Діагностика та лікування інфекційно залежних загострень при хронічних обструктивних захворюваннях легень

Протягом останніх десятиліть хронічні обструктивні захворювання легенів (ХОЗЛ) та бронхіальна астма (БА) стали не лише медичною, а й соціально-економічною проблемою практично в усіх країнах світу, призводячи до значних витрат, пов'язаних з наданням медичної допомоги найбільш активному та досвідченому контингенту суспільства.

тематический номер: ИНФЕКЦИИ В ПРАКТИКЕ ВРАЧА

За 1999-2000 рр. загальна захворюваність органів дихання в Україні зросла на 16,1%, а захворюваність ХОЗЛ – на 3,4%, що становить 236,1 випадку на 100 тис. населення. За даними ВООЗ, до 2020 р. за соціально-економічними витратами ХОЗЛ посядуть 5-те місце у світі. Смертність від цієї патології коливається в межах 250-300 випадків на 100 тис. населення віком 55-84 роки [3, 15].

Загострення БА та ХОЗЛ є маніфестуючим проявом хвороби, що потребує негайного лікарського втручання. Серед причин загострення ХОЗЛ провідне місце посідає інфекція дихальних шляхів. Саме вона найчастіше призводить до «кризових» ситуацій, на тлі яких очевидними стають ознаки легеневої недостатності, наростає емфізема, суттєво і надовго знижуються показники функції зовнішнього дихання, погіршується якість життя. Серед інфекційних факторів, що зумовлюють загострення ХОЗЛ, провідну роль відіграють бактеріальні агенти, а також віруси (рис. 1).

Роль інфекційних агентів у загостренні ХОЗЛ

Наведемо в хронологічному порядку дані відносно інфекції і ХОЗЛ та інфекції і БА, що відбивають динаміку та особливості мікробіологічного пейзажу цього контингенту хворих.

Під час дослідження 1560 хворих у 1983-1989 рр. і 7697 пацієнтів у 1990-1996 рр. було виявлено значне зменшення питомої ваги пневмококу та перевагу грамнегативної флори, причому в третини хворих із загостренням ХОЗЛ у бронхіальному секреті виділявся Н. influenzae [14].

Провідне значення цього збудника та грамнегативних ентеробактерій в етіології інфекційних загострень ХОЗЛ було підтверджено метааналізом 16 досліджень, проведених на початку ХХІ ст. (табл. 1) [19].

Традиційно вважалося, що Н. parainfluenzae не призводить до ураження респіраторного тракту в осіб без імунологічної недостатності. Цей мікроорганізм є складовою частиною нормальної мікрофлори ротоглотки, через що потенційне значення його як патогену дотепер ігнорувалося. Однак виділення великої кількості Н. parainfluenzae у хворих із клінічною симптоматикою, лейкоцитозом і наявністю в мокротинні різних цитокінів дає змогу стверджувати про важливу патогенну роль цього мікроорганізму: колонізацію H. influenzae було виявлено у 40% хворих на ХОЗЛ у стабільному стані (з середніми показниками обсягу форсованого видиху у першу секунду (ОФВ₁) – 55%), а ризик колонізації за виражених порушень бронхіальної прохідності був в 5,1 разу вищим, ніж у хворих із помірною обструкцією [2].

Іншим патогеном при загостреннях ХОЗЛ є Moraxella catarrhalis, розповсюдженість якої в мокротинні таких хворих (дані різних авторів) становить від 3,3 до 18% [19].

На сьогодні отримано дані, що не лише верифікують бронхолегеневу інфекцію, підтверджуючи її роль при загостреннях ХОЗЛ, а й свідчать про взаємозв'язок важкості загострення захворювання та характеру виділеної мікробної флори. Серед хворих із загостреннями ХОЗЛ із показниками ОФВ₁ понад 50% основним етіологічним фактором інфекційного загострення (майже 1/2) виявилися S. pneumoniae і S. aureus (46,7%). У ступені погіршення бронхіальної прохідності (ОФВ₁ – 35-50%) питома вага S. pneumoniae і S. aureus становила 26,7%, а при ОФВ₁ нижче 35% вона зменшувалася до 23,1% [2, 10].

Частота виділення з мокротиння Н. influenzae і M. catarrhalis була приблизно однаковою серед хворих із різною виразністю бронхіальної обструкції (23,3; 33,3 і 13,5% відповідно). За даними ОФВ₁, із посиленням загострення зростала етіологічна роль грамнегативних мікроорганізмів (Enterobactericеae, P. aeruginosa): 30,5; 40 і 63,5% відповідно [10].

В іншому дослідженні було показано перевагу P. aeruginosa і Н. influenzae у хворих із загостренням ХОЗЛ, у яких ОФВ₁ був нижче 50%. Автори пропонують розглядати зниження ОФВ₁ менше 50% як прогностичний показник високого ризику інфекції P. aeruginosa і Н. influenzаe [17].

Суттєвий негативний вплив на важкість перебігу загострення ХОЗЛ та ефективність його лікування має невпинно зростаюча резистентність провідних збудників до антибіотиків. Саме ці збудники спричинюють подовження госпіталізації, прогресування легеневої недостатності, а відтак, і збільшення смертності.

Для Н. influenzаe основним механізмом резистентності є здатність до продукції β-лактамаз, які руйнують усі β-лактамні антибіотики. Поширеність у країнах Європи штамів, що мають цей механізм резистентності, коливається в межах від 2 до 22%.

Поширеність штамів M. catarrhalis, які продукують ці руйнівні ферменти, становить 82-94%, що може стати причиною неефективності антибактеріальної терапії не лише в разі провідної ролі цього мікроорганізму у виникненні загострення ХОЗЛ, але й у випадку, коли стійка M. catarrhalis тільки колонізує дихальні шляхи: її ферменти руйнують антибіотики, дія яких спрямована на інший патоген, що спричинив загострення.

S. pneumoniae не виробляє β-лактамаз. Його резистентність пов'язана з модифікацією мішені дії β-лактамних антибіотиків – пеніцилінзв'язуючих білків, унаслідок чого антибіотик втрачає здатність впливати на життєдіяльність патогену.

Поширеність стійкості пневмококу до пеніциліну зростає у всьому світі (у деяких країнах півдня Європи вона сягає майже 50%). Більшість пеніцилінрезистентних штамів стійкі до макролідів. Зростання стійкості пневмококу до макролідів супроводжується клінічними й бактеріологічними невдачами в застосуванні цих препаратів [5].

Бронхообструктивні ефекти бактерій та вірусно-бактеріальних асоціацій

Особливе місце у виникненні інфекційних загострень ХОЗЛ посідає вірусна інфекція. Якщо дані про частоту вірусних інфекцій при загостреннях ХОЗЛ не значно різняться між собою, то характер вірусів, виділених у хворих різними дослідниками, не однозначний. Так, за даними одного з досліджень вірусні інфекції спричинили загострення ХОЗЛ у 30% випадків, причому переважно це були риновіруси й значно рідше – віруси грипу А і В. У той же час за даними іншого дослідження вірусна інфекція стала причиною загострення ХОЗЛ у 28% хворих, а основним вірусом були віруси грипу групи А [16].

Встановлено, що у хворих на ХОЗЛ віруси спричинюють розвиток еозинофільного запалення, що підтримує хронічний запальний процес у бронхах, призводить до зниження показників зовнішнього дихання та погіршує відповідь на антибактеріальну терапію [19]. Вірусна інфекція у хворих на ХОЗЛ може мати патогенетичне значення в розвитку бактеріальних інфекцій.

У хворих із документованою інфекцією вірусом грипу А через 7 днів у мокротинні виявляється Н. influenzae, що персистує протягом 30 днів. Наявність Н. influenzae у мокротинні було відзначено також у хворих на тлі інших вірусних інфекцій (аденовірусів, риновірусів, вірусів простого герпесу), хоча ця тенденція була не досить вираженою [8]. Крім того, при інфекції вірусом герпесу спостерігається більш виражена колонізація бронхіального секрету S. pneumoniae.

Отже, основними патогенами при загостреннях ХОЗЛ є Н. influenzae, S. pneumoniae, Moraxella catarrhalis та грамнегативна флора.

У хворих на БА провідним етіологічним фактором інфекційних запальних процесів залишається пневмокок. Здатність цього патогену стимулювати прогресування запального процесу в бронхах пов'язують із продукцією пневмолізину, що є сульфгідрильно активним цитолітичним токсином. Він має β-гемолітичну активність і здатний у малих кількостях посилювати адгезію та агрегацію поліморфноядерних лейкоцитів, пригнічувати «дихальний вибух», бактерицидну активність і міграцію фагоцитів, активувати комплемент.

Отже, пневмокок у діагностичних концентраціях має низку факторів патогенності, що не може не зумовлювати патогенного впливу на стан бронхіального дерева.

Н. influenzae та інші грамнегативні бактерії здатні виділяти субстанції, що стимулюють секрецію муцину. М. pneumoniae, S. aureus продукують фактори, що безпосередньо діють на циліарний апарат, руйнують війкові епітеліальні клітини та їх рух, викликають дискінезію і стаз.

Пептидоглікани грампозитивних та грамнегативних бактерій є загальним фактором патогенності, що відповідає за вивільнення медіаторів базофілами та опасистими клітинами.

Відомо, що базофіли та опасисті клітини під час контакту з бактеріями здатні виділяти гістамін та інші медіатори запалення. Ця здатність до виділення медіаторів запалення різко збільшується у хворих на БА в разі колонізації слизової оболонки такими патогенами, як М. pneumoniae, S. pneumoniae, S. aureus.

Таким чином, вірусно-бактеріальні асоціації, які колонізують дихальні шляхи, характеризуються низкою факторів, які посилюють обструкцію дихальних шляхів (табл. 2) [1].

Клінічна верифікація інфекційно залежних загострень ХОЗЛ та БА

Важливим для клініцистів є вирішення питання відносно верифікації інфекційно залежного загострення при БА. Адже від цього залежить подальша корекція лікування.

Загострення можуть зумовлюватися:

• порушенням режиму проведення базисної терапії;
• агресивним впливом провокуючих факторів (контакт із алергенами, психоемоційне та фізичне перенавантаження, зміна кліматичних умов та ін.);
• інфікуванням вірусами або патогенними мікроорганізмами.

У перших двох ситуаціях призначення антибіотиків не показане. Навпаки, їх застосування може погіршити перебіг БА.

Якщо загострення БА дебютувало підвищенням температури тіла, появою кашлю з виділенням більшої, ніж звичайно, кількості слизового мокротиння, появою симптомів інтоксикації, слід передбачити вірусне інфікування. У хворого, як правило, збільшується кількість нападів ядухи, що потребує збільшення частоти застосування β₂-агоністів. Під час аускультації визначається жорстке дихання з подовженим видихом, більша, ніж у нормі, кількість переважно свистячих хрипів.

Цей період загострення БА не потребує призначення антибактеріальних препаратів. Не будуть ефективними й противірусні ліки, тому що більшість із них має профілактичну, а не лікувальну дію. Слід зазначити, що низка противірусних препаратів (рибавірин, інтерферони, ацикловір) мають потужну алергенну дію, тому навіть із метою профілактики хворим на БА вони не показані.

Хворим рекомендується збільшити дозу інгаляційних глюкокортикостероїдів, підібрати адекватні дози бронходилатуючих речовин, забезпечити активну мукорегуляторну терапію (з метою зменшення можливої колонізації бактеріями). Задля профілактики активації патогенної флори респіраторного тракту доцільно призначати препарати, що мають місцеву та протизапальну дію.

Якщо протягом трьох діб температура не нормалізувалася, мокротиння стало слизово-гнійного характеру, скоригована базисна терапія не дає очікуваного ефекту, аускультативні ознаки бронхообструкції не регресують, очевидно, що до вірусного інфікування приєдналося бактеріальне. В аналізі крові може бути виявлений лейкоцитоз, підвищення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ).

Однак нерідко кров залишається «спокійною», а клітини запалення не реагують на бактеріальні процеси, що пояснюється різко скомпрометованим імунним статусом пацієнта.

Суперечливим залишається питання відносно дослідження мокротиння при загостреннях ХОЗЛ, зокрема БА.

Бактеріоскопія мазків, пофарбованих за Грамом, і мікробіологічне дослідження нерідко дають хибні результати. Однак за умови дотримання технічних правил збирання мокротиння ці дослідження досить інформативні.

Критеріями правильності збору матеріалу і належності його до мокротиння є наявність менше 10 епітеліальних клітин і понад 25 нейтрофільних лейкоцитів у полі зору. Наявність у мазках макрофагів, що містяться лише в легеневій тканині, також підтверджує належність матеріалу до мокротиння.

Фарбування за Грамом дає змогу ідентифікувати більшість основних мікроорганізмів, що відіграють етіологічну роль при загостреннях ХОЗЛ. Проте слід пам'ятати, що дані бактеріоскопії та мікробіологічного дослідження мазків мокротиння часто не корелюють між собою.

Культуральне дослідження мокротиння має низьку чутливість, і патогени виділяються лише в 30-40% хворих. Крім того, ці дослідження не можуть вважатися досить специфічними, тому що багато виділених мікроорганізмів відбивають лише колонізацію слизової, тому не завжди є етіологічними факторами загострення.

Більш інформативним є мікробіологічне дослідження матеріалу, отриманого за допомогою спеціальної захищеної щипкової біопсії слизової бронхіального дерева. Труднощі інтерпретації результатів дослідження мокротиння збільшуються через погану якість приготування препаратів, затримку з висівом на поживні середовища після збору мокротиння, попередню антибактеріальну терапію.

Антибактеріальна терапія інфекційно залежних загострень ХОЗЛ та БА

Отже, якщо факт інфекційно залежного загострення БА підтверджено, слід призначати антибактеріальну терапію.

Протягом останніх 20 років антибактеріальну терапію при загостреннях ХОЗЛ, як правило, призначали після визначення його типу за N.R. Anthonisen et al. (1987) [7]. Відповідно до проведеного аналізу беззаперечний високий клінічний ефект від антибактеріальної терапії спостерігався у хворих із 3 ключовими симптомами загострення (І тип): посилення задишки, кашлю та збільшення виділення гнійного мокротиння. У разі виявлення у хворого 2 ключових симптомів (ІІ тип) ефект антибактеріальної терапії був сумнівним. Коли у хворого із загостренням ХОЗЛ виявлявся лише один симптом (ІІІ тип), антибактеріальне лікування вважалося недоцільним, тому що ефективність його була такою ж, як і плацебо.

Однак проведені протягом останніх років численні дослідження щодо застосування антибактеріальних препаратів у хворих із загостреннями ХОЗЛ деякою мірою спростували ці положення. Суттєвий позитивний ефект антибактеріальної терапії було показано для І та ІІ типів загострень за Anthonisen. Крім того, у хворих із показниками ОФВ₁<50% призначення антибіотиків зумовлювало зменшення тривалості госпіталізації, періоду перебування на штучній вентиляції легень (ШВЛ) у відділенні інтенсивної терапії та смертності. Тривалість ремісії у таких хворих подовжувалася.

Зважаючи на це, сучасні світові консенсуси щодо лікування загострень ХОЗЛ переконливо рекомендують застосування антибактеріальної терапії у всіх хворих із ОФВ₁<50% та при І та ІІ типах загострень за Anthonisen [19].

Показання до призначення антибактеріальної терапії при загостреннях ХОЗЛ із урахуванням даних додаткових методів дослідження наведено в таблиці 3 [2, 19].

Розв'язуючи питання відносно того, який саме антибактеріальний препарат слід призначати хворому з загостренням ХОЗЛ, слід враховувати відомості про можливі збудники, вираженість симптомів, важкість стану пацієнта. Зазвичай антибактеріальна терапія призначається емпірично, тому дуже важливо спиратися на прості у виявленні провідні ознаки загострення.

Крім того, антибактеріальний препарат має характеризуватися:

• високою активністю проти більшості найвірогідніших збудників (особливо H. influenzae);
• стійкістю до руйнування β-лактамазами мікроорганізмів;
• бактерицидним механізмом дії;
• доброю пенетрацією у слизову бронхів і бронхіальний секрет;
• низькою токсичністю і частотою побічних ефектів;
• простотою і зручним дозуванням;
• оптимальним співвідношенням ціна/ефективність [4].

Одним із препаратів, що може застосовуватися при загостреннях ХОЗЛ та БА, є амоксицилін/клавуланат (Аугментин). Завдяки поєднанню в одному препараті амінопеніциліну широкого спектру дії – амоксициліну та інгібітору β-лактамаз – клавуланату калію цей антибіотик має високу активність проти грампозитивних коків (S. pneumoniae, S. aureus та ін.), грамнегативних бактерій (включаючи H. influenzae, M. catarrhalis, Enterobacteriaceaе), анаеробів, що виробляють β-лактамази.

Порівняльні дані відносно мікробіологічної активності амоксициліну/клавуланату (Аугментину), інших β-лактамних антибіотиків, макролідів та фторхінолонів проти S. рneumoniae доводять перевагу першого завдяки невисоким рівням МІК – мінімальної інгібуючої концентрації (табл. 4) [12].

Згідно з даними масштабних досліджень із вивчення чутливості S. pneumoniae до антибактеріальних препаратів різних груп для цього збудника характерна висока чутливість до амоксициліну/клавуланату як у світі, так і в сусідніх із Україною Польщі та Російській Федерації (табл. 5) [12, 13].

Клінічна та мікробіологічна ефективність амоксициліну/клавуланату (Аугментину) становить 96%. Протягом понад 20-річного досвіду застосування препарату відсутні достовірні дані про зростання до нього резистентності у S. pneumoniae (рис. 2) [11].

Високу чутливість H. influenzae до амоксициліну/клавуланату підтверджено в масштабному міжнародному дослідженні PRОTEKT, у якому було вивчено чутливість до антибіотиків 2696 штамів цього збудника (рис. 3) [12].

Клінічна ефективність антибіотика залежить не лише від його здатності пригнічувати зростання мікроорганізмів in vitro, але й від фармакодинамічних та фармакокінетичних параметрів (ФК/ФД), які забезпечують бактерицидний вплив препарату в організмі хворого. Амоксицилін/клавуланат, як і всі β-лактами, забезпечує максимальний бактерицидний ефект за умови, коли час, протягом якого концентрація антибіотика в сироватці перевищує МІК для патогена, становить не менше 30-40% від проміжку між застосуваннями препарату (Т>МІК). Зважаючи на це, надзвичайно важливо дотримуватися режиму дозування препарату.

Саме виявлення ФК/ФД особливостей амоксициліну стало підґрунтям для збільшення його дози в комбінованому препараті з 4:1 до 7:1, що суттєво підвищило його ефективність проти пеніцилінрезистентних штамів S. pneumoniae та подовжило час бактерицидної дії проти продукуючих β-лактамази патогенів на 4-16 годин [18].

Дискусія щодо того, які лікарські засоби ефективні при загостреннях ХОЗЛ і БА –амінопеніциліни, захищені амінопеніциліни чи макроліди – на наш погляд, має усі шанси стати вічною. Практика демонструє як ефективність, так і неефективність у певних клінічних ситуаціях і тих, і інших, і пояснень цьому безліч. Проте результати низки досліджень переконливо свідчать про переваги захищених амінопеніцилінів.

Порівняльні дані бактеріостатичної та бактерицидної активності 5 макролідів та амоксициліну/клавуланату проти H. influenzae (20 штамів) наведено на рисунку 4. Усі макроліди, що досліджувались, діяли тільки бактеріостатично на H. influenzae в концентраціях, які в 2 рази перевищують максимальну (пікову) концентрацію в плазмі. Азитроміцин не мав бактерицидної дії навіть у концентрації у 10 разів вищій за пікову. Для амоксициліну/клавуланату в концентрації удвічі нижчій за пікову зареєстровано бактерицидний ефект проти всіх штамів H. influenzae [9]. Аугментин досягав бактерицидного ефекту на всі штами H. influenzae в концентрації, яка в 2 рази нижча за пікову.

Таким чином, амоксицилін/клавуланат відповідає усім вимогам до антибактеріального препарату для терапії загострень ХОЗЛ та БА. Це підтверджують дані, наведені в стандартах лікування цих захворювань у різних країнах, розроблених на основі численних клінічних досліджень, що є безперечним свідченням високої доказовості цих консенсусів (табл. 6) [19].

Поява «нових» фторхінолонів (респіраторних) – левофлоксацину, моксифлоксацину, тровафлоксацину, грепофлоксацину та інших – відкриває нові можливості в лікуванні інфекційно залежних загострень БА та ХОЗЛ. Ці препарати мають високу антипневмококову активність, відсутню у їх попередників – ципрофлоксацину, пефлоксацину, офлоксацину, при цьому вони активні відносно грамнегативних та атипових збудників. До того ж це антибіотики з низьким алергічним потенціалом.

Проте, зважаючи на фармакоекономічні показники, ці препарати, мабуть, не зможуть застосовуватися в цій клінічній ситуації.

Запропонований матеріал є спробою розробки алгоритму призначення антибіотиків при ХОЗЛ та БА. На наш погляд, ця проблема потребує подальшого ґрунтовного вивчення з метою розробки стандартизованої інструкції.

Література

1. Балкарова Е.О., Чучалин А. Г. Бронхиальная астма и респираторная вирусная инфекция // Русский медицинский журнал. – 1999. – Т. 6, № 17. – С. 15-16.
2. Дворецкий Л.И., Дубровская Н.В. Антибактериальная терапия обострений хронического бронхита // Здоров'я України. – 2005. – № 18. – С. 127.
3. Фещенко Ю.И. Хронические обструктивные заболевания легких: проблемные вопросы // Здоров'я України.
4. Юдина Л.В. Інфекційне загострення хронічного бронхіту // Українська медична газета. – 2006. – № 2.
5. Яковлев С.В. Сравнительная оценка β-лактамов и макролидов при внебольничных респираторных инфекциях // Антибиотики и химиотерапия. – 2001. – Т. 46 (№ 3/1).
6. American Thoracic Society. What constitutes an adverse health effect of air pollution? Official statement of the American Thoracic Society // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. – 2000. – V. 161. – P. 665-673.
7. Anthonisen N.R. et al Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Ann. Intern. Med. – 1987. – V. 106. – P. 196-204.
8. Anzueto A. Contemporary Diagnosis and Management of Bronchitis. – 23 p.
9. Couecou S.B., Gaillot O., Simonet M. Comparison of bacteriostatic and bactericidal activity of five macrolides and co-amoxiclav against twenty H. influenzae strains // Med. Mal. Infect. – 1996. – V. 26 (6-7). – P. 721-725.
10. Eller J., Ede A., Schaberg T., Niederman M.S., Mauch H., Lode H. Infective exacerbations of chronic bronchitis relations between bacteriologic etiology and lung function // Chest. – 1998. – V. 113 (6). – P. 1542-1548.
11. Felmingham D., Gruneberg R.N. The Alexander Project 1999 preliminary results: penicillin and macrolides resistance in S. pneumoniae from Europe. 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; September 17-20, 2000; Toronto, Canada [Abstr. 1790].
12. Gruneberg R.N. Global surveillance through PROTEKT: the first year // J. Chemother. – 2002. – V. 14. (Suppl. 3.) – P. 9-16.
13. Jacobs M.R., Felmingham D., Appelbaum P.C et al. The Alexander Project 1998-2000: susceptibility of pathogens isolated from community-acquired respiratory tract infection to commonly used antimicrobial agents // J. Antimic. Chemother. – V. 52. – P. 226-246.
14. Leeper K.V., Jones A.M., Tillotson G. The changing bacterial etiology of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) // Chest. – 1997. – № 1. – P. 112-121.
15. Mannino D.M. COPD: epidemiology, prevalence, morbidity and mortality, and disease heterogeneity // Chest. – 2002. – V. 121 (suppl 5). – P. 121S-126S
16. Miravilles M. et al. Relationship between bacterial flora in sputum and functional imhairment in patients with acute exacerbations of COPD. Study Group of Bacterial Infection in COPD // Chest. – 1999. – V. 116. – P. 40-46.
17. Nixon L.S. et al. American lung association. ATC International conference, 1998.
18. Todd P.A., Benfield P. Amoxicillin/clavulanic acid. An update of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use // Drugs. – 1990. – V. 39. – P. 264-307.
19. Woodhead M. et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections // Eur. Respir. J. – 2005. – V. 26. – P. 1138-1180.