Идиопатический фиброзирующий альвеолит: классификация, эпидемиология, диагностика и лечение

Одним из распространенных и прогностически неблагоприятных интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ) является идиопатический фиброзирующий альвеолит (ИФА), который характеризуется воспалением и фиброзом легочного интерстиция и воздухоносных пространств, дезорганизацией структурно-функциональных единиц паренхимы, приводящих к развитию рестриктивных изменений легких, нарушению газообмена, прогрессирующей дыхательной недостаточности и, в конечном итоге, к смерти больного [40].

Терминология и классификация

Еще в 1953 году Сильверман и Табот писали: «К сожалению, редкость диффузного интерстициального легочного фиброза, необыкновенная трудность в установлении раннего диагноза и, наконец, полное незнание его этиологии представляют почти непреодолимые препятствия в определении какой-либо формы терапии для этого странного состояния». Прошедшие десятилетия, по существу, подтвердили правоту сказанного. Действительно, после недавнего анализа мировой литературы, посвященной идиопатическому пульмональному фиброзу – этот термин чаще всего употребляется в американской литературе – idiopatic pulmonary fibrosis (IPF), группа экспертов пришла к малоутешительным выводам:

• нет данных, которые в достаточной мере документировали бы, что с помощью какого-либо современного метода лечения улучшаются выживаемость или качество жизни пациентов с IPF;
• нет достаточного количества клинических данных в отношении того, что та или иная терапия улучшает выживаемость либо качество жизни пациентов с IPF.

При анализе современной терапии нужно считаться с этими ограничениями.

Возможно, первым автором, описавшим заболевание, был немецкий врач G. Rindfleisch (1897), который предложил для него термин «кистозный цирроз легких». Однако утвердилось мнение, что первые упоминания о заболевании относятся к 1935 году, когда L. Hamman и A. Rich [25] описали четырех больных с быстропрогрессирующей дыхательной недостаточностью, умерших в течение 6 месяцев после заболевания. При аутопсии был обнаружен выраженный распространенный фиброз легких, и авторы назвали заболевание «острым диффузным интерстициальным фиброзом легких». Длительное время к синдрому Хаммена – Рича относили и заболевания с хроническим течением, однако в последнее десятилетие данный синдром относят лишь к одной из форм ИФА – быстропрогрессирующей или острой интерстициальной пневмонии [29].

Термин «фиброзирующий альвеолит», предложенный J. Scadding в 1964 году, отражает ключевые признаки заболевания: воспаление и фиброз. В Украине и большинстве стран СНГ используется термин «идиопатический фиброзирующий альвеолит» (ИФА), отражающий первичность и неясность природы заболевания, в американской литературе синонимом ИФА является «идиопатический легочной фиброз» (IPF), а в Европе распространен термин «криптогенный фиброзирующий альвеолит», который впервые применен в Великобритании [40].

Первая классификация, предложенная А. Liebow и D. Smith в 1968 году, включала пять морфологических вариантов интерстициальной пневмонии [32]:

• обычная интерстициальная пневмония;
• десквамативная интерстициальная пневмония;
• облитерирующий бронхиолит с интерстициальной пневмонией;
• лимфоидная интерстициальная пневмония;
• гигантоклеточная интерстициальная пневмония.

Лимфоидная интерстициальная пневмония и гигантоклеточная интерстициальная пневмония позже были исключены из классификации в связи с установлением их этиологических факторов: первую характеризовали как проявление лимфопролиферативных болезней, а вторую – как результат воздействия тяжелых металлов.

Классификация А. Каtzenstein и J. Myers, предложенная в 1998 году [29], основана на морфологическом подразделении форм идиопатических интерстициальных пневмоний и содержит четыре варианта:

• обычная интерстициальная пневмония (usual interstitial pneumonia – UIP);
• десквамативная интерстициальная пневмония (desquamative interstitial pneumonia – DIP);
• острая интерстициальная пневмония (acute interstitial pneumonia – AIP);
• неспецифическая интерстициальная пневмония (nonspecific interstitial pneumonia – NSIP).

Первоначально категория NSIP включала все неклассифицированные интерстициальные пневмонии с подозреваемой или известной этиологией, такой как вдыхание вредных веществ, воздействие лекарств, острое повреждение легких, сопутствующие заболевания соединительной ткани, которые относились к этой категории, наряду с пациентами, для которых этиология оставалась неясной. Позже NSIP из широкого открытого термина превратилась в концепцию о конкретной форме интерстициальной пневмонии, гистологически – это целлюлярная интерстициальная пневмония с однородной картиной, характеризующейся лимфоплазмоцитарной инфильтрацией в пределах альвеолярных перегородок.

Наиболее часто встречается UIP, на долю которой приходится 90% случаев идиопатических пневмоний и характеризуется самым плохим прогнозом – летальность в течение пяти лет составляет 60%. Наиболее благоприятное течение, чувствительность к кортикостероидам и обнадеживающий прогноз имеет десквамативная интерстициальная пневмония, удельный вес которой – около 5%, летальность при этом варианте ИФА не превышает 25%. Однако иногда DIP может прогрессировать до стадии «сотового легкого». AIP, или острая интерстициальная пневмония, – довольно редкое заболевание – не более 15 в структуре идиопатических пневмоний, с резкопрогрессирующим течением, летальность достигает 90%, в редких случаях наблюдается репарация паренхимы легких без остаточных явлений. На долю NSIP приходится 5% случаев, она отличается подострым течением, более чем в 80% случаев отмечаются регрессия или стабилизация воспалительного процесса, летальность не превышает 11-17% [29].

В 1999 году Европейское респираторное общество (ERS) и Американское торакальное общество (ATS) пришли к соглашению по поводу классификации и определения ИФА [11]. Сущность соглашения заключалась в выделении по морфологическим критериям ИФА из группы заболеваний, сходных по клиническим проявлениям. ИФА – заболевание, которое имеет гистологическую картину обычной интерстициальной пневмонии; не относятся к ИФА и рассматриваются как отдельные нозологические формы все патологические состояния, ранее считавшиеся вариантами ИФА (десквамативная интерстициальная пневмония, острая интерстициальная пневмония, или синдром Хаммена–Рича, острая интерстициальная пневмония).

Принятые ERS и ATS соглашения не могут полностью разрешить противоречия во взглядах на проблему ИФА. Так, М. Илькович и А. Кокосов (1984) высказали предположение, что фиброзирующий альвеолит является не нозологической формой, а фазой (стадией) патологических процессов разной этиологии. М. Илькович и соавт. [3] повторяют это утверждение в более позднем исследовании, анализируя противоречия в современных представлениях об ИФА. Как утверждают авторы, идиопатические пневмонии следует рассматривать как единую нозологическую форму (ИФА), клинические проявления которой и течение (острое, подострое и хроническое) зависят от выраженности экссудации и пролиферации в тканях легких.

Тем не менее соглашение – это попытка упорядочить разночтения, поскольку для проведения эпидемиологических исследований, многоцентровых клинических испытаний новых лекарственных препаратов необходимы единые подходы к пониманию сущности болезни, единые классификация и схемы лечения. В связи с этим, несмотря на дискутабельность некоторых положений, международное соглашение по ИФА может составить основу для объединенных усилий ученых и практических врачей разных стран в решении этой сложной проблемы пульмонологии.

Таким образом, ИФА – заболевание легких неясной природы с морфологической картиной обычной интерстициальной пневмонии, которое характеризуется нарастающей легочной недостаточностью вследствие развития преимущественно в интерстициальной ткани легких небактериального воспаления, ведущего к прогрессирующему интерстициальному фиброзу.

Эпидемиология

За последнее десятилетие в мире проведено несколько эпидемиологических исследований, посвященных ИФА [23, 28]. Показатели распространенности заболевания значительно варьируют: по данным D. Coultas и соавт. (1994), распространенность заболевания в США составляет для мужчин – 31,5 и для женщин – 26,1 на 100 тыс. населения в год; в Великобритании значительно ниже – 6 случаев на 100 тыс. населения в год [19]; в Моравии и Силезии – от 4,1 до 27,6 случаев на 100 тыс. населения (V. Kolek, 1994). С 1979 по 1988 год в Англии и Уэльсе летальность от криптогенного фиброзирующего альвеолита возросла в 2 раза (336 и 702 случая в год соответственно). Подобные тенденции прослеживаются в Австралии, Шотландии и Канаде, в то же время летальность от ИФА практически не изменилась в Новой Зеландии, США и Германии [28]. В Японии летальность от ИФА в период с 1974 по 1985 год составила 3 случая на 100 тыс. населения в год (К. Iwai и соавт., 1994). Эти показатели распространенности и летальности ИФА очень трудно трактовать, так как в их основе лежат различные подходы к кодированию заболевания в национальных регистрах, различия в экологических условиях, уровне диагностики заболевания и других факторах. Кроме того, исследования ИФА, как правило, проводились в специализированных пульмонологических центрах, где наблюдают более молодых и более тяжелых больных, что значительно искажает тенденции распространения и развития заболевания в общей популяции [23]. По сведениям ATS [11], распространенность ИФА составляет 20,2 случая на 100 тыс. среди мужчин и 13,2 – среди женщин; заболеваемость – 11,3 случая в год на 100 тыс. мужчин и 7,1 – у женщин, увеличиваясь с возрастом. Примерно 2/3 больных с ИФА – старше 60 лет. Смертность от ИФА больше в старшей возрастной группе и составляет в среднем 3 случая на 100 тыс. населения, медиана выживаемости колеблется от 2,3 до 5 лет.

Этиология и патогенез

Несмотря на наличие в названии заболевания термина «идиопатический» (или «криптогенный») в настоящее время исследователи предпринимают активные попытки поиска причины возникновения ИФА. Заболевание рассматривают как процесс, протекающий в несколько этапов: первичное повреждение эпителиальных и/или эндотелиальных клеток легочной паренхимы с развитием воспалительной реакции; восстановление структуры поврежденной ткани с накоплением мезенхимальных клеток и избыточным развитием экстрацеллюлярного матрикса/фиброза (М. Sheppard, W. Harrison, 1992). Многие авторы рассматривают ИФА как аутоиммунное заболевание с развитием персистирующих иммунных реакций в легочном интерстиции.

Гистологические паттерны при фиброзирующих альвеолитах на фоне диффузных заболеваний соединительной ткани (ДЗСТ) и при ИФА практически идентичны [7]. В пользу аутоиммунной теории свидетельствуют частое присутствие гипергаммаглобулинемии, циркулирующих иммунных комплексов, ревматоидного и антинуклеарного факторов [17]. Доказаны местная продукция иммуноглобулина и образование иммунных комплексов в легких [36].

В одном из исследований W. Wallace и соавт. (1994) обнаружили при ИФА более чем в 80% случаев наличие в плазме циркулирующих аутоантител к протеину легочной ткани массой 70-90 kDa. Иммуногистохимическое исследование показало, что этот протеин локализован на эпителиальных клетках альвеол, которые, возможно, и являются основной мишенью при аутоиммунной атаке. В последующем эти авторы продемонстрировали идентичность данного аутоантигена белковым молекулам, экспрессируемым на альвеолоцитах 2-го типа. В исследовании G. Nacos и соавт. выявлено, что в качестве аутоантигена может выступать и нативный коллаген: у 81% пациентов с ИФА обнаруживали антитела к коллагенам I, II, III, IV типов и к составляющим их цепям. Кроме того, показано, что существует обратная связь между длительностью развития заболевания и уровнем аутоантител к коллагенам I и III типов. Развитие реакций к аутоантигенам может быть результатом повышения их экспрессии на клеточных мембранах вследствие действия неизвестных повреждающих агентов: органической и неорганической пыли, лекарств, вирусной инфекции. На роль вирусов, принимающих участие в патогенезе ИФА, претендуют латентные, «медленные» вирусы. Обсуждается роль вирусов гепатита С (Т. Ueda и соавт., 1992), аденовирусов (К. Kuwado и соавт., 1997), вируса Эпштейна–Барра (J. Egan и соавт., 1995). Вирусные протеины способны усиливать реакции хронического воспаления и репарации, активировать продукцию коллагена I типа и выступать в роли трансактивирующих факторов, т.е. взаимодействовать с генами, регулирующими клеточный рост. Вирусы могут не только выступать в качестве первичного триггера развития повреждения при ИФА, репликация вируса в уже поврежденной ткани может потенцировать прогрессирование заболевания на поздних стадиях.

Другая теория рассматривает в качестве причины заболевания экспозицию к экологическим и профессиональным факторам. В нескольких эпидемиологических исследованиях была показана связь ИФА с профессиональным контактом с металлической и древесной пылью [18]. В исследовании R. Hubbard и соавт. заболевание наиболее часто развивалось у лиц, имеющих профессиональный анамнез работы с латунью, свинцом, сталью, древесной пылью [28]. В работе японских авторов (К. Iwai и соавт., 1994) кроме лиц, работающих в отраслях металло- и деревообработки, достоверный риск развития ИФА имели маляры, работники прачечных и косметических салонов, парикмахеры. При сравнении частоты развития ИФА среди девяти районов Англии и Уэльса наибольшее число случаев заболевания наблюдали в Ноттингеме – области с развитой промышленностью [23]. Не исключена роль и других видов неорганической пыли: асбеста (Е. Gaensler и соавт., 1991), силикатной пыли (Е. Monso, 1990). В наиболее крупном на сегодняшний день исследовании, посвященном криптогенному фиброзирующему альвеолиту, проведенном Британским торакальным обществом (British Toracic Society – BTS), около половины всех пациентов имели в анамнезе контакт с пылью, 87 больных – с асбестом [11].

Существует точка зрения о генетической предрасположенности к избыточному фиброзообразованию в легких в ответ на неспецифическое повреждение эпителия (Р. Lympany du R. Bois, 1997). В пользу этой гипотезы говорит наличие семейных форм заболевания (Р. Bitterman и соавт.,1986). Изучается генетическая предрасположенность к развитию диффузных заболеваний легких, в основе которой лежит наследственный полиморфизм генов, кодирующих протеины, участвующие в процессинге и презентации антигенов T-лимфоцитам. Исследования сосредоточены на изучении полиморфизма молекул, кодируемых генами MHС (major histocompatibility complex). Так, D. Briggs и соавт. обнаружили при системной склеродермии ассоциацию фиброзирующего альвеолита с присутствием аллелей HLA-DR3/DR52a в 45% случаев, в то время как в контрольной группе данный фактор присутствовал в 6% (D. Briggs и соавт., 1991).

Механизмы развития воспаления/фиброза

В процессах воспаления и репарации принимают участие многие клетки: альвеолярные макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, тучные клетки и другие. Считается, что центральной клеткой воспаления при альвеолитах является альвеолярный макрофаг. Макрофаги способны высвобождать хемоатрактанты для нейтрофилов, включая лейкотриен В4 и интерлейкин-8 (R. Сherniack, 1991), факторы роста (тромбоцитарный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста-1, трансформирующий фактор роста-b, фибронектин (P. Vaillant и соавт., 1996), а также стимулировать секреторную активность фибробластов и нейтрофилов (R. Shaw и соавт., 1991), высвобождать кислородные радикалы, играющие важнейшую роль в повреждении паренхимы (Р. Southorn и соавт., 1988). Нейтрофилы являются основными эффекторными клетками при ИФА, они способны высвобождать такие повреждающие факторы, как протеазы (коллагеназа, эластаза), кислородные радикалы (М. Sheppard, N. Harrison, 1992). Эозинофилы, кроме протеаз и активных продуктов кислорода, секретируют специфичные цитотоксические вещества: эозинофильный катионный протеин, большой основной белок и другие (K. Fujimoto и соавт., 1995). Изучается роль тучных клеток в процессах фиброзообразования, их количество в легочной ткани резко повышено в областях фиброза (А. Pesci и соавт., 1993), в лаважной жидкости больных ИФА значительно повышаются продукты тучных клеток: гистамина и триптазы (А. Walls и соавт., 1991). Определенное значение имеют и Т-лимфоциты. У больных ИФА обнаруживают маркеры активации Т-клеток в крови – повышение IL-2 (М. Shepard, N. Harrison, 1992), а в жидкости БАЛ – интерферон-g (В. Robinson и соавт., 1990). Интерферон-g активирует макрофаги и лимфоциты, стимулирует экспрессию эндотелиальными клетками молекулы адгезии ICAM-1 и продуктов HLA-DR, влияет на депозицию коллагена в интерстиции (М. Shepard, N. Harrison, 1992). Повреждение эпителиальных клеток оказывает модулирующий эффект на развитие подлежащей соединительной ткани и может также приводить к развитию фиброза (I. Adamson и соавт., 1991).

Регенерирующие эпителиальные клетки способны продуцировать фиброгенные факторы: трансформирующий фактор-b, фактор некроза опухоли-α [17]. Реэпителизация происходит в основном за счет альвеолоцитов 2-го типа, что является одной из характерных морфологических особенностей фиброзирующего альвеолита (М. Sheppard, N. Harrison, 1992). Обсуждаются вклад внеклеточных процессов в воспалении при ИФА, в частности значение повышенной проницаемости эпителия и «пропотевания» компонентов плазмы в интерстиций (R. Cherniack, 1991), а также изменение состава компонентов сурфактанта (H. Hamm и соавт., 1996).

Патоморфология

Гистологическая картина при ИФА неоднородна. Патоморфологические изменения при UIP носят неспецифический характер и зависят от стадии воспалительного процесса. На ранних этапах развития заболевания морфологическая картина характеризуется отеком и интенсивной инфильтрацией стенок альвеол лимфоцитами, моноцитами, плазматическими клетками и эозинофилами. Наряду с воспалением присутствуют признаки фиброза: фокусы фибробластов, активно синтезирующих коллаген (С. Kuhn и соавт., 1991), миофибробласты, чья сократительная способность может играть определенную роль в ремоделировании паренхимы легких (К. Adler и соавт., 1989). Часто, особенно на фоне ДЗСТ, присутствуют признаки фокальной гиперплазии лимфоидной ткани [17]. На более поздних стадиях заболевания нормальные структуры паренхимы замещаются грубой соединительной тканью, в которую «замурованы» кистознорасширенные воздухоносные пространства, выстланные изнутри гиперплазированным бронхиолярным или кубовидным альвеолярным эпителием. Альвеолоциты 1-го типа замещают альвеолоциты 2-го типа, иногда отмечаются признаки метаплазии. В полях фиброза могут присутствовать клетки воспаления, однако их количество не столь значительно, как на ранних стадиях. В полях фиброза часто находят реактивную мышечную гиперплазию, происхождение гиперплазированных миоцитов, вероятнее всего, имеет связь с бронхиолами или мелкими кровеносными сосудами, а не с миофибробластами из молодой соединительной ткани [17]. Внутри измененных альвеол могут обнаруживаться муцин, белковый детрит, кристаллы холестерина, макрофаги и другие клетки. Стенки сосудов значительно утолщены в области фиброзных полей и могут быть нормальными в непораженной ткани легких. Макроскопические изменения легких на поздних стадиях характеризуются уплотнением и сморщиванием ткани легких и формированием так называемого сотового легкого (на этом основании одно из первых названий болезни – кистозный цирроз легких; Rindfleisch, 1897). Фиброз особенно выражен в субплевральной области и напоминает ленту шириной в несколько сантиметров. Наибольшие изменения выражены в заднебазальных сегментах [17]. Поражение плевры в отличие от асбестоза встречается редко.

Кардинальным признаком DIP формы является содержание значительного количества клеток в просвете альвеол. Раньше предполагалось, что основные типы клеток – десквамированные альвеолоциты, что и легло в основу названия данного паттерна. На самом деле, основная клеточная популяция внутри альвеол – макрофаги [17]. Альвеолы выстланы гиперплазированными альвеолоцитами 2-го типа. Альвеолярные септы инфильтрированы лимфоцитами, иногда эозинофилами, иногда наблюдается небольшое повышение содержания мезенхимальных клеток, однако фиброз, как правило, выражен незначительно. В настоящее время не решен вопрос, является ли десквамативная пневмония самостоятельным заболеванием или ранним проявлением ИФА [27].

Острая интерстициальная пневмония, или AIP (в настоящее время только данную форму ИФА обозначают как синдром Хаммена–Рича), характеризуется морфологическими изменениями, укладывающимися в картину диффузного альвеолярного повреждения (diffuse alveolar damage), которую наблюдают при респираторном дистресс-синдроме взрослых: в ранней фазе – интерстициальный отек паренхимы и формирование гиалиновых мембран; на поздних этапах (после второй недели заболевания) – признаки интраальвеолярной и/или интерстициальной организации, обычно ассоциированные с пролиферацией альвеолоцитов 2-го типа [34]. Часто обнаруживают тромбы в мелких артериях. Заболевание характеризуется фульминантным течением, плохим прогнозом, летальность достигает 70%, хотя в некоторых наблюдениях отмечена репарация паренхимы легких без остаточных явлений, где летальность не превышала 60% [34].

Для неспецифической интерстициальной пневмонии NSIP морфологическая картина отлична от всех известных вариантов фиброзирующего альвеолита. Основная особенность NSIP – гомогенность, или униформность морфологической картины. Спектр морфологических изменений варьирует от изолированного воспаления до выраженного фиброза, однако по сравнению, например, с UIP, при которой одновременно в разных регионах паренхимы сосуществуют воспаление и фиброз различной выраженности и области сохранной паренхимы, при NSIP воспаление/фиброз присутствует примерно на одном этапе развития, то есть гистологическая картина гомогенна. В некоторых случаях наблюдается аккумуляция макрофагов в просвете альвеол, однако, по сравнению с DIP, при неспецифической пневмонии данный феномен имеет пятнистый (patchy), негомогенный тип распределения, преобладает интерстициальное воспаление.

Клиника и диагностика ИФА

Клиническая картина ИФА не имеет патогномоничных признаков. Заболевание чаще встречается у пациентов 40-70 лет, преобладает у мужчин, соотношение полов в наиболее крупных исследованиях составляло 1,9 : 1 в пользу мужчин [3].

Основные жалобы больных – одышка и непродуктивный кашель. По мере развития заболевания одышка нарастает, вплоть до полной инвалидизации больного: из-за нее больной не способен произнести фразу, не может ходить, обслуживать себя. Начало болезни, как правило, незаметное, хотя в ряде случаев (до 20%) ИФА начинается острыми симптомами, что предполагает роль вирусной инфекции в генезе заболевания (J. Egan и соавт., 1997). Болезнь прогрессирует довольно медленно, и пациенты успевают адаптироваться к одышке, постепенно снижают активность, переходят к более пассивному образу жизни. Большинство пациентов на момент обследования имеют длительность заболевания 1-3 года. Иногда у больных отмечается продуктивный кашель (в исследовании BTS – до 20,4% пациентов), даже с признаками гиперсекреции мокроты, причем данный признак ассоциируется с более неблагоприятным прогнозом заболевания (N. Hiwatari и соавт., 1991). Лихорадка не характерна для ИФА. Другими симптомами могут быть общая слабость, артралгии, миалгии, снижение массы тела, изменение ногтевых фаланг (в виде барабанных палочек). Артриты и артралгии, по данным исследования BTS, чаще встречаются у женщин, чем у мужчин (в 23,7 и 16,6% случаев соответственно). Симптом «барабанных палочек», наоборот, преобладает у 40-72% мужчин [18, 23]. Данный признак в некоторых исследованиях сочетался с более плохим прогнозом (C. Smith, 1990), а по данным T. Kanematsu и соавт. (1994), наличие у больного «барабанных палочек» соответствует определенной гистологической картине заболевания: в полях фиброза часто выражена гладкомышечная пролиферация. Характерным аускультативным феноменом при ИФА является крепитация, которую сравнивают с «треском целлофана» или обозначают как хрипы velcro. Наиболее часто хрипы выслушивают в заднебазальных отделах, хотя в пятой части случаев и в верхних отделах (Р. Bettencourt и соавт., 1994). По сравнению с крепитацией при других заболеваниях (пневмония, бронхоэктазы, застойные процессы в легких) крепитация при ИФА более нежная (fine crackles), менее громкая и более высокая по частоте, выслушивается на высоте вдоха, то есть в конечно-инспираторную фазу. Иногда можно выслушать и экспираторную крепитацию (чаще во вторую треть выдоха), что может быть признаком прогрессирования заболевания. Сухие хрипы могут быть слышны у 5-10% больных и обычно появляются при сопутствующем бронхите, около половины пациентов имеют тахипноэ [35]. По мере прогрессирования заболевания появляются признаки дыхательной недостаточности и легочного сердца: диффузный серо-пепельный цианоз, усиление 2-го тона над легочной артерией, тахикардия, S3 галоп, набухание шейных вен, периферические отеки. Выживаемость пациентов с момента постановки диагноза – в среднем 3-5 лет [8, 21]. В исследовании BTS в течение пяти лет умерли 50% больных ИФА [23]. Прогноз значительно лучше у пациентов с фиброзирующим альвеолитом на фоне ДЗСТ (С. Agusti и соавт., 1992; А. Wells и соавт., 1994) и несколько лучше у женщин, у более молодых пациентов, при длительности заболевания менее года [37]. Наиболее частая причина смерти больных – дыхательная недостаточность как естественное следствие прогрессирования заболевания. В исследовании R. Panos, посвященном анализу 550 случаев ИФА, дыхательная недостаточность в структуре смертности занимала 38,7%; сердечная недостаточность – 14,4%, бронхогенная карцинома – 10,4%, ишемическая болезнь сердца – 9,5%, тромбоэмболия легочной артерии – 3,4%, легочные инфекции – 2,8% [35, 21]. В исследовании BTS летальность была непосредственно связана с течением ИФА в 53% случаев, имела возможную связь с ИФА в 28% и не была связана с ИФА в 14% случаев; рак легких был диагностирован у 12,6% всех умерших больных [23]. На фоне ИФА возможно развитие любой формы рака легкого: наиболее частыми гистологическими вариантами являются плоскоклеточный рак и аденокарцинома [17], описаны развитие бронхоальвеолярного рака, гигантоклеточного рака [40]. Риск заболевания раком легких у больных ИФА выше в 14,1 раза, чем в общей популяции того же возраста, пола и длительности курения [12].

Лабораторные тесты при ИФА обычно не несут ценной информации. До 70% больных имеют повышенное СОЭ (в среднем 38 мм/ч) [23], у большинства обнаруживают циркулирующие иммунные комплексы [20], у 30% пациентов – повышение общего уровня иммуноглобулинов, довольно часто – до 41% случаев – криоглобулинов [18]. Примерно 20-40% больных ИФА имеют повышенные титры ревматоидного и антинуклеарного факторов. В исследовании BTS положительный ревматоидный фактор выявлен у 19% пациентов и антинуклеарный – у 26% [23]. У больных ИФА, как правило, повышен сывороточный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), возможным источником которой являются альвеолярные макрофаги и альвеолоциты 2-го типа. В одном из исследований сывороточный уровень ЛДГ был тесно связан с другими маркерами активности ИФА (числом нейтрофилов и эозинофилов бронхоальвеолярного лаважа) и снижение ЛДГ наблюдалось при успешной терапии заболевания (S. Matusiewicz и соавт., 1993). Перспективный маркер активности заболевания – сывороточный уровень протеинов А и D сурфактанта (surfactant proteins A and D – SP-A and SP-D) – основных гликопротеинов сурфактанта. В условиях повышенной проницаемости альвеолярно-капиллярной мембраны при активном альвеолите происходит значительное повышение SP-A и SP-D в сыворотке (Y. Kuroki и соавт., 1993; Y. Honda и соавт., 1995). Уровни протеинов сурфактанта достаточно хорошо отражают активность воспалительного процесса в легких при ИФА (Y. Honda и соавт., 1995). Еще одно направление оценки активности альвеолита – определение в сыворотке муцин-антигенов, отражающих гиперплазию и гипертрофию альвеолоцитов 2-го типа и их повышенную секреторную функцию при интерстициальном воспалении. При ИФА доказана ценность таких муцин-антигенов, как SSEA-1 (Н. Satoh и соавт., 1991), KL-6 (N. Kohno и соавт., 1989), 3EG5 (O. Avdeeva, Yu. Lebedin, 1997).

Рентгенография грудной клетки – важнейший диагностический метод при ИФА, наиболее частые признаки заболевания – двусторонние диссеминированные изменения ретикулярного или ретикулонодулярного характера, более выраженные в нижних отделах легких. На ранних этапах заболевания наблюдаются лишь некоторое уменьшение объема легочных полей и понижение прозрачности легких по типу «матового стекла», эти изменения особенно заметны при сравнении рентгенограмм больного. При прогрессировании заболевания ретикулярный паттерн становится более грубым, тяжистым, появляются округлые кистозные просветления размером 0,5-2 см, отражающие формирование «сотового легкого», видны линейные тени дисковидных ателектазов.

Рентгенологическая картина при ИФА коррелирует с гистопатологическими изменениями, однако такая связь существует лишь при наличии признаков «сотового легкого» [4]. В исследовании BTS наиболее характерными рентгенографическими признаками ИФА были очерченные узелково-линейные затемнения (51,0%); изменения по типу «сотового легкого» (15,1%); по типу «матового стекла» (5,1%) [12]. На поздних стадиях ИФА рентгенологически выявляются девиация трахеи вправо, трахеомегалия [23]. Необходимо обратить внимание на то, что до 16% пациентов с гистологически доказанным диагнозом ИФА имеют неизмененную рентгенологическую картину (J. Orens и соавт., 1995). Вовлечение плевры, внутригрудная аденопатия, локализованные паренхиматозные уплотнения не характерны для ИФА и могут отражать либо другое интерстициальное заболевание легких, либо осложнения заболевания, такие как инфекции или опухоли.

Вместе с тем классические рентгенологические методы исследования оказываются не всегда эффективными в выявлении и оценке характера диссеминированных и диффузных интерстициальных процессов в легких, особенно на ранних стадиях развития [8].

Компьютерная томография

Благодаря внедрению в клиническую практику в последние годы спиральной и особенно компьютерной томографии (КТ) высокого разрешения (high-resolution computed tomography), являющейся высокочувствительным (практически 100%) методом выявления диссеминированных и диффузных интерстициальных поражений легких, стало возможным с большой степенью достоверности выявлять различные рентгеноморфологические изменения паренхиматозной ткани легкого, нередко еще до появления выраженных клинических симптомов болезни. Кроме того, использование КТ высокого разрешения дает возможность обследовать больных по укороченной диагностической программе (алгоритму), что снижает суммарную лучевую нагрузку на пациентов и персонал [8]. Характерными «находками» при КТ являются нерегулярные линейные тени, снижение прозрачности легочных полей по типу «матового стекла» и кистозные просветления от 2 до 20 мм в диаметре. Признаки «сотового легкого» выявляют в 70% случаев при КТ, при обзорной рентгенографии – в 15-30% (N. Muller, R. Muller,1990). Наибольшие изменения выявляют в базальных и субплевральных отделах легких. КТ-паттерн и распределение изменений в большинстве случаев патогномоничны для ИФА (S. Padley и соавт., 1991). Кроме того, КТ-признаки отражают морфологические изменения фиброзирующего альвеолита: ретикулярный паттерн соответствует фиброзу, а паттерн «матового стекла» – клеточной инфильтрации (А. Wells, 1992). Картина «матового стекла» проявляется только при минимальном утолщении альвеолярных стенок, интерстиции или частичном заполнении альвеол клетками, жидкостью, аморфным материалом (С. Engeler и соавт., 1993), поэтому КТ-картина имеет и прогностическое значение. В исследовании А. Wells (1993) лучший прогноз имели пациенты с паттерном «матового стекла», худший – с ретикулярным паттерном и промежуточный – со смешанным. Больные с паттерном «матового стекла» хорошо отвечали на терапию стероидами, улучшение клинического статуса этих больных сопровождалось и регрессом паттерна (А. Wells и соавт., 1993). В настоящее время по предсказательной ценности КТ выходит на первый план, опережая функциональные легочные тесты, бронхоальвеолярный лаваж и даже биопсию легких, так как позволяет оценить поражения практически всей паренхимы легких по сравнению с отдельным биопсийным образцом (А. Wells, 1997). При сочетании ИФА с эмфиземой КТ является единственным методом, позволяющим оценить выраженность эмфиземы, которая преимущественно локализуется в верхних отделах, и разграничить ее с кистозными изменениями, характеризующими «сотовое легкое» (J. Wiggins и соавт., 1990).

Исследование функции внешнего дыхания

Функциональные легочные тесты – ключевой метод, позволяющий установить принадлежность заболевания к группе ИЗЛ. На ранних этапах заболевания показатели спирографии часто в пределах нормальных значений, однако уже может наблюдаться снижение: статических объемов – общей емкости легких (TLC); функциональной остаточной емкости (FRC); остаточного объема (RV), что выявляют при помощи бодиплетизмографии или метода разбавления газов. В дальнейшем происходит снижение показателей объема форсированного выдоха за 1 секунду (FEV1) и форсированной жизненной емкости (FVC). Соотношение FEV1/FVC (коэффициент Тиффно) в пределах нормы или даже повышено из-за увеличения объемной скорости воздушного потока вследствие повышения эластической отдачи легких. Снижение ТLC хорошо коррелирует с выраженностью клеточной воспалительной реакции в биоптатах легочной ткани [6] и неблагоприятным прогнозом (R. Erbes и соавт., 1997).

Ценный показатель – диффузионная способность легких (DLCO), снижение которой является одним из ранних признаков заболевания. Выраженность изменений DLCO может быть предиктором морфологической картины: в исследовании R. Cherniack (1995) выявлена достоверная корреляция между диффузионной способностью и выраженностью десквамации и суммарной выраженностью гистологических изменений, однако исходная DLCO не предсказывает дальнейшего течения ИФА и ответа на противовоспалительную терапию. Кроме того, DLCO наиболее тесно связана с кардинальным клиническим симптомом ИФА – диспноэ. Выраженное снижение DLCO (< 50%), как правило, ассоциировано с развитием легочной гипертензии и расширением альвеоло-артериального градиента Р(А-а)О₂ при физической нагрузке [23]. Реже при оценке ИЗЛ используют анализ кривой давление – объем, при заболеваниях данной группы она смещена вправо и вниз, что отражает снижение растяжимости легких и уменьшение их объема. Данный тест имеет очень высокую чувствительность на ранних этапах развития заболевания, тогда как другие тесты еще не изменены (Т. King, 1990; Р. de Lucas и соавт., 1996).

Газовый состав и кислотно-осно'вное состояние крови

На ранних этапах заболевания газовый анализ артериальной крови, выполненный в покое, практически не изменен, хотя при физической нагрузке может наблюдаться десатурация, что проявляется снижением парциального напряжения кислорода РаО₂ и расширением Р(А-а)О₂. По мере прогрессирования заболевания гипоксемия появляется и в покое и сопровождается гипокапнией, отражающей особенности дыхательного паттерна больных – частого поверхностного дыхания (rapid shallow breathing), гиперкапния появляется только на терминальных этапах ИФА. Традиционно причиной гипоксемии считалось нарушение DLCO, однако в настоящее время доказано, что основным механизмом гипоксемии является вентиляционно-перфузионный дисбаланс. DLCO является лимитирующим фактором газообмена только при интенсивной физической нагрузке. Наиболее чувствительный тест при ИФА, как и при других ИЗЛ, – исследование газообмена во время физической нагрузки (Watters и соавт., 1986; А. Wells и соавт.,1997). Кроме изменений РаО₂ и Р(А-а)О₂, во время нагрузки при ИФА наблюдаются повышение функционального мертвого пространства Vd/Vt и работы дыхания, снижение максимальной частоты сердечных сокращений, анаэробного порога и продукции кислорода VO₂ (D. Gillespie, В. Staat, 1994).

Исследование бронхоальвеолярного лаважа

Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) имеет важное значение.