистрационного контроля, состоящего из двух частей: фармаконадзора, или мониторинга проявления побочных действий ЛС, и взаимодействия с Государственной инспекцией по контролю качества ЛС. На каждую компанию формируется досье, или карточка заявителя. При перерегистрации любого ЛС мы в состоянии объективно отследить историю препарата и его заявителя в течение прошедших пяти лет, число случаев побочных действий и взаимодействие заявителя с госинспекцией, включая исполнение предписаний.

Мы будем более требовательно относиться к наполнению досье. Если оно не соответствует общепринятым нормам, то к рассмотрению не принимается, вне зависимости от того, иностранный это производитель или отечественный и кто ходатайствует о его принятии при отсутствии ключевой документации – депутаты Верховного Совета с политическими пафосными спекуляциями о спасении Украины и защите отечественного производителя или конгрессмен США. Тем самым мы избежим злоупотреблений и практики двойных стандартов. Мы уже разделили процедуру регистрации в соответствии с нормативными требованиями, то есть, если нет клинических испытаний, то процедура идет согласно ст. 7 Закона «О лекарствах» и приказу Минздрава №281 от 2000 г., а не ст. 9 Закона и приказа №220 от 2000 г., когда регистрация проходит при наличии полного комплекта документов. Процедура регистрации имеет жесткие сроки – 90 дней, которые действуют по принципу «остановленных часов», реально же она тянется до двух лет, когда отсутствуют какие-то документы, например клиниспытания, которые сами длятся год и более.

Мы начинаем менять требования к регистрации для разных групп ЛС. Йод и антибиотик не равноценны по предъявляемым требованиям, хотя оба они препараты антимикробного действия. Дифференцированного подхода требуют чаи, сборы и инфузионные растворы. В последнее время количество так называемых тонизирующих препаратов стремительно растет, а это понятие в медицинской практике, кстати, отсутствует. Идя на поводу у производителя, можно дойти до регистрации в качестве ЛС кофе, кока-колы и т. п.

Это же относится к «чудодейственным» бальзамам и эликсирам. Мы будем требовать предоставления научно-обоснованных и проверенных на практике данных: на какие рецепторы и центры они действуют и как это действие подтверждено клинически. То же самое касается гомеопатии и БАДов. Восторженно-пафосная аргументация не заменит принципов доказательной медицины, эти моменты особенно важно учитывать, поскольку почти 30% населения – плацебозависимые люди, которые лечатся по ТВ-рекламе.

У доверчивых граждан, кроме рекламных технологий, есть неменьшая беда – дешевые малоэффективные ЛС, способствующие хронизации болезни. Казалось бы, доктор должен скорректировать ситуацию телесамолечения. Однако около 70% врачей либо выписывают не рецепт, а список препаратов, чтобы пациент сам определился, что ему по карману, либо выписывают не те препараты, которые необходимы в лечении, а те, которые производят компании, улучшающие материальное положение врачей. Провизор в аптеке иногда вносит коррективы в предписания врачей, но и они не всегда рациональны. Основную проблему с врачами на пострегистрационном этапе мы видим в отсутствии обратной связи и сообщений о всех случаях побочных эффектов ЛС.

– Удалось ли снизить число процедурных недостатков, наиболее часто вызывающих нарекания у заявителей на регистрацию ЛС?

– Между регулирующими органами и соискателями регистрационных удостоверений всегда существует конфликт интересов, и это нормально. Например, учитывая опыт Прибалтийских стран, мы изменили работу секретариата. Сопровождение регистрационных документов разделили на четыре потока: разработка препарата, регистрация, перерегистрация и внесение изменений. В каждом потоке работает отдельный секретарь, в то время как раньше компанию закрепляли за тем или иным секретарем. Это позволяет нам осуществлять более профессиональное обслуживание. Изменился и порядок внесения платы за те или иные изменения. Во-первых, оплата берется лишь в случае внесения изменений в период действия регистрации, а не на стыке регистрация-перерегистрация. Мы упорядочили понятие основного изменения, за что только и берется оплата. Например, изменение цвета таблетки или ее формы косвенно тянет за собой цепочку опосредованных изменений в инструкции, упаковке, АНД и т. п., но уже не подлежит дополнительной оплате. Также мы стараемся сокращать сроки регистрации, хотя многие компании вяло отвечают на запросы экспертов, и это затягивает процедуру регистрации.

– Сколько лекарственных средств на сегодня зарегистрировано в Украине?

– Около 15 тысяч препаратов по торговым названиям, однако, средств по действующему веществу чуть больше 2250.

– В таком обилии средств немудрено запутаться не только обычным врачам, но и крупным специалистам. Зачем Украине такое обилие средств? Какой выход вы видите, чтобы врачи не запутались в море лекарств?

– Действительно, даже высококвалифицированный, критически мыслящий в отношении новинок фармрынка врач не сможет эффективно работать, если здравоохранение не предоставит готового решения системного подхода в виде формулярной системы. В принципе, в ГФЦ работает много специалистов, утверждающих инструкции по медицинскому применению препаратов, и они вынуждены придерживаться и даже устанавливать технологии лечения, которые могут не совпадать с мнением главных специалистов Минздрава. Это еще одна задача – скоординировать их работу и совместно разработать стандарты лечения, без которых развитие страховой медицины невозможно, так как страховые компании не будут оплачивать лечение без утвержденных стандартов. Наполнение формулярной системы должно время от времени пересматриваться, чтобы терапия была современной. К сожалению, несмотря на то что принятие этой системы уже инициировано в Украине, мы очень отстаем не только от Евросоюза, но и от ряда стран СНГ, прежде всего от России. В итоге, по-прежнему имеет место применение малоэффективных или совершенно неэффективных, устаревших средств, либо наблюдается другая крайность – выписываются рецепты или производится закупка дорогостоящих лекарств при наличии на рынке более дешевых генерических терапевтических средств.

– В ряде стран, например в Италии, существует традиция в канун Нового года выбрасывать из квартир устаревшую утварь: по поверию, такое очищение от хлама приносит благосостояние. Не считаете ли вы, что такая «генеральная уборка» должна касаться и лекарственных средств? FDA в США и аналогичные структуры в странах Евросоюза, как известно, практически ежегодно обновляют списки ЛС, рекомендованных для преимущественного использования в клинической практике.

– Очень хороший вопрос, который ГФЦ давно волнует, однако его решение можно осуществить лишь совместными усилиями производителей, Минздрава, научных институтов, главных специалистов, служб по контролю качества и мониторинга за побочными действиями ЛС. В США и Евросоюзе основным инициатором изъятия устаревших, менее эффективных и небезопасных лекарственных средств в 90% случаев являются сами производители, которые добровольно прекращают процедуру перерегистрации, а в ряде случаев даже сами досрочно отзывают препарат, не дожидаясь окончания срока регистрации. В Украине и других странах СНГ подобная практика у отечественных производителей отсутствует, они пассивно ждут принудительных решений.

Наши заводы, к сожалению, продолжают производить ЛС с более чем 50-70-летней историей, в то время как в мире жизненный цикл большинства лекарственных средств не превышает 20-30 лет. У нас до сих пор выпускается много препаратов с недоказанной никем и никогда клинической эффективностью и имеющих серьезные побочные эффекты.

В большинстве стран мира давно запрещены к использованию метамизол, фенацетин, амидопирин и ртутьсодержащие средства. У нас же подобную номенклатуру дублируют несколько заводов.

– Что вы можете порекомендовать врачам общей практики в сложившейся ситуации? Не считаете ли вы, что в настоящий момент связь ГФЦ с практикующими врачами минимальна?

– Причина отсутствия обратной связи заключается в условиях, в которые поставлен врач в нашей стране. Если взять во внимание фармаконадзор, то у врача нет времени не только сообщить о выявленном им побочном действии ЛС, но даже на выписку рецепта, общее время на прием больного порой ограничивается десятью минутами.

Вторая сторона наших взаимоотношений, которая практикуется во всем мире, – украинский врач не участвует в заказе новых или известных лекарственных средств, с улучшенными характеристиками. Мы, а также фармпроизводитель не знаем, какой препарат, с какими свойствами врач хочет иметь у себя в руках. Во всех других отраслях такая связь обязательно существует, например, в автомобильной промышленности. Именно учет потребительского спроса позволяет автопроизводителям создавать новые автомобили с учетом пола, возраста и ментальности. У нас это могло бы реализовываться следующим образом: врач ставит задачу – дайте мне такой препарат, чтобы пациент принимал его не 3 раза в день по таблетке, а 1 раз, или с другими кумулятивными свойствами в нужных органах, например, у антибиотиков и противоопухолевых средств.

– Иначе говоря, вы призываете врачей к более активной работе с подразделениями ГФЦ с тем, чтобы их пожелания учитывались в требованиях, которые официальный орган Минздрава предъявляет к производителям как отечественным, так и зарубежным?

– Мы открыты для такого диалога, хотя понимаем насколько это трудно отечественному врачу по сравнению с их коллегами из-за рубежа. Например, транснациональная корпорация Pfizer может себе позволить содержать медицинские центры, которые занимаются исключительно вопросами модификации ЛС, исходя из потребностей современной практической медицины, и самой разрабатывать современные технологии лечения.

– Вы только что вернулись из Туркменистана с совещания специалистов госрегулирующих органов стран СНГ в фармацевтической области. Какие впечатления от поездки?

– В Ашгабаде состоялось очередное заседание Межгосударственной комиссии по стандартизации регистрации и контроля качества ЛС, изделий медицинского назначения и медицинской техники государств – участников СНГ. Заседание совпало с празднованием 10-летия реализации национальной программы «Здоровье» в Туркменистане. Участники совещания были удивлены тем, насколько большое внимание уделяется в этой стране вопросам профилактики. Здесь нет условий для вредных привычек. Мы нигде не видели курящих и пьющих спиртные напитки людей. Поражает не только красота и величие самого Министерства здравоохранения Туркменистана, но и специализированные медицинские центры, например охраны здоровья женщин и детей, кардиологии, онкологии, выстроенные в линейку на одной улице, продолжением которой служит Тропа здоровья длиной в 36 км, идущая в горы. Практически здравоохранение Туркменистана находится под контролем Туркмен-баши Сапармурата Ниязова, а это значит, что все распоряжения в отрасли выполняются быстро и неукоснительно без пустых дебатов. Когда я попытался заметить, что хорошо решать стоящие задачи в области здравоохранения, имея практически неограниченные ресурсы, получаемые от продажи газа, мне ответили, что в России еще больше нефтедолларов, однако в материальном обеспечении здравоохранения много проблем. Поэтому дело не в деньгах, а в отношении к народу.

– Какие профессиональные вопросы там обсуждались?

– Участники заседания обсудили результаты работы над межгосударственным Соглашением о сотрудничестве в борьбе с обращением фальсифицированных ЛС, фармаконадзору, над проектом Фармакопеи СНГ и уделили внимание межгосударственным научно-практическим проектам.

На заседании согласован вопрос о развитии взаимодействия с New CADREAC – организацией, призванной гармонизировать нормативно-правовую базу, регулирующую обращение ЛС в странах ЕС и странах-кандидатах в ЕС. Было утверждено Положение о Совете экспертов МГК СНГ – новом рабочем органе комиссии. Мы рассчитываем на участие в работе Совета представителей научных институтов, регуляторных органов, профессиональных объединений и ассоциаций и надеемся, что это внесет «свежую струю» в работу комиссии.

– Был ли интерес участников встречи к специалистам украинской делегации, кроме того, что вас, как профессионала, выбрали заместителем председателя МГК СНГ?

– В ГФЦ Украины в свое время учились специалисты из Казахстана, после этого они доучивались в разных странах Евросоюза. Делегация из Туркменистана проявила аналогичный интерес именно к Украине.

– Был ли такой интерес к России?

– Такого интереса не было, поскольку Россия работает преимущественно в рамках советской системы регистрации ЛС.

– От представителей иностранных компаний мне приходилось слышать о том, что ГФЦ Украины более гармонизирован с европейскими стандартами, чем соответствующие органы других постсоветских государств. Считаете ли вы, что достигли вершины развития?

– Во-первых, следует еще добиться, чтобы наши требования четко выполняли наши же эксперты. У нас в отрасли, да и в стране, в целом, еще сильны традиции говорить одно, а делать другое. Во-вторых, мы только начали движение к евростандартам и на практике поняли, как далеко нам еще до них, многих требований мы пока еще не понимаем, так как евростандарты – это, скорее, мировоззрение, философия, а не четкие инструкции. В-третьих, даже в странах старой Европы реформы в здравоохранении и фармотрасли идут постоянно. Нам предстоит еще многое сделать, чтобы интересы пациента были максимально защищены.