Место генериков в лекарственном обеспечении

Ключевым элементом рекомендаций ВОЗ в национальной лекарственной политике является концепция основных лекарственных средств. Ведущие позиции в их перечнях занимают воспроизведенные препараты, или генерики, стоимость которых существенно ниже, чем

Ключевым элементом рекомендаций ВОЗ в национальной лекарственной политике является концепция основных лекарственных средств. Ведущие позиции в их перечнях занимают воспроизведенные препараты, или генерики, стоимость которых существенно ниже, чем инновационных лекарств. Обсуждаются характерные особенности генериков, их место на мировом фармацевтическом рынке, проблемные вопросы производства и контроля качества этих препаратов (активные ингредиенты, вспомогательные вещества,упаковочные материалы, испытания стабильности, биоэквивалентность). Рассматривается стратегия закупок генериков, включая открытые тендеры и закупки с предквалификацией.

2001 г. вышло из печати второе, обновленное издание Руководства ВОЗ по разработке и реализации странами национальной лекарственной политики [1]. В 2002 г. украинские коллеги начали перевод и публикацию этого документа на русском языке; последний раздел был переведен в январе текущего года. Намечается обсуждение Руководства в рамках сотрудничества стран СНГ по проблемам здравоохранения. С учетом этого представляется своевременным вернуться к обсуждению важнейших рекомендаций ВОЗ в области лекарственного обеспечения, которые в прошлом уже обсуждались в отечественной фармацевтической печати [2-5].

Генерики, оригинальные препараты и концепция основных лекарств

Ключевым элементом рекомендаций ВОЗ в части формирования национальной лекарственной политики является концепция основных лекарственных средств, то есть преимущественное использование тщательно отобранного ограниченного числа наиболее необходимых медикаментов. Согласно указанной концепции, ориентация на сокращенную номенклатуру препаратов, включенных в перечень основных или важнейших лекарств, не только не ухудшает лекарственное снабжение, как это может представляться некоторым, но, напротив, способствует его улучшению. Это достигается благодаря более рациональному назначению и использованию лекарств, а также за счет облегчения и удешевления процедур закупки и контроля качества фармацевтических препаратов, хранения и распределения их запасов.

Как известно, перечни основных или важнейших лекарств составляются на основе непатентованных (чаще всего международных) наименований. Иначе говоря, на этом этапе отбор препаратов осуществляется исходя из их состава, без учета источников получения. Однако при переходе к операциям закупки возникает необходимость определения потенциальных поставщиков по каждой позиции перечня. С этих позиций препараты можно разделить на две категории: «одноисточниковые» (single-source) и «многоисточниковые» (multi-source). К первой категории относятся инновационные лекарственные средства, защищенные действующими патентами. Каждый из таких препаратов выпускает, чаще всего, только одна фармацевтическая компания, являющаяся патентодержателем (в отдельных случаях продукт того же состава может производиться и другими предприятиями по лицензии, однако это не меняет картины в целом). В подобной ситуации закупающая структура не имеет возможности выбора, поскольку данное лекарство можно приобрести только у данного производителя.

Однако такие ситуации относительно редки. Почти 90% препаратов, включенных в Типовой перечень ВОЗ основных лекарств, утратили патентную защиту и доступны из различных источников. На рынках отдельных стран могут конкурировать десятки и даже сотни производителей препарата одной формулы (одного состава), если эта формула не была запатентована или срок патентной защиты давно истек. Любой многоисточниковый препарат можно закупить либо у компании, его разработавшей, запатентовавшей и впервые предложившей к медицинскому применению, либо у фирмы, скопировавшей его после истечения срока действия патента.

Препараты второй группы именуются воспроизведенными, иначе дженериками (с учетом произношения в английском и французском языках) или генериками (при ориентации на латынь). Цены генериков значительно, иногда в десятки раз, ниже соответствующих оригинальных лекарственных средств, что становится причиной острейшей конкурентной борьбы между производителями двух указанных категорий лекарств, перерастающей время от времени в политические баталии, вплоть до парламентских слушаний, а также в научные дискуссии о преимуществах и недостатках препаратов обеих категорий. В некоторых странах в результате подобных дискуссий законы или правоприменительная практика изменились в сторону более широкого использования генериков в лечебной практике. При сопоставлении лекарств этих категорий необходимо обратить внимание на отсутствие единого толкования понятия «генерик». Очевидно, именно по этой причине наблюдается тенденция избегать его употребления. В нормативных документах Евросоюза вместо него используется понятие «существенно схожие препараты». В ряде материалов ВОЗ он затенен выражением «многоисточниковые» продукты, то есть номинально эквивалентные лекарства (фармацевтические эквиваленты) из различных источников.

Первоначально понятие «воспроизведенный лекарственный продукт» (генерик) ассоциировалось со следующими наиболее очевидными признаками:

• отсутствие патентной защиты;
• сравнительно низкая цена;
• назначение и продажа под непатентованным наименованием;
• почти полное соответствие другому продукту по составу (вспомогательные вещества могут быть иными);
• соответствие фармакопейным требованиям, производство в условиях GMP.

В настоящее время акценты в трактовке данного понятия перемещаются от правовых и экономических в сторону медицинских. Больше внимания обращается на то, что генерики, как правило, не проходят клинических испытаний, поэтому необходимы альтернативные меры подтверждения возможности их использования вместо оригинальных средств аналогичного состава. С этих позиций наиболее правильным представляется следующее определение, основанное на материалах ВОЗ.

Воспроизведенный лекарственный препарат (генерик) — лекарственный продукт, обладающий доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным лекарственным продуктом аналогичного состава, выпускаемый иным, нежели разработчик оригинального, производителем без лицензии разработчика. Генерик допускается в обращение после истечения срока патентной защиты оригинального препарата, как правило, на основании оценки регистрационного досье сокращенного объема.

В Федеральный закон РФ «О лекарственных средствах» (1998) введено определение понятия «воспроизведенные лекарственные средства». В нем, однако, упущен центральный элемент: не указано, что они являются копиями или аналогами оригинальных препаратов, в связи с чем считаются взаимозаменяемыми с ними.

Несколько слов о мировом рынке воспроизведенных препаратов. Необходимо учитывать, что некоторая доля препаратов, поставляемых в продажу под торговыми марками компаний-разработчиков, на самом деле произведена не на их «главном конвейере», а на второстепенных предприятиях, в условиях, не вполне отвечающих техническому уровню держателя торговой марки. Вместе с тем, возможен и противоположный вариант, когда какая-то часть «фирменной» продукции отвечает всем требованиям оригинального бренда, но по некоторым соображениям выпускается на рынок под непатентованными наименованиями. Такая продукция по маркировке напоминает генерики и поэтому нередко ошибочно относится к этой категории лекарственных средств.

Производители генериков по своему техническому уровню очень неоднородны. В этой роли могут выступать ведущие транснациональные корпорации и средние по объему производства фирмы с устойчивой репутацией. С другой стороны, значительная доля обращающихся на мировом рынке генериков выпускается предприятиями, специализирующимися на поставках по открытым тендерам. При этом производство отдельных препаратов организуется на принципах кампании (по существу, аврала) — от одного тендера к другому. Победа в конкурсах достигается за счет режима жесткой экономии, в т.ч. и в сфере обеспечения качества продукции. Такие препараты, как правило, не регистрируются в стране производства.

В связи с вышесказанным качество генериков, в широком смысле этого слова, включая эффективность, безопасность и фармацевтические свойства (например, стабильность), колеблется в значительных пределах. По этой причине высказываемые иногда односторонние суждения о качестве лекарственных средств этой категории, такие, например, как «генерики в целом ни в чем не уступают оригинальным средствам» или, напротив, «генерики не заслуживают доверия», не представляются обоснованными. По аналогии можно привести пример из обыденной жизни: в равной мере ошибочны утверждения типа «все грибы ядовиты» и «все грибы съедобны».

Проблемные вопросы производства и контроля качества генериков

При планировании и осуществлении закупок генериков необходимо учитывать их следующие характеристики.

Активные ингредиенты (лекарственные субстанции)

Качество исходных материалов — параметр, редко принимаемый во внимание при закупках генериков на мировом рынке и выдаче экспортных лицензий на препараты, особенно если они не зарегистрированы в стране производства. На стоимость сырья часто приходится более 50% себестоимости производства генерика, что может подтолкнуть производителей к поискам низкосортных лекарственных субстанций с целью обеспечить конкурентно привлекательные цены.

Для оценки качества препарата очень важен учет метода синтеза. Фармакопейные статьи, как правило, основаны на определенной схеме синтеза и технологии. Следовательно, изменение метода производства должно сопровождаться соответствующей адаптацией методов контроля качества, что не всегда имеет место. Заказчик воспроизведенных препаратов должен осознавать, что проведение анализов, основанных только на фармакопейных требованиях, не обязательно выявляет риск токсичности, связанный с продуктами деградации или технологическими примесями в случае изменения метода синтеза.

Мировой рынок сырья весьма широк: имеется разнообразный выбор различных материалов. В случаях, когда поставщики находятся в других регионах мира, могут возникать следующие проблемы с качеством продукции.

Географическая удаленность затрудняет идентификацию истинных поставщиков и получение от них необходимой информации. Практика использования перекупщиков или коммерческих посредников для облегчения организационных аспектов закупок ведет к ослаблению связей по линии поставщик-клиент. Кроме того, посредник может иметь дело с несколькими производителями, поставляющими различные модификации одного активного ингредиента.

Возможны затруднения в поиске производителя сырья и получении подробной информации относительно процедуры синтеза (профиль примесей и т.п.).

Производство может быть приостановлено в случае изменения поставщика либо при прекращении поставок, либо при изменении качества поставляемого материала, что может потребовать уточнения прописи.

Вспомогательные вещества

Поскольку вспомогательные вещества часто составляют основную часть прописи, к ним применимы те же требования и критерии качества, что и к активным ингредиентам. В связи с большим разнообразием и использованием вспомогательных веществ в других отраслях установление требований к их чистоте, а также к химическим и фармацевтическим аспектам качества имеет первостепенную важность. Испытания образцов должны включать определение реологических свойств, растворимость и кинетику растворения (dissolution), определение удельной поверхности, установление гранулометрической кривой и других характеристик.

Любое изменение в составе вспомогательных веществ может привести к отклонению биодоступности и вызвать токсические явления или аллергию. Имели место случаи таких отклонений с фатальными последствиями для пациентов. ВОЗ опубликовала рекомендации в отношении контроля и безопасной торговли исходными материалами [4]. Сертификаты анализов и оценка поставщиков должны отвечать методическим рекомендациям Международного совета по фармацевтическим вспомогательным веществам (IPEC).

Упаковочные материалы/ контейнеры

Необходимо помнить, что контейнер находится в прямом контакте с фармацевтическим продуктом. Следовательно, материалы и состав контейнера заслуживают пристального внимания. В спецификациях производитель должен четко указывать медицинскую категорию, поскольку поставщик контейнеров не обязательно понимает уровень необходимых требований.

В зонах жаркого климата полимерные упаковочные материалы могут быть нежелательны из-за адсорбции лекарственных веществ. Изменения состава препаратов в результате взаимодействия с первичной упаковкой способны снизить стабильность, ухудшить переносимость и вызвать токсические явления.

Испытания стабильности

Стабильность препарата оценивается по его способности сохранять химические, физические, микробиологические и биофармацевтические свойства в установленных пределах в течение всего срока годности. Различают два типа испытания стабильности: а) исследования ускоренной деградации, имеющие целью повышение скорости химического распада лекарства в чрезвычайных условиях хранения; б) изучение стабильности в реальном времени — экспериментальная оценка химических, физических, биологических и микробиологических характеристик лекарственного продукта в течение срока годности и за его пределами в реальных условиях хранения, характерных для предполагаемого рынка.

Для препаратов в полупроницаемой упаковке особенно важны испытания при повышенной влажности. Фактические результаты испытаний стабильности относятся к важнейшим параметрам, которые необходимо учитывать поставщику, поскольку:

• климатические условия в районах потребления могут отличаться от таковых в странах разработки и производства препаратов;
• малая стабильность может привести к токсичности лекарств или к возрастающей потере активности;
• стабильность не может быть проверена в ходе оценки качества готового продукта.

Биоэквивалентность

Биоэквивалентность связана со скоростью усвоения организмом препа-рата — его действующего вещества или активной части молекулы. Два фармацевтических продукта биоэквивалентны, если они фармацевтически эквивалентны и если скорость и степень их усвоения после приема в одинаковой молярной дозе весьма близки. Для демонстрации этого могут применяться различные методы:

• сравнительные испытания биодоступности у человека, заключающиеся в определении уровня содержания активного ингредиента или одного из его метаболитов в биологической жидкости — в крови, плазме или моче;
• сравнительные фармакодинамические исследования на людях, которые иногда относят к клиническим испытаниям;
• ограниченные сравнительные клинические испытания, то есть прямое определение лечебных или профилактических свойств;
• испытания растворимости in vitro.

Стратегия закупок

Значительные ценовые преимущества воспроизведенных препаратов в сочетании с данными об их неоднородности в части качества привели специалистов в области лекарственного снабжения к выводу о целесообразности широкого использования генериков при условии строгого отбора как самих препаратов, так и их поставщиков. Такая стратегия давно взята на вооружение государственными органами индустриальных стран, в т.ч. самых богатых (США), при закупке лекарств для общественного сектора, например для нужд армии. В частном секторе многих стран генерики закупаются в больших объемах для крупных больниц, сетевых аптек и т.п. С учетом этого ВОЗ в последние 20-25 лет настоятельно рекомендует странам с ограниченными ресурсами ориентировать свое лекарственное снабжение преимущественно на закупки генериков.

В рамках реализации такой политики вопросам качества закупаемой продукции необходимо уделять значительно больше внимания, чем при закупке оригинальных препаратов. Приходится учитывать, что эта продукция бракуется чаще, чем бренды. Тем не менее, при умелом подходе из нее можно выбрать препараты вполне удовлетворительного качества, надо только уметь выбирать. В этой связи необходимо еще раз напомнить о том, что соответствие фармакопейным спецификациям само по себе еще не гарантирует высокое качество закупаемых лекарственных средств. Хорошо известно, что важнейшими критериями качества являются регистрационный статус намечаемых к закупке препаратов и соблюдение правил GMP их производителями. В практике международной торговли медикаментами следует учитывать различную степень компетентности национальных органов, осуществляющих контроль лекарственного рынка в тех или иных странах. В материалах ВОЗ неоднократно отмечалось, что примерно из 190 государств-членов этой организации — лишь около 30 — имеют достаточно развитую контрольно-разрешительную систему в сфере обращения фармацевтических препаратов. Из этого следует, что остальные 150-160 стран эффективным механизмом государственного регулирования лекарственного рынка не располагают.

Имеющаяся информация позволяет заключить, что внешняя оценка эффективности органов госконтроля лекарственных средств страны увязывается с ее участием в одной или обеих формах международного сотрудничества в этой сфере: 1СН (Международная конференция по гармонизации регистрационных требований) и PIC-PI C/S (Конвенция и схема сотрудничества по фармацевтическим инспекциям). Ядро группы стран с эффективной контрольно-разрешительной системой составляют 15 членов Евросоюза, США, Япония, Канада и Австралия. К ним примыкают Австрия, Швейцария, Норвегия, Венгрия, Чехия, Словакия, Сингапур и некоторые другие государства, недавно вступившие или вступающие в PIC/S.

Из сказанного следует, что в глазах мирового сообщества Россия не принадлежит к числу государств с развитой контрольно-разрешительной системой. По этой причине при закупке генериков по импорту отечественные закупочные структуры как государственные, так и частные (импортеры/оптовики) должны рассматривать факт регистрации закупаемых препаратов в России в качестве необходимого, но недостаточного условия. Положение осложняется в тех случаях, когда лекарственные средства закупаются в странах, также не входящих в тридцатку лучших по этому показателю, например из Китая, государств бывшей Югославии и т.д. Опыт показывает, что поступающие из таких стран документы по качеству, например регистрационные удостоверения и сертификаты GMP, нуждаются в дополнительном подтверждении. Важным моментом является выяснение регистрационного статуса намечаемых к закупке препаратов в странах с развитой контрольно-разрешительной системой.

Предквалификация

Зарекомендовавшей себя формой запроса и получения дополнительной информации в отношении качества медикаментов является механизм тендерной закупки с предквалификацией. Сам принцип предквалификации товаров и их производителей не является новинкой, он достаточно давно и широко используется, в т.ч. и в фармацевтическом бизнесе. Однако результативность применения этого подхода во многом зависит от правильной организации процесса, в первую очередь, от того, какая именно информация запрашивается на предварительном этапе.

В фармацевтическом секторе механизмы тендерных закупок получили широкое распространение в 70-80-е годы прошлого столетия. Первоначально наибольшей популярностью пользовалась система открытых тендеров. Этот подход позволяет получать медикаменты по максимально низким ценам, однако при этом почти всегда имеет место компромисс в части качества. Как правило, он аргументируется интересами здравоохранения, а именно возможностью на сэкономленные средства приобрести дополнительное количество лекарств. На практике экономия средств обычно не достигается, поскольку субстандартные препараты оказываются малоэффективными из-за недостаточной стабильности, неполной биоэквивалентности и т.п.

Открытые тендеры имеют и другие недостатки, в частности:

• заявки на участие подает большое число поставщиков из разных стран, что замедляет обработку предложений;
• как уже отмечалось, значительная доля препаратов, закупаемых по открытым тендерам, не зарегистрирована в стране производства;
• упаковка зарегистрированного препарата в ряде случаев может быть изменена при поставке по тендеру, например, препарат, обычно поставляемый в упаковке для индивидуального пациента на курс лечения 28 дней, может быть поставлен «in bulk» в упаковке по 1000 таблеток;
• экспортные сертификаты могут не соответствовать требованиям импортера, а в некоторых случаях не отражают фактическое состояние производства. В последнее десятилетие практика открытых тендеров постепенно уступает место механизму закупок с предквалификацией. Подходы к организации таких закупок обсуждались за последние два года на совещаниях и в периодических изданиях ВОЗ [7], а также в рамках Международной фармацевтической федерации, в частности на последнем конгрессе FIP в Ницце (Франция, сентябрь 2002 г.). Можно выделить следующие необходимые элементы организации таких закупок.
• Публикация обращения к заинтересованным производителям с изложением общих условий конкурса.
• Получение писем от заинтересованных производителей (EOI-expression of interest).
• Рассылка заинтересованным производителям методических указаний по подготовке документации о препаратах и условиях их производства.
• Получение запрошенной документации: досье на продукты и досье производственного участка (site master file).
• Оценка полученной документации, анализ образцов препаратов.
• Инспектирование производителей по правилам GMP.
• Принятие решений о соответствии/несоответствии препаратов и производителей заранее установленным требованиям (предквалификация).
• Мониторинг прошедших предквалификацию препаратов и производителей путем систематического аудита.

Инструкции закупочной организации по подготовке представляемых на конкурс информационных материалов в отношении продуктов и условий производства составляются с учетом перечисленных выше проблемных вопросов («больных мест»), включая сведения об источниках исходных материалов, стабильности, биодоступности и т.д. К оценке документации и к инспектированию производственных участков могут привлекаться квалифицированные специалисты из стран с развитой контрольно-разрешительной системой. В ряде случаев обследования могут быть признаны необязательными, в частности при наличии свежих (не более чем двухлетней давности) отчетов об инспектировании, выполненном признанными на международном уровне специалистами.

Использование описанного механизма закупок возможно лишь при наличии у закупочной структуры системы качества, создание которой требует определенных затрат. Кроме того, цены заключенных таким образом сделок неизбежно будут выше минимальных цен, предлагаемых в рамках открытых тендеров. Такой подход, однако, позволит гарантировать в разумных пределах безопасность и эффективность закупаемых медикаментов и, вместе с тем, удерживать цены на достаточно низком уровне.

Литература

1. How to develop and implement a national drug policy. Second edition. World Health Organization, Geneva, 2001.
2. Викулова С. Биоэквивалентность и дженерики: созданы друг для друга // Ремедиум. — 1999. — Л/г 12. — С. 30-32.
3. Максимкина Е. Оригинальный препарат или дженерик: анализ потребительских предпочтений // Ремедиум. -2000. — № 1-2. — С. 74-75.
4. Мешковский А.П. Дженерики: что мы о них знаем?// Фарматека. — 2000. — № 5. — С. 8-13.
5. Воспроизведенные препараты: скрытые проблемы качества и стоимости // Фарматека. — 2001. — №2. — С. 11-14.
6. Исходные материалы для фармацевтических препаратов: вопросы контроля и безопасной торговли. Женева, 25-27 мая 1998 г. Всемирная организация здравоохранения (WHO/PHARM/98.605).
7. Pilot Procurement Project for Quality and Sourcing (Pre-qualification) of HIV/AIDS drugs. WHO Drug Information 2002;16(1):31-2.

Статья опубликована в журнале «Фарматека», №3, 2003.

Читайте также

Государственная регистрация лекарственных средств Фармаконадзор: обесnечение безоnасного использования лекарственных средств На чем плывет Украина к мировым стандартам оборота лекарственных средств? Высокодозовые лекарственные формы пирацетама: возможности и перспективы применения