Государственная регистрация лекарственных средств

Подготовил Максим Листровой

Ключевым моментом в системе оборота готовых лекарственных средств (ЛС) является их регистрация, в странах Европейского Союза (ЕС) этот процесс называется лицензированием. Во всех странах мира регистрация дает право на размещение ЛС на рынке конкретной страны и на его применение в медицинской практике, поэтому именно путем усовершенствования процедуры регистрации следует переходить на мировые стандарты оборота ЛС. В этой связи, прежде всего, следует ответить на два вопроса: зачем нужны стандарты и каковы приоритеты при их внедрении? Как показывает опыт, интеграционные процессы позволяют нивелировать перегибы или недостатки, существующие на локальных рынках. Гармонизация с европейскими стандартами должна происходить эволюционным путем — с перспективой присутствия на приоритетных рынках (на первом этапе — страны СНГ) и достижением стратегической цели (ЕС — в конечном счете).

В мировой практике установлены определенные требования не только к регистрационным документам, доказанной эффективности и безопасности ЛС, но и к качеству их, включая гарантии его обеспечения в условиях серийного производства. Продолжая публикации о Международном медико-фармацевтическом конгрессе «Лекарство и Жизнь», прошедшем в г. Киеве в феврале этого года, предлагаем вниманию читателей материал, в котором сделана попытка показать важность действенной системы регистрации ЛС и основных требований, которые предъявляют на различных этапах экспертизы регистрационного свидетельства (РС) к лекарственному препарату.

На сегодняшний день в Украине на лекарственные препараты выдано 8296 РС, из них 6993 на готовые ЛС, которые произведены на основе 2379 действующих веществ или их комбинаций, 36% готовых ЛС — отечественного производства. Задача государства — обеспечить население качественными товарами и услугами. ЛС, как продукт труда, тоже является своеобразным товаром, имеющим ряд особых свойств:

ограниченная возможность выбора для потребителя (пациента), так как обычно ЛС назначает врач;
отсутствие возможности проверить качество в момент приобретения, а также влиять на последствия использования: судьба пациента в значительной мере зависит от грамотности врача, назначившего то или иное ЛС;
неблагоприятные последствия от неверного использования или назначения ЛС распространяются не только на отдельного потребителя, но и на целую популяцию (например, «талидомидовая трагедия», о которой будет сказано ниже).

К ЛС предъявляются особые требования на разных уровнях его создания и продвижения на фармацевтическом рынке — как на этапах научных изысканий, доклинических и клинических исследований (КИ), производства и реализации, так и на этапе медицинского назначения, в том числе за счет функционирования системы фармакологического надзора. В связи с этим особое значение приобретает создание системы обеспечения качества ЛС, их эффективности и безопасности. В ЕС данный вопрос регулируется целым рядом директивных документов, которые устанавливают принципы и правила надлежащих фармацевтических практик. На этапе доклинических исследований (фармацевтическая разработка, токсико-фармакологические исследования) контроль обеспечивается за счет системы надлежащей лабораторной практики (GLP), которая является гарантом качества и достоверности данных, полученных в экспериментальных исследованиях; на этапе КИ — за счет системы надлежащей клинической практики (GСP), которая включает контроль качества планирования и проведения испытаний ЛС на человеке, а также документального оформления и представления результатов; на этапе производства — за счет надлежащей производственной практики (GMP), которая гарантирует, что технологический процесс производства ЛС осуществляется в соответствии с утвержденными общепринятыми стандартами качества. При реализации ЛС контроль качества обеспечивается системой надлежащей дистрибьюторской (GDP) и аптечной (GPP) практик.

Любая система (регистрации, лицензирования и т. д.) формируется под влиянием, с одной стороны, культуры, уходящей корнями в нашу общую историю, и, с другой — государственной системы, становление которой в каждой стране происходит с разной динамикой и направленностью. За основу сегодняшнего «Государственного фармакологического центра» МЗ Украины (ГФЦ), занимающегося вопросами экспертизы и регистрации ЛС в Украине, взята структура Фармакологического комитета МЗ СССР. Следует отметить, что это — не худшее наследие. Примером тому может служить широко известная история 60-х годов, связанная с препаратом талидомидом, который не был допущен на фармацевтический рынок только в двух развитых странах — США и СССР. «Талидомидовая трагедия», по сути, послужила переломной вехой в истории формирования системы контроля ЛС. В 1961 г. в Западной Германии было зарегистрировано повышение частоты возникновения фокомегалии (гипопластические или апластические деформации конечностей) у новорожденных. Выяснилось, что развитие этой патологии вызывал препарат талидомид — снотворное, не относящееся к группе барбитуратов. Применение его в первом триместре беременности вызывало тератогенный эффект. С такими дефектами в стране родились около 10 тысяч детей, среди которых половина выжили; в Великобритании — 600 детей, выжили — 400. В США препарат не был допущен на рынок в связи с наличием данных об индуцированном гипотиреозе и периферической невропатии, однако несколько случаев фокомегалии у детей, матери которых принимали участие в КИ, были зарегистрированы в тот же период (тесты на тератогенность еще не проводились). Позднее экспериментально было подтверждено на животных тератогенное действие талидомида при его применении на ранней стадии беременности. «Талидомидовая трагедия» вызвала протест общественности, что стало первым толчком к внедрению во всем мире системы контроля ЛС, к детальным доклиническим исследованиям и клинической оценки перед выходом ЛС на фармацевтический рынок, а также к усилению контроля за побочными эффектами ЛС и развитию методов их выявления и учета.

Но вернемся к нашему рассказу. В бывшем СССР существовал ряд факторов, которые позволяли выводить на рынок качественные лекарства и компенсировали отсутствие общепризнанных мировых стандартов:

централизованная система закупок производственного сырья и готовых ЛС;
единая документация для всех производителей ЛС (единый технологический регламент, общие фармакопейные статьи);
высокий уровень доступности и качество медицинской помощи — система здравоохранения СССР, по праву, считалась одной из лучших в мире;
отсутствие практической необходимости в самолечении, так как существовал строгий контроль врача за ходом лечения;
жесткая инерционная система допуска на рынок новых препаратов, вследствие чего сформировалась устоявшаяся номенклатура ЛС (единичные инновационные препараты на рынке, ограниченный допуск к ним широких слоев населения);
эффективно работала Государственная инспекция по контролю качества ЛС.

Когда Украина приобрела независимость, начала создаваться система регистрации ЛС, как основного элемента защиты фармацевтического рынка страны от недоброкачественной, неэффективной и опасной продукции. Становление государственной структуры регистрации ЛС в Украине проходило в три этапа. На первом этапе (1991-1997 гг.), когда порядок регистрации определялся законами СССР и приказами Министерства здравоохранения СССР и Украины, производство ЛС осуществлялось согласно временно принятой фармакопейной статье Украины. Препараты регистрировали преимущественно списками. Главными гарантами качества и безопасности ЛС в то время выступали инертность и жесткое следование стандартам, которые были отработаны в СССР, любое отступление от требований спецификаций на ЛС приводило к санкциям ГФЦ. Поэтому отечественные фармацевтические заводы работали по инерции, то есть так, как умели, а производить качественные лекарственные препараты они умели, в принципе, неплохо. Однако следует помнить, что подходы к определению качества ЛС принципиально отличались в бывшем Советском Союзе от тех, которые применялись в мире.

Второй этап (конец 90-х годов) начался с принятия Верховной Радой Украины Закона «О лекарственных средствах» и с целого ряда регламентирующих приказов МЗ Украины. В тот период политика государства была направлена на лоббирование интересов отечественного производителя, в связи с чем цены на регистрацию и требования к документации отечественных и зарубежных препаратов значительно отличались. Такой подход позволил довольно быстро, в течение трех-четырех лет, вывести украинские фармацевтические заводы на новый уровень. Интенсивно регистрировались ЛС, разрабатывалась аналитическая нормативная документация, накапливался опыт, что в краткие сроки позволило ликвидировать отставание в номенклатуре ЛС. К 2000 г. проблема дефицита лекарственных препаратов была решена. Яркий пример бурного развития отечественного фармацевтического производства — Борщаговский химико-фармацевтический завод, который, будучи филиалом Дарницкого химико-фармацевтического завода, в 1991 г. начал с производства Аллохола, активированного угля и бриллиантовой зелени. Уже через 6-7 лет номенклатура ЛС, производимых этим предприятием, насчитывала более 100 наименований.

За последние пять лет лекарственный рынок Украины был насыщен ЛС, что подтверждается хотя бы степенью их дублирования. Активные вещества основной массы препаратов, зарегистрированных в стране, производят 4-5 заводов под тем или иным названием. Хотя в некоторых случаях уровень дублирования ЛС вызывает, мягко говоря, легкое недоумение. Ну, скажем, диклофенак имеет 25 аналогов, в то время как среди генерических версий противоопухолевых ЛС очень мало.

После того, как был ликвидирован дефицит ЛС в Украине, начался третий этап (2000 г.), во многом обусловленный давлением со стороны мирового сообщества и зарубежных производителей ЛС, в частности фармацевтического сектора Европейской бизнес-ассоциации (ЕБА). Украине были выдвинуты три основных требования, связанные с предоставлением кредитов: аудит Украинского национального банка, ликвидация льгот автомобильной компании АвтоЗАЗ-Daewoo и гармонизация украинского фармацевтического законодательства в соответствии с европейскими требованиями. Каковы же были требования, затрагивающие фармацевтическую отрасль? Они предусматривали мероприятия по гармонизации систем стандартизации и сертификации продукции в Украине со стандартами и директивами ЕС. Во-первых, проведение регистрации ЛС не на производителя, а на заявителя — владельца торговой лицензии. Например, в компанию Pfaizer входят более десяти заводов, и ранее регистрировались ЛС каждого из заводов. Сегодня регистрация проводится на владельца лицензии — фармацевтическую компанию, а завод-производитель лишь указывается в РС. Во-вторых, — введение изменений 1-го и 2-го типов. То есть, если раньше внесение любых изменений в РС требовало полной перерегистрации ЛС (а это время и дополнительные финансовые затраты), то сейчас процедура значительно упрощена. Помимо этого, проведена значительная работа по внедрению национальной системы GMP, которая является частью программы обеспечения качества ЛС, а инспекция на соответствие стандартам GMP — базовым элементом системы сертификации ЛС и лицензирования производителей. Но самое главное, в законодательных документах, регулирующих взаимоотношения между операторами фармацевтического рынка Украины, учтены требования директив ЕС, и они уже не носили чисто ведомственного характера, а распространялись на всех субъектов хозяйственной деятельности, так как в обязательном порядке проходили регистрацию в Министерстве юстиции Украины.

На данный момент остались неурегулированными вопросы о защите интеллектуальной собственности. Патентная защита оригинальных ЛС стимулирует проведение научных исследований и разработку новых лекарственных препаратов. Соглашение TRIPS обязывает все государства — члены ВТО — предоставлять патентную защиту на оригинальные ЛС сроком на 20 лет. Экономически развитые страны должны были выполнить условия TRIPS еще к 1996 г., развивающиеся страны — к 2000 г. и к этому времени ввести в действие национальные нормы, регулирующие права интеллектуальной собственности, для менее развитых стран этот срок продлен до 2006 г. Экономически развитые страны требуют от развивающихся стран принятия патентного законодательства, выходящего за рамки обязательств Соглашения TRIPS (TRIPS плюс). По их мнению, оно должно обеспечить более строгую защиту прав на интеллектуальную собственность, чем это требуется в рамках Соглашения TRIPS, или вовсе исключает такие защитные меры, как обязательное лицензирование и параллельный импорт, предусмотренные Соглашением для противодействия неблагоприятному влиянию патентной защиты на доступность жизненно необходимых ЛС для населения развивающихся стран. При этом экономически развитые страны и Всемирная организация по охране интеллектуальной собственности (ВОИС) предлагают экспертную помощь странам, желающим выполнить требования TRIPS.

По словам академика АМН Украины, профессора, доктора биологических наук, директора ГФЦ А.В. Стефанова, уже существует предварительное соглашение по поводу того, что в процессе регистрации ЛС анализ интеллектуальной принадлежности того или иного препарата проводиться не будет: это нормальная практика во всем мире, когда ответственность за принятие решения о предоставлении прав на интеллектуальную собственность возлагается на фирму-производителя какого-либо продукта.

На сегодняшний день законодательная база Украины практически гармонизирована с европейскими требованиями. Хорошо это или плохо? На первый взгляд, для отечественного производителя не совсем хорошо, так как ставит его в равные условия с зарубежным производителем ЛС — одинаковая плата за регистрацию, равные требования к регистрационному досье (начиная с проведения КИ и исследований на биоэквивалентность генерических ЛС), наличие жесткой системы контроля качества ЛС и т.д. Но, с другой стороны, это — мощный толчок к развитию отечественного научного потенциала — стимул для украинского производителя фармацевтической продукции, который должен понимать, что без конкуренции развитие отрасли и достижение приемлемого качества ЛС, а тем более, увеличение экспортного потенциала Украины, невозможны.

«Мне кажется, что мы подходим к новому пониманию самой процедуры регистрации в системе государственного контроля качества лекарственных препаратов», — отметил А.В. Стефанов на открытии секционного заседания на тему «Регистрация лекарственных средств», прошедшего в рамках конгресса. Что он имел в виду?

Во-первых, регистрация ЛС становится мощным рычагом влияния на фармацевтический рынок. В свое время остро стоял вопрос каким образом обеспечить поступление зарубежных препаратов и инновационных технологий в Украину? Было решено существенно снизить стоимость регистрации на препараты в форме in bulk (нерасфасованная готовая лекарственная форма) для того, чтобы в дальнейшем производить расфасовку в Украине. Это связано с тем, что ни одна зарубежная фармацевтическая компания не пойдет на то, чтобы инвестировать средства в строительство завода по производству ЛС с нулевого цикла, например, начиная с производства субстанции. Маркетинговая стратегия, этапы становления и внедрения компаний на новом фармацевтическом рынке иные — расфасовка из in bulk, завоевание соответствующей ниши и, наконец, полноценные инвестиции. Такой подход оправдал себя. Яркий пример тому — опыт ОАО «Фармак», заключившего специальное лицензионное соглашение с компанией Eli Lilly и прошедшего в течение 5-6 лет путь от фасовки инсулина во флаконы, сортировки и наклейки этикеток, до полноценного производства человеческого рекомбинантного инсулина под торговым названием Фармасулин (вторичный бренд препарата Хумулин). Это — достижение, которое можно трактовать только с положительной стороны, учитывая неоднозначную ситуацию в стране с обеспечением инсулином больных сахарным диабетом. В прошлом году через систему отечественной регистрации ЛС прошло более 160 препаратов в форме in bulk, основная масса которых не производится в Украине, в том числе противоопухолевые и противотуберкулезные препараты высокого качества.

Во-вторых, пришло понимание отечественными компаниями того, что фармацевтический рынок Украины — это не конечный этап развития. Для справки, такая страна, как Германия (одна из самых фармацевтически развитых европейских стран), производит не более 40% ЛС, которые необходимы для обеспечения потребностей населения страны, а 60% лекарств импортируются из других стран. Впрочем, полностью лекарственными препаратами себя не обеспечивает ни одна страна в мире. В Украине ситуация складывается несколько по-другому. Выпускаемые отечественными производителями ЛС реализуются в нашей стране и в незначительном объеме в странах СНГ. Существуют лишь единичные, робкие попытки экспорта украинских препаратов в страны третьего мира и ближнего зарубежья. На этом этапе первостепенное значение имеет даже не сертификат GMP, который является необходимым документом, подтверждающим качество и эффективность ЛС, а досье на лекарственный препарат — набор доклинических и клинических данных, которые позволяют регистрирующему органу оценить: где, когда, кем и с какой целью проведены те или иные научные эксперименты, какие результаты получены и как их можно проверить. Помимо этого, полностью не гармонизированы и не урегулированы вопросы взаимодействия между операторами фармацевтической отрасли внутри рынка СНГ.

Стоит подчеркнуть, что правила GMP следует рассматривать как часть системы обеспечения качества ЛС, основными элементами которой являются мировые стандарты по разработке состава препарата, технологии его производства, методов контроля качества и производства, проведения доклинических и клинических испытаний в соответствии с требованиями GLP и GCP. В унифицированном виде эта информация должна быть заявлена в регистрационном досье, а правила GMP, по сути, позволяют производителю гарантировать, что характеристики и показатели, приведенные в РС, постоянно соблюдаются при серийном выпуске заявленного препарата. Таким образом, целью внедрения GMP является гарантия того, что свойства выпускаемого серийно ЛС относительно безопасности и терапевтической эффективности не меняются и строго соответствуют таковым, задекларированным фирмой-производителем при государственной регистрации ЛС.

Подводя итог вышесказанному, — можно сделать вывод — отечественный производитель пока не осознает, что без оформленного надлежащим образом досье, без доказанных научных данных, подтверждающих эффективность препарата, выход на международный фармацевтический рынок не возможен. А сохранение существующего положения вещей в течение ближайших лет, в конечном итоге, приведет к стагнации отечественного фармацевтического производства.

За последние 12 лет практически во всех странах СНГ созданы национальные органы регистрации ЛС. Сформулированы основные требования к регистрационным документам и процедуре, которые закреплены в национальном законодательстве. Важнейшим фактором, который оказал решающее влияние на формирование требований к содержанию регистрационного досье, как, впрочем, и следовало ожидать, был уровень развития фармацевтической промышленности и научно-технического потенциала в странах СНГ. Становление систем регистрации в странах СНГ имеет много схожего, так как фармацевтические рынки этих государств формировались под влиянием традиционных связей, цен на препараты местного производства, системы подготовки кадров и процессов, происходящих в Украине и России, где был наиболее сконцентрирован фармацевтический производственный и научно-технический потенциал СНГ. Именно поэтому было бы логично путем гармонизации требований к регистрации ЛС стремиться к разработке не только национальных (украинских), но и общих требований к размещению и обороту лекарственных препаратов на рынке СНГ, в частности, созданию предпосылок для внедрения в практику производства ЛС на территории СНГ общей системы обеспечения качества. Это послужит своеобразным промежуточным звеном перехода к интеграции общего фармацевтического рынка стран СНГ в мировой.

Выступая на конгрессе, заместитель директора ГП «Государственный фармакологический центр» МЗ Украины Т.А. Бухтиарова охарактеризовала основные правила и этапы регистрации ЛС, действующие в Украине.

Регистрация ЛС проводится только на основании экспертизы лекарственного препарата. Продолжительность экспертизы четко регламентирована: 90 календарных дней для генериков, 210 – для оригинальных ЛС.
Стоимость регистрации одинакова для всех субъектов хозяйственной деятельности (как резидентов, так и не резидентов Украины) и включает в себя государственный сбор и стоимость экспертизы.
Процедура внесения изменений в регистрационные документы в период действия РС производится согласно практике, принятой в ЕС — изменения 1-го типа, не требующие регистрации, и 2-го типа – требующие регистрации (новая дозировка ЛС, данные по биодоступности и другие).
Перерегистрация ЛС проводится не позднее чем за 90 дней до окончания срока действия РС.

Ключевой момент в регистрации ЛС – экспертиза материалов регистрационного досье в ГФЦ, проводимая в три этапа.

Первичная экспертиза – анализ заявки на регистрацию ЛС на предмет того, относится ли данный препарат к числу запрещенных к применению в Украине. Проводится оценка возможной стоимости ЛС и объема экспертизы, которая существенно отличается в зависимости от того, генерическая это копия или оригинальный препарат.
Предварительная экспертиза представляет собой оценку соответствия поданных на регистрацию документов установленным требованиям.
Специализированная экспертиза — анализ доклинических и КИ, аналитически-нормативная документация (АНД), инструкций к применению, листка-вкладыша и другой информации, которая сопровождает ЛС на этапе регистрации.

Возможно проведение дополнительной экспертизы, которая представляет собой экспериментальную лабораторную или клиническую перепроверку данных регистрационного досье. Основной критерий для направления материалов на дополнительную экспертизу — недостаточные критичность и достоверность предоставленных данных.

Таким образом, система регистрации ЛС существенно влияет на фармацевтический рынок, делает его более качественным, насыщенным и эффективным. Это осуществляется посредством требований к регистрационным документам, стоимости самой регистрации, а также функционирования системы пострегистрационного надзора, которая имеет две составляющие — фармаконадзор (этот вопрос будет рассматриваться в следующей публикации, наряду с существующей системой проведения доклинических и клинических испытаний ЛС в Украине) и пострегистрационный контроль качества (рассматривался в предыдущей публикации), между которыми существует тесная взаимосвязь. Происходит постоянный информационный обмен о выявленных некачественных препаратах и побочных эффектах ЛС, что позволяет принимать соответствующие регулирующие решения относительно приостановления реализации препарата, действия РС, вплоть до его запрещения. Фармаконадзор за ЛС осуществляет ГФЦ, и в этом ему помогают региональные отделения, которые созданы во всех областях Украины, пострегистрационный контроль качества — Государственная инспекция по контролю качества ЛС МЗ Украины.