Двокомпонентне базисне лікування бронхіальної астми в дорослих

Бронхіальна астма (БА) відома ще з часів Гіппократа. Сутність цього захворювання полягає у виникненні хронічного запального процесу в дихальних шляхах, який спричинює зворотну бронхіальну обструкцію і гіперреактивність бронхів, що виникають унаслідок активації еозинофілів, Т-лімфоцитів, опасистих клітин і макрофагів.

Бронхообструктивний синдром при БА зумовлений спазмом гладенької мускулатури бронхів, набряком їх слизової оболонки, накопиченням в'язкого секрету та функціональною нестабільністю дихальних шляхів.

Клінічно БА проявляється типовими нападами експіраторної ядухи або її еквівалентами (епізодами свистячого дихання, сухого надсадного кашлю, стисненням грудної клітки, дихальним дискомфортом). Такі напади можуть провокуватися вдиханням алергенів, впливом емоційних та психологічних факторів, забрудненням оточуючого середовища, професійними факторами, переохолодженням, респіраторними інфекціями, фізичним навантаженням.

БА – проблема світового масштабу, адже останнім часом поширеність цього захворювання суттєво зросла в багатьох регіонах світу. Так, у США протягом останніх 10 років цей показник збільшився на 60% порівняно з 1980-ми рр., а в Європі кількість хворих на БА подвоїлася та досягла понад 30 млн осіб. Згідно з даними GINA щороку через БА у світі гине 180 тис. людей.

В Україні на це захворювання страждає близько 4,1% населення. Проте цей показник не відображає реального поширення БА в нашій державі, тому що, на жаль, верифікація цього захворювання не завжди здійснюється відповідно до існуючих стандартів.

Ми провели скринінгове дослідження 2456 дітей шкільного віку, яке дало змогу виявити осіб із симптомами БА за допомогою опитувальника ISAAC, верифікувати захворювання шляхом поглибленого алергологічного обстеження та оцінки показників спірограми з проведенням провокаційної проби з фізичним навантаженням та проби з бронхолітиком. Згідно з нашими даними поширеність БА в цій популяції становить 5,17%.

Упродовж багатьох століть БА вважалася тяжким невиліковним захворюванням. На жаль, і сьогодні, незважаючи на досягнення в розумінні патогенезу та розробку тактики лікування, досягнути повного контролю над БА поки що не вдається.

Отже, яких заходів слід вживати для стабілізації перебігу БА, підвищення ефективності її лікування, досягнення високих показників якості життя хворих?

Відповіді на ці запитання можливі лише за умови глибокого розуміння природи БА.

Сучасні дослідники відзначають двокомпонентність патогенезу БА (рис. 1).

Хронічний запальний процес дихальних шляхів за БА має специфічний алерго-імунологічний характер, як правило, внаслідок залучення IgE-залежного механізму шляхом продукції специфічних антитіл. Активовані Т-лімфоцити контролюють специфічну IgE-відповідь, спричинюючи прозапальну дію, підвищуючи цитотоксичну активність та секрецію цитокінів, які, в свою чергу, призводять до накопичення та активації лейкоцитів, здебільшого еозинофілів.

У результаті виникає інфільтрація слизової оболонки бронхів клітинами запалення, що спричинює її набряк та пошкоджує епітелій бронхів (рис. 2).

Епітеліальні та ендотеліальні клітини й фібробласти виділяють низку цитокінів, які посилюють та підтримують запалення, що спричинює хронізацію захворювання (рис. 3).

Пошкодження епітелію слизової призводить до оголення сенсорного рецепторного апарату бронхів та формування синдрому гіперреактивності дихальних шляхів.

Дисфункція гладенької мускулатури бронхів виникає внаслідок бронхоспазму, гіперреактивності трахеобронхіального дерева, гіперплазії м'язового шару, індукованої медіаторами запалення – лейкотрієном В4, інтерлейкіном-8, фактором некрозу пухлини TNF-α та ін.

Доведено, що під час скорочення клітина гладенького м'яза також виділяє прозапальні цитокіни, які призводять до міграції в дихальні шляхи практично усього спектру клітин запалення.

Вищезазначені патологічні процеси є зворотними лише за умови адекватного постійного лікування із застосуванням препаратів, що одночасно впливають на обидва компоненти патогенезу БА.

Відсутність адекватного та/або постійного лікування захворювання призводить до важкого неконтрольованого перебігу БА, зумовленого розвитком незворотних змін дихальних шляхів, – ремоделювання бронхів. Цей процес характеризується проліферацією фібробластів, слизових залоз, накопиченням білків матриці (колагену), активним ангіогенезом та потовщенням базальної мембрани трахеобронхіального дерева (рис. 4).

Розуміння двокомпонентного патогенезу БА зумовлює застосування препаратів із універсальною протизапальною дією, що впливають на дисфункцію дихальних шляхів, підтримуючи тривалу бронходилатацію.

Універсальну протизапальну дію мають інгаляційні глюкокортикостероїди (ГКС). Лише вони блокують увесь каскад медіаторів запалення, які активуються при БА. Зв'язуючись із активною частиною глюкокортикостероїдних рецепторів цитоплазми клітини, вони пригнічують продукцію цитокінів і прозапальних медіаторів (IL-8, TNF-α), що призводить до зменшення кількості опасистих клітин, макрофагів та моноцитів, пригнічення міграції еозинофільних гранулоцитів у слизову оболонку бронхів та продукції Т-лімфоцитів. Це зумовлює зменшення гіперреактивності бронхів, набряку слизової оболонки, метаплазії келихоподібних клітин та попередження розвитку фіброзу дихальних шляхів.

На сьогодні відомо багато різноманітних інгаляційних глюкокортикостероїдів, тому перед лікарем під час лікування БА завжди постає проблема правильного вибору препарату.

Швидкість та активність дії інгаляційних глюкокортикостероїдів залежить від їх здатності подолати мембрану клітини та зв'язатися з активним центром у цитоплазмі. Проходження мембрани можливе завдяки високій ліпофільності молекули препарату. Високоліпофільний препарат створює в слизовій бронхіального дерева своєрідне мікродепо, що подовжує його дію. Збільшення ліпофільності глюкокортикостероїдів забезпечує високу спорідненість (афінність) до глюкокортикостероїдного рецептора і пролонгованість взаємодії з ним, що посилює місцеву протизапальну реакцію.

Крім ліпофільності та афінності, дуже важливим показником є системна біодоступність. Кращим вважається препарат із високою ліпофільністю та афінністю й низькою системною біодоступністю. «Ідеальний» препарат має швидко елімінуватись із системного кровотоку й мати високий терапевтичний індекс, тобто співвідношення позитивних клінічних і побічних ефектів.

Більшості вищезазначених показників відповідає Фліксотид (флютиказону дипропіонат) (табл. 1).

Золотим стандартом серед інгаляційних глюкокортикостероїдів вважається Беклофорт (беклометазону дипропіонат). Понад 30-річний досвід застосування Беклофорту довів, що як за клінічними, так і за фармакоекономічними показниками цей лікарський засіб стоїть поза конкуренцією під час проведення планової терапії БА у хворих середнього достатку.

На дисфункцію дихальних шляхів впливають α-агоністи, які, стимулюючи α-адренорецептори гладеньких м'язів бронхів, зумовлюють їх релаксацію.

α-Адренорецептор, розташований у мембрані клітини, містить активний сайт, стимуляція якого викликає швидку бронходилатацію, та екзосайт, зв'язок з яким дає змогу бронхолітику утримуватися на мембрані та зумовлювати тривалу бронхолітичну дію, не виснажуючи рецептори.

Інгаляційні α-агоністи мають різні механізми взаємодії із рецепторним апаратом клітини (рис. 5). Так, сальбутамол (Вентолін) зв'язується лише з активним сайтом, тому він діє швидко, але недовго (близько 6 годин). Формотерол також зв'язується з усіма активними сайтами рецепторів клітини, справляючи швидкий бронходилатуючий ефект за рахунок утворення депо цього препарату в мембрані клітини та постійної стимуляції β-адренорецептора депонованими молекулами бронхолітика, що призводить до виснаження рецепторів. Сальметерол (Серевент) одночасно зв'язується з активним центром та екзосайтом β-адренорецептора клітини, що зумовлює тривалий зв'язок препарату з рецептором і, відповідно, забезпечує тривалий бронхолітичний ефект без виснаження рецепторів.

Говорячи про виснаження рецепторів клітини під впливом α-агоністів, слід розглянути поняття «парціальність бронхолітиків» – спроможність β₂-агоністів, з'єднуючись із β₂-адренорецепторами клітини, не виснажувати всі рецептори, зберігаючи їх потенціал. Зважаючи на це, формотерол, фенотерол, ізопреналін є повними, а сальбутамол та сальметерол – частковими (парціальними) агоністами.

При виборі β₂-агоністів перевагу має препарат, що максимально стимулює β₂-адренорецептори за мінімального впливу на β₁-адренорецептори (табл. 2). Доречність їх застосування в лікуванні хворих на БА зумовлена максимальною концентрацією β₂-рецепторів у дистальних ділянках трахеобронхіального дерева, тоді як β₁-рецептори сконцентровані в серці, їх стимуляція призводить до небажаних кардіотоксичних побічних ефектів (рис. 6).

Найбезпечнішим із усієї групи адреноміметиків є високоселективний препарат Вентолін, який знімає спазм бронхів протягом 5 хвилин, не має токсичної дії на серце, позитивно впливає (хроно- та інотропно) на міокард, викликає розширення коронарних артерій, практично не знижуючи артеріального тиску.

Високоселективний ліпофільний a-агоніст сальметерол (Серевент) завдяки своїм особливостям взаємодії з рецепторним апаратом клітини забезпечує тривалу бронхолітичну дію (12-14 годин), не виснажує рецептори, запобігаючи розвитку їх нечутливості.

Сальбутамол (Вентолін) і сальметерол (Серевент) запобігають вивільненню гістаміну, повільнореагуючої субстанції анафілаксії з опасистих клітин та факторів хемотаксису нейтрофілів, тобто мають легку пряму протизапальну дію. Крім того, вони посилюють мукоциліарний транспорт та збільшують секрецію слизу, що зменшує колонізацію бактеріями дихальних шляхів. Також їм притаманні ефекти збільшення секреції ліпідів та сурфактанту, що сприяє поновленню пошкодженого епітелію дихальних шляхів.

Отже, препаратом вибору для базисної терапії БА є сальметерол (Серевент), а для швидкого зняття бронхоспазму – сальбутамол (Вентолін). Для базисного тривалого лікування БА найкращим є поєднання двох препаратів – пролонгованого α-агоніста сальметеролу та інгаляційного глюкокортикостероїду флютиказону дипропіонату, які вдало доповнюють лікувальну дію одне одного.

Численні дослідження довели, що терапевтичний ефект цих препаратів значно посилюється за умови їх одночасного потрапляння на мембрану клітини. Це зумовлює ефект синергії фіксованої комбінації цих двох препаратів, яку пов'язують зі здатністю глюкокортикостероїду стимулювати синтез β₂-адренорецепторів, а сальметеролу – шляхом складного ланцюга біохімічних реакцій покращувати здатність глюкокортикостероїду зв'язуватися з рецептором. Це зумовлює зменшення дози гормону при збереженні його високої протизапальної активності.

Двокомпонентна патогенетична дія Серетиду при БА знімає дисфункцію гладенької мускулатури бронхів (бронхоспазм, гіперреактивність бронхів, гіперплазію), пригнічує запалення дихальних шляхів – інфільтрацію та активацію клітин запалення, набряк слизової, пошкодження епітелію (рис. 7). Препарат запобігає ремоделюванню дихальних шляхів і дає змогу досягти повного контролю над захворюванням.

Клінічну ефективність Серетиду при БА доведено міжнародним рандомізованим дослідженням GOAL (2002) «Досягнення оптимального контролю БА при застосуванні Серетиду», у якому взяли участь 3416 хворих із середньоважким перебігом БА.

Протягом одного року лікування Серетидом понад 70% хворих досягли значного (з них майже 50% – повного) контролю БА.

Порівняно з флютиказоном контроль захворювання при застосуванні Серетиду в більшості хворих було досягнуто раніше та на меншій дозі кортикостероїду. Під час лікування Серетидом було зафіксовано нормалізацію якості життя хворих та фактичну відсутність загострень.

Саме тому Серетид є єдиним комбінованим препаратом, рекомендованимм Державним узгоджувальним документом (наказ № 499 МОЗ України від 28.10.2003 р.) для планової базисної терапії хворих на БА (табл. 3).

Доза Серетиду визначається важкістю перебігу БА. Так, за наявності у хворих легкої персистуючої БА призначається низькодозовий препарат: Серетид Дискус-100 (1 вдихання двічі на добу) або Серетид Евохалер-50 (2 вдихання двічі на добу).

Для лікування середньоважкої персистуючої БА призначається середньодозовий Серетид: Серетид Дискус-250 (1 вдихання двічі на добу) або Серетид Евохалер-125 (2 вдихання двічі на добу).

За наявності тяжкої персистуючої БА застосовується високодозовий препарат: Серетид Дискус-500 (1 вдихання двічі на добу) або Серетид Евохалер-250 (2 вдихання двічі на добу).

Клінічний випадок

Наведемо власні клінічні спостереження за двома хворими з легкою персистуючою БА протягом одного року.

Хворий Б., 18 років, отримував Серетид-100/50 1 раз на добу та Вентолін-100 за вимогою.

Хворий Н., 20 років, отримував лише Вентолін-100 за вимогою.

У хворого Б. через місяць від початку використання Серетиду припинились напади ядухи, зникли нічні симптоми БА і потреба в застосуванні Вентоліну. Протягом року, незважаючи на контакт з алергеном, переохолодження та гострі респіраторні вірусні інфекції (ГРВІ), не виникало загострень.

У хворого Н. напади ядухи спостерігалися 4-6 разів на тиждень, нічні симптоми – 1-2 рази на тиждень. Потреба в застосуванні Вентоліну виникала 4-6 разів на тиждень. Протягом року виникло 2 загострення, спричинені контактом із алергеном та ГРВІ.

У хворого Б. протягом року лікування Серетидом показник пікової швидкості видиху (ПШВ) збільшився більш ніж на 20%, тоді як у хворого Н. цей показник знизився більш ніж на 8% (рис. 8).

Отже, призначення Серетиду як базисного лікування хворому з легким перебігом БА дало змогу досягти повного контролю над захворюванням.

Узагальнюючи власний та міжнародний досвід, можна сказати, що з погляду патогенетичного й клінічного призначення оптимальною в лікуванні хворих на БА є фіксована комбінація сальметеролу та флютиказону дипропіонату (Серетид). Проте хворим із середнім достатком, що актуально для України, для досягнення клінічної стабілізації оптимальним є призначення комбінованої терапії Беклофорту та Вентоліну. Адже ця комбінація є найбільш вивченою та має найкращий фармакоекономічний показник вартість–ефективність.

Лікування слід розпочинати з максимальної дози препаратів відповідно до ступеня важкості БА. Через 10-14 днів терапії слід очікувати припинення нападів ядухи.

Знижувати дозу необхідно поетапно і не раніше, ніж через 3 місяці від початку терапії за умови збереження контролю над симптомами.

Підтримуюча терапія мінімально необхідними дозами інгаляційних глюкокортикостероїдів має бути тривалою та регулярною.

У разі відсутності постійного базисного лікування хворих БА з використанням інгаляційних глюкокортикостероїдів та a-агоністів перебіг захворювання стає неконтрольованим і призводить до частих та тяжких загострень, які потребують стаціонарного лікування пацієнтів. За даними проведеного нами фармакоекономічного аналізу вартість одного курсу стаціонарного лікування одного хворого з важким загостренням БА становить 1096,3 грн (Ю.М. Мостовий та співавт., 2000).

Отже, слід наголосити на ефективності адекватного амбулаторного лікування хворих на БА, яке значно зменшить суму витрат на лікування захворювання та забезпечить повноцінну життєдіяльність хворого. У поширенні цього підходу велику просвітницьку роль відіграють дільничні та сімейні лікарі, які мають активно роз'яснювати та підтримувати схильність пацієнтів до застосування базисної терапії БА.

Список літератури знаходиться в редакції.