Применение новых фторхинолонов в лечении внегоспитальной пневмонии и хронических обструктивных заболеваний легких

Антибактериальные препараты класса хинолонов применяются в клинике с начала 60-х годов и по механизму действия принципиально отличаются от других антибактериальных препаратов, что обеспечивает их активность в отношении устойчивых полирезистентных штаммов

Антибактериальные препараты класса хинолонов применяются в клинике с начала 60-х годов и по механизму действия принципиально отличаются от других антибактериальных препаратов, что обеспечивает их активность в отношении устойчивых полирезистентных штаммов микроорганизмов.

Хинолоны разделяют на нефторированные и фторхинолоны, а также по их активности в отношении разных групп микроорганизмов (табл. 1).

Хинолоны I поколения преимущественно активны в отношении грамотрицательной флоры и не создают высоких концентраций в тканях и клетках легких. Фторхинолоны II поколения, включая стафилококки, являются препаратами широкого антимикробного действия, обладают высокой бактерицидной активностью и хорошей фармакокинетикой. Фторхинолоны III-IV поколений характеризуются повышенной активностью в отношении S. pneumoniaе и внутриклеточных патогенов, кроме того, фторхинолоны IV поколения еще и антианаэробной активностью и более эффективной фармакокинетикой.

Таким образом, фторхинолоны имеют широкий спектр антимикробной активности, они проявляют природную активность в отношении практически всех потенциальных возбудителей внебольничной пневмонии (ВП). Однако применение фторхинолонов I-II генерации (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин) при ВП и инфекционных обострениях хронических обструктивных заболеваниях легких (ХОЗЛ) ограничено из-за слабой активности в отношении S. pneumoniae. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) фторхинолонов ранних генераций в отношении пневмококков составляют 4-8 мкг/мл, а их концентрации в бронхолегочной ткани – значительно ниже, что недостаточно для успешной терапии. Описаны случаи клинических неудач при лечении ранними фторхинолонами пневмококковой инфекции.

Перспективы лечения ВП связаны с появлением в последние годы препаратов нового поколения фторхинолонов, которые более активны по отношению к S. pneumoniae. В отношении грамотрицательных бактерий они не уступают ранним фторхинолонам, за исключением Pseudomonas aeruginosa. Наибольшей активностью против P. аeruginosa обладает ципрофлоксацин. Некоторые препараты нового поколения (моксифлоксацин, гемифлоксацин) проявляют высокую активность против анаэробных бактерий.

Новые фторхинолоны высоко активны в отношении грамположительных микроорганизмов – прежде всего пневмококков. Активность левофлоксацина и спарфлоксацина превышает таковую ципрофлоксацина и офлоксацина в 2-4 раза, а активность моксифлоксацина, гемифлоксацина – в 4-16 раз. Новые фторхинолоны сохраняют активность и в отношении штаммов S. pneumoniae, устойчивых к пенициллину, макролидам и фторхинолонам первых поколений. Новые фторхинолоны обладают также более высокой активностью в отношении стафилококков и умеренной – против метициллинрезистентных стафилококков. Все фторхинолоны активны в отношении хламидий и микоплазм, причем, ранние – в умеренной, а новые – в высокой степени. Моксифлоксацин и гемифлоксацин проявляют наиболее высокую активность против респираторных патогенов in vitro. Резистентность штаммов внебольничных респираторных патогенов к новым фторхинолонам развивается медленно или вообще не развивается.

Хинолоны оказывают бактерицидный эффект, ингибируя два жизненноважных фермента микробной клетки – ДНК-гиразу и топоизомеразу-4, нарушают синтез ДНК патогенного микроорганизма.

Новые фторхинолоны в связи с высокой активностью в отношении бактериальных инфекций верхних и нижних дыхательных путей называют респираторными фторхинолонами. Они быстро абсорбируются и распределяются в тканях организма. Все новые фторхинолоны имеют бактерицидную активность и постантибиотический эффект, большой период полувыведения, что позволяет применять их один раз в день.

Для всех антибиотиков одним из наиболее важных фармакодинамических параметров является площадь под ингибирующей кривой. Эта величина для эрадикации S. рneumoniae находится в диапазоне 60-250, с учетом этих параметров наибольшая эффективность в отношении пневмококка отмечена у моксифлоксацина и гемифлоксацина (AUC > 150).

Респираторные хинолоны обладают высокой биодоступностью (і 90%), поэтому моксифлоксацин, левофлоксацин можно применять вне зависимости от приема пищи.

Эффективность антибиотиков в пульмонологической клинике характеризуется способностью проникновения их в альвеолярные макрофаги, что обусловливает активность препарата по отношению к таким внутриклеточным патогенам, как L. pneumophyla и C. pneumoniae.

Бета-лактамы и аминогликозиды не накапливаются в фагоцитах, в то время как макролиды и фторхинолоны сосредотачиваются внутри клеток в концентрациях, значительно превышающих сывороточные: для азитромицина – в 23, кларитромицина – в 70, левофлоксацина – в 8, гатифлоксацина – в 35 и моксифлоксацина – в 50 раз.

Моксифлоксацин, левофлоксацин применяют в двух (внутривенной и пероральной) лекарственных формах в ступенчатой терапии инфекционных заболеваний легких у больных разной степени тяжести. Моксифлоксацин – представитель группы новых фторхинолонов – один из лучших препаратов для проведения ступенчатой терапии ВП, он обладает высокой биодоступностью, хорошо переносится больными, имеет длительный интервал дозирования, применяется один раз в день и высоко эффективен при монотерапии заболевания.

При высокой эффективности препараты этой группы достаточно безопасны. Побочные эффекты их связаны, в основном, с реакциями со стороны ЖКТ и сравнимы с таковыми при использовании препаратов для стандартной терапии инфекционных заболеваний нижних дыхательных путей.

Среди препаратов последнего поколения фторхинолонов, имеющихся на фармацевтическом рынке Украины, наибольшей активностью против грамположительных бактерий (пневмококков и стафилококков) обладает моксифлоксацин. Левофлоксацин и гатифлоксацин уступают ему по активности влияния на грамположительные бактерии и анаэробы. Моксифлоксацин – наиболее активен среди указанных антибиотиков в отношении пенициллинрезистентных пневмококков, стафилококков, гемофильной палочки, клебсиеллы, легионеллы in vitro; как и защищенные аминопенициллины, наиболее активен против анаэробов.

Результаты многочисленных многоцентровых сравнительных клинических исследований, клинический опыт медицинской практики свидетельствуют о преимуществах моксифлоксацина как в отношении эффективности, безопасности, так и экономической выгоды при лечении ВП, в том числе вызванной атипичными патогенами и пенициллинрезистентными S. pneumoniae.

Так, в исследовании R. Finch и соавт. сравнивали эффективность ступенчатой терапии у 538 пациентов со среднетяжелой и тяжелой ВП, применяя моксифлоксацин внутривенно (ВВ)/ перорально (ПО) в дозе 400 мг 1 раз в день (258 чел.) либо амоксициллин/клавуланат 1,2 г ВВ/625 мг по 3 раза в день с кларитромицином (193 чел.), либо без него (87 чел.) ВВ/ПО – 50 мг 2 раза в день. Лечение проводили в течение 7-14 дней под контролем клинико-лабораторных показателей. Преимущества лечения моксифлоксацином были очевидны по всем основным показателям. Так, клинический успех терапии (93,4%), который оценивали на 5-7-й день после лечения моксифлоксацином, был статистически достоверно выше, чем при лечении амоксициллином/клавуланатом ± кларитромицином (85,4%), более чем в 2 раза чаще наблюдались клинические неудачи при назначении последней схемы лечения (6,6% и 14,6% соответственно).

Микробиологическая эффективность (эрадикация и предполагаемая эрадикация инфекционных возбудителей) была также достоверно выше в группе больных, получающих моксифлоксацин (94%), чем в группе сравнения (82%). Причем, эрадикация S. pneumoniae, H. influenzae (в мокроте и крови), M. pneumoniae, C. pneumoniae, L. pneumophila, обнаруженных в группе больных пневмонией, получавших моксифлоксацин, отмечена в 100% случаев. В то же время в группе сравнения эрадикация S. pneumoniae в мокроте составляла 81,3%, в крови – 100%; H. influenzae в мокроте – 88,9%, в крови – 100%, M. pneumoniae – 94,1%; С. pneumoniae – 80%; L. pneumophila – 75%. То есть, несмотря на введение в схему комбинированной терапии макролида, проникающего внутриклеточно и теоретически эффективного в отношении атипичных патогенов, эрадикация их при сочетанной терапии с амоксициллином/клавуланатом была значительно ниже.

Время достижения апирексии у пациентов с фебрильной лихорадкой было короче при приеме моксифлоксацина, чем у больных контрольной группы (в среднем, два против трех дней, р=0,005). У больных, получавших моксифлоксацин, оказались короче курс ВВ-терапии (4,1 и 4,9 дней соответственно), меньше число дней госпитализации (9,49 и 10,41 соответственно).

Исключение больных из исследования и побочные эффекты терапии в обеих группах касались, в основном, нежелательных проявлений со стороны ЖКТ. Смертельные исходы тяжелой ВП в группе больных, получавших моксифлоксацин, наступили в 3% случаев, среди больных, получавших комбинированную терапию, – в 5,3%.

Полученные данные позволили исследователям сделать вывод о том, что ступенчатая терапия (ВВ/ПО) моксифлоксацином клинически и микробиологически значительно эффективнее стандартного комбинированного режима лечения среднетяжелой и тяжелой ВП, требующей госпитализации.

Данные об этиологической роли атипичных патогенов в генезе ВП в связи с методическими трудностями их выявления еще недооценены, до 50% пациентов могут быть инфицированы этими патогенами. Именно поэтому важно, чтобы эмпирическая терапия была направлена и против атипичных возбудителей, особенно у молодых лиц и пациентов с тяжелой пневмонией, когда повышается риск инфицирования атипичной флорой.

При стандартном подходе в таких случаях предлагается комбинированная терапия (антибиотик широкого спектра, направленный против S. pneumoniae и H. influenzae, и антибиотик против респираторных атипичных патогенов, например, комбинация: бета-лактам + макролид).

Моксифлоксацин используется в качестве монотерапии респираторной инфекции, вызванной атипичными микроорганизмами. Применение ступенчатой монотерапии моксифлоксацином ВВ/ПО 1 раз в день в дозе 400 мг приводило к выраженному клиническому эффекту и эрадикации большинства (і 93%) изолятов атипичных патогенов респираторной инфекции.

В исследовании сравнительной эффективности терапии тяжелой ВП, обобщенном C. Grossman (моксифлоксацин ВВ/ПО или алартрофлоксацин/тровафлоксацин ВВ/ПО или левофлоксацин, или амоксициллин/клавуланат + кларитромицин ВВ/ПО в терапевтических дозах), показана, по меньшей мере, такая же клиническая и бактериологическая эффективность моксифлоксацина, как при применении других фторхинолонов и комбинации бета-лактам/макролид. Кроме того, лечение ВВ/ПО с применением моксифлоксацина сопровождалось низкой летальностью и меньшим числом серьезных, обусловленных приемом лекарств, побочных эффектов, отсутствием возникновения заболеваний сердца или смертности, которой предшествует увеличение дисперсии интервала Q-T.

Высокая эффективность и безопасность моксифлоксацина у больных тяжелой ВП послужили основой для внесения препарата в последние международные соглашения по лечению этой категории больных.

S. pneumoniae – наиболее распространенный патоген, вызывающий ВП, лидирующий как причина смертности больных ВП. Вместе с тем, в последние годы повсеместно отмечается высокий темп распространения пенициллинрезистентного S. pneumoniae, что связано с утратой эффективности традиционно применяемых против него бета-лактамных антибиотиков. Распространение штаммов пенициллинрезистентных пневмококков вариабельно в различных регионах мира, например, в США он на уровне 15-60%. Пенициллинрезистентный пневмококк может быть мультирезистентным к макролидам, тетрациклинам, цефалоспоринам, триметоприму-сульфаметоксазолу.

В исследовании, проведенном в 2002-2003 гг. в Испании, выявлена резистентность пневмококка к пенициллину в 24,7% случаев, к амоксициллину-клавуланату – в 3,2%, к эритромицину – в 25,8% и ципрофлоксацину – в 1,5%. При этом механизм пенициллинорезистентности S. pneumoniae был чаще обусловлен изменением протеинсвязывающих участков для бета-лактамных антибиотиков, чем продукцией бета-лактамаз.

Риск развития бактериорезистентности связан с возрастом пациентов > 65 лет, с использованием бета-лактамов в предыдущие месяцы, алкоголизмом, иммуносупрессией, многочисленными сопутствующими заболеваниями. Новые фторхинолоны – хорошая альтернатива бета-лактамам и макролидам, особенно в регионах с повышенной бактериорезистентностью, при лечении респираторных инфекций.

Моксифлоксацин – один из наиболее активных фторхинолонов в отношении S. pneumoniae (табл. 2). При изучении активности этой группы антибиотиков против S. pneumoniae распространение резистентности выявлено на уровне 0; 1; 4,5; 9,5; 8,4 и 23% для гемифлоксацина, моксифлоксацина, гатифлоксацина, спарфлоксацина, левофлоксацина и офлоксацина соответственно, согласно определению МИК.

При изучении киллинга бактерий во времени моксифлоксацин оказался наиболее сильным в отношении левофлоксацин-, азитромицин- и амоксициллин-клавуланатчувствительных и – резистентных пневмококков. Даже в случае распространения хинолонрезистентного пневмококка моксифлоксацин может быть полезен в терапии.

Новые консенсусы IDSA и ATS рекомендуют использовать респираторные фторхинолоны для эмпирической монотерапии ВП, включая вызванную пенициллинрезистентным S. pneumoniae. Данные семи проспективных исследований показывают высокую эффективность ПО или ступенчатого ВВ/ПО применения моксифлоксацина (400 мг в день) в течение 7-14 дней при лечении ВП, вызванной S. pneumoniae, включая пенициллинрезистентный S. pneumoniae, в том числе, случаи с бактериемией. Клинический успех отмечается на уровне 91, от 83 до 100%. Эти данные послужили основанием для рассмотрения моксифлоксацина в качестве препарата первой линии эмпирической терапии ВП в регионах с распространением пенициллинрезистентного S. pneumoniae.

Известно, что приблизительно 90% всех лекарственных средств в стационарах тратится на лечение ВП. Понятно, насколько важными становятся идентификация и выделение из общей группы больных пациентов, которым можно эффективно и безопасно проводить лечение вне стационара. От того, как расходуются средства и насколько оптимально соотношение стоимость/эффективность при применении того или иного вида и способа антибиотикотерапии, в значительной мере зависит решение относительно обновления стандартов эмпирической терапии ВП.

Фармакоэкономические исследования, в которых проводили сравнительную оценку соотношения стоимость/эффективность традиционно применяемой схемы (бета-лактам или макролид) лечения ВП и терапии новыми фторхинолонами, показали преимущества последнего. В исследовании TARGET проведена сравнительная оценка стоимости ступенчатой (ВВ/ПО) терапии моксифлоксацином или амоксициллином с клавулоновой кислотой ± кларитромицином у пациентов с ВП в Германии и Франции. Авторы показали, что при лечении ВП моксифлоксацином клиническое излечение к 5-7-му дню наблюдали у большего на 5,3% числа пациентов, на один день раньше была достигнута апирексия и на 0,81 дня сократилось время госпитализации. Экономия средств для каждого больного составила 266 евро для Германии и 381 евро для Франции.

Хронические обструктивные заболевания легких (ХОЗЛ) довольно трудно поддаются лечению и имеют неблагоприятный прогноз. Это заболевание часто диагностируют на стадии развития необратимых или малообратимых изменений в легких, когда противовоспалительная терапия уже не может вызвать обратного развития процесса, поэтому целями терапии ХОЗЛ являются не восстановление морфофункционального состояния легких, а стабилизация фибропролиферирующего процесса, уменьшение симптомов и предупреждение прогрессирования нарушений функции дыхания, развития осложнений, эффективное и быстрое лечение обострений.

Бактериальная инфекция при ХОЗЛ – комплексный динамический процесс. Данные исследований позволяют понять механизм инфекционного обострения ХОЗЛ, возникающего в результате активации бактериальной флоры, которая выявляется в мокроте больного в период вне обострения заболевания. Перенесенное инфекционное обострение ХОЗЛ вызывает значительное ухудшение хронического воспалительного процесса, функции легких, общего состояния здоровья и качества жизни пациента на протяжении длительного времени. Течение ХОЗЛ вне обострения значительно варьирует в зависимости от частоты повторяющихся обострений заболевания. Так, регистрируются выраженные различия в статусе здоровья у пациентов, имеющих одно, несколько обострений в году или ни одного.

Инфекционное обострение ХОЗЛ способствует быстрому прогрессированию необратимых изменений в бронхолегочной системе (в 3-5 раз ускоряет снижение функциональной способности легких), развитию легочного сердца, увеличению легочной недостаточности, ухудшению ночного сна, который и так нарушен вследствие заболевания, значительному ограничению дневной активности больных, росту их смертности. ХОЗЛ играют ведущую роль в инвалидизации больных, становятся важной экономической проблемой как для больного и его семьи, так и для государства.

Инфекционные обострения ХОЗЛ сопряжены с большими затратами на госпитализацию, дообследование, усиленную базисную терапию, с необходимостью использования интенсивных методов лечения, антибиотикотерапии, реабилитации больных.

Если затраты на медикаментозную базисную терапию ХОЗЛ составляют 12% от общих затрат, то лечение обострений обходится в несколько раз больше, нередко в 30 раз превышая затраты на амбулаторную помощь. Причем, большая доля непродуктивных затрат связана с нерациональным лечением обострения ХОЗЛ, поздним назначением антибиотиков, препаратов с низкой антибактериальной активностью или неспособных преодолеть растущую бактериорезистентность, а также сложных схем лечения с длительным и многократным применением препаратов, что приводит к низкому комплайенсу, длительному лечению больных в стационаре, недостаточной клинической эффективности, развитию осложнений, неполной эрадикации патогенов и селекции бактериорезистентности.

Очень важно начать лечение инфекции, как можно раньше, и правильно назначить антибактериальную терапию.

Идеальный антибиотик при лечении обострений ХОЗЛ должен быть активным в отношении вероятных патогенов, приводя к их эрадикации; устойчивым к воздействию бактериальных бета-лактамаз, а также механизмов бактериорезистентности, характерных для макролидов; создавать высокие концентрации в бронхиальном секрете. Очень важен быстрый ответ на применяемый антибиотик, что предупреждает осложнения ХОЗЛ, часто опасные для жизни больного, уменьшает вероятность прогрессирования хронического воспаления в бронхах и ускоренное ухудшение функции легких. Препарат должен иметь приемлемый уровень токсичности, быть удобным в применении и экономически выгодным, обладать низким развитием бактериорезистентности.

При оценке эффективности антибиотикотерапии инфекционных обострений ХОЗЛ следует учитывать клинический эффект, отсутствие необходимости использования альтернативных антибиотиков, скорость восстановления основных клинических и функциональных параметров, бактериологический результат (эрадикация патогена). Одним из важных критериев эффективного лечения обострения является продолжительность ремиссии. Таким образом, в оценке эффективности лечения рассматриваются не только ближайшие (ликвидация инфекционного обострения) результаты проведенной антибиотикотерапии, но и темп прогрессирования болезни.

Особо следует остановиться на вопросе антибиотикорезистентности при лечении ХОЗЛ. По данным фармакоэпидемиологических исследований, проведенных в разных странах и регионах мира, продукция бета-лактамаз отмечается приблизительно у 35% изолятов H. Influenzae и более чем у 90% изолятов M. catarrhalis. Сообщается и о пенициллинорезистентности 25-45% изолятов S. рneumoniae (более 40% в Испании и США, 58% – в Венгрии, в Германии и Англии – менее 5%). Резистентность пневмококка к пенициллину является маркером резистентности и к другим классам антибиотиков: цефалоспоринам, макролидам, бета-лактамам/ингибиторам бета-лактамаз, тетрациклинам, триметоприму/сульфаметоксазолу.

Таким образом, стандартные антибиотики, предлагаемые для лечения обострений ХОЗЛ, недостаточно эффективны в условиях высокой бактериорезистентности обычных патогенов. Кроме того, при прогрессировании бронхообструкции дыхательные пути колонизируются и инфицируются вирулентной грамотрицательной флорой. В таком случае требуется применение более сильных антибиотиков широкого спектра действия, с высокой активностью против большинства респираторных патогенов.

Развитию дальнейшей бактериорезистентности препятствует назначение высокоактивных антибиотиков короткими курсами, имеющих минимальные ингибирующие концентрации в отношении пневмококка, наиболее устойчивых к развитию бактериорезистентности в будущем. Этим требованиям в наибольшей степени отвечают новые фторхинолоны, что и послужило причиной включения их в новейшие консенсусы США и Европы в качестве препаратов первой линии для терапии инфекционных обострений ХОЗЛ.

В мультицентровом исследовании 614 пациентов ХОЗЛ средней степени тяжести и тяжелым течением обострения заболевания сравнивали эффективность моксифлоксацина, амоксициллина/клавуланата, цефуроксима, кларитромицина и азитромицина. При лечении моксифлоксацином ликвидация обострения достигнута в более короткие сроки лечения (за 4-5 дней при назначении моксифлоксацина и за 5-8 дней при применении препаратов сравнения, р < 0,01). Эти результаты подтверждены данными исследования 1456 пациентов с ХОЗЛ со средним показателем объема форсированного выдоха в 1 секунду 50%. Клинический эффект 10-дневного лечения обострения был сходен с таковым при лечении моксифлоксацином, кларитромицином и амоксициллином/клавуланатом. Однако купирование симптомов обострения к 3-му дню составило 20% при лечении моксифлоксацином, 6,5% – кларитромицином, 9,6% – ко-амоксиклавом (р < 0,001). К 5-му дню лечения соответствующие показатели для моксифлоксацина – 49%, кларитромицина – 30%, ко-амоксиклава – 26,5% (р < 0,001). Моксифлоксацин сокращает время излечения обострения у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением ХОЗЛ на 21-25%, что составляет более одного дня, по сравнению с другими антибиотиками. Исследование эффективности моксифлоксацина в стандартной терапии ХОЗЛ показало больший клинический эффект пятидневного курса лечения моксифлоксацином по сравнению с семидневным курсом: моксифлоксацин приводил к более быстрой эрадикации выявленных патогенов, в группе сравнения применяли большее количество антибиотиков при дальнейшем лечении, последующее обострение наступало в более отдаленные сроки. Применение моксифлоксацина способствовало снижению таких нежелательных событий, как недостаточная эффективность терапии, новые обострения или необходимость назначения антибиотиков в последующие 5 месяцев.

Высокая востребованность новых (респираторных) фторхинолонов в клинике инфекционных заболеваний легких обусловлена ростом антибиотикорезистентности наиболее частых возбудителей ВП, обострений ХОЗЛ, доли атипичных патогенов, ограниченным количеством антибиотиков с высокими фармакокинетическими характеристиками, а также недостатком высокоэффективных и безопасных антибиотиков для монотерапии.

Моксифлоксацин, респираторный фторхинолон IV поколения, обладает рядом существенных преимуществ. Он – высокоэффективный антибиотик, клинически безопасен, успешно применяется в монотерапии ВП, ХОЗЛ, в ступенчатой терапии тяжелых больных ВП и характеризуется высокой эффективностью в отношении S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, K. pneumoniae, S. aureus, Cl. pneumoniae, M. pneumoniae, L. pneumophila, а также анаэробов. Спектр его активности включает штаммы H. influenzae, M. catarrhalis, продуцирующих бета-лактамазы и пневмококки, резистентные к пенициллинам и макролидам. Учитывая то, что при применении моксифлоксацина создаются высокие концентрации его в крови, его можно с успехом применять у больных ВП с бактериемией. Хорошо проникая в ткани, препарат создает высокие внутриклеточные концентрации, что является важным при лечении инфекций, вызванных атипичными возбудителями. Обладая антианаэробным действием, препарат эффективен также при деструктивных, аспирационных ВП. Моксифлоксацин не способствует селекции устойчивости и предотвращает распространение бактериорезистентности.

Учитывая обобщенные данные о новых фторхинолонах, очевидно, следует пересмотреть место этой группы антибактериальных средств в схемах по лечению ВП и инфекционных обострений ХОЗЛ.

Литература

1. Бачинская Е. Н. Антибиотикотерапия инфекций дыхательных путей в амбулаторной практике: цель должна оправдывать средства // Consilium-medicum, 2004, т. 6, № 1, с. 10 – 22.

2. Страчунский Л. С., Козлов С. Н. Современная антимикробная химиотерапия. М., Боргес, 2002, 306 с.

3. Чучалин А. С., Синопальников А. И., Страчунский Л. С. Инфекции нижних дыхательных путей // Страчунский Л. С., Белоусов Ю. Б., Козлов С.Н. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. М., Боргес, 2002, с. 219 – 225.

4. Яковлев С. В., Дворецкий Л. И. Инфекционное обострение хронического бронхита: логика выбора оптимального антибиотика // Пульмонология, 2002, № 5, с. 96 – 101.

5. A comparison of moxifloxacin and azitromicin in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis / Kreis S. R., Herrera N., Golzar N. et al. // J. Clin. Outcomes Management. – 2000. – Vol. 7. – P. 33 – 37.

6. Ambulatory patients with community-acquared pneumoniae: the frequency of atypical agentsw and clinical course / Marrie T. J., Peeling R. W., Fine M. J. et al. // Am. J. Med. – 1996. – Vol. 101. – P. 508 – 515.

7. An economic evaluation of sequential i.v./p.o. moxifloxacin therapy compared to i.v./p.o. coamoxiclav with or without clarithromycin in the treatment of community-acquired pneumonia / Drummond M. F., Becker D. L., Hux M. et al. // Chest. – 2003. – Vol. 124. – P. 526 – 535.

8. Bacterial activity of moxifloxacin against multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae ar cninically achievable serum and epithelial lining fluid concentrations compared with three other antimicrobals / F. Cafini, L. Alou, D. Sevillano et al. // Int. J. of Antimicrobal Agents. – 2004. – Vol. 24. – P. 334 – 338.

9. Blondeau J. M. A review of the comparative in-vitro activities of 12 antimicrobal agents, with a focus on five new «respiratory» quinolones // J. Antimicrob. Chemother. – 1999. – Vol. 43. – Suppl. B: 1 – 11.

10. Clinical experience in Germany of treating community-acquired respiratory infections with the new 8-methoxyfluoroquinolone, moxifloxacin / Landen H., Moller M., Tillotson G. S. et al. // J. Int. Med. Res. – 2001. – Vol. 29. – P. 51 – 60.

11. Effectiveness of oral moxifloxacin in standart first-line therapy in community-acquired pneuminia / Torres A., Muir J-F., Corris P. et al. // Eur. Respir. J. – 2003. – Vol. 21. – P. 135 – 143.

12. Honeyborne D., Baldwin D. R. The site concentrations of antimicrobial agents in the lungs // J. Antimicrob. Chemoter. – 1992. – № 30. – P. 249 – 260.

13. Jacobs M. Penicillin- and cephalosporin-resistant Streptococcus pneumoniae: rational antibiotic choices // Am. J. Med. – 1999. – Vol. 106. – P. 19S – 25S.

14. Lister P. D., Sanders C. C. Pharmacodynamics of moxifloxacin, levofloxacin and sparfloxacin against Streptococcus pneumoniae // J. Antimicrob. Chemoter. – 2001. – Vol. 47. – P. 811 – 818.

15. Li X., Zhao X., Drlica K. Selection of Streptococcus pneumoniae having reduced susceptibility to levofloxacin and moxifloxacin // Antimicrob. Agents Chemoter. – 2002. – Vol. 46. – P. 522 – 524.

16. Mutant prevention concentrations (MPC) of fluoroquinolones for clinical isolates of Streptococcus pneumoniae / Blondeau J., Zhao X., Hansen F. et al. // Antimicrob. Agents Chemoter. – 2001. – Vol. 45. – P. 433 – 438.

17. Sethi S. The role of antibiotics in acute exacerbation of COPD // Curr. Infect. Dis. Rep. – 2003. – № 5. – P. 9 – 15.

18. The efficacy of moxifloxacin in acute exacerbation of chronic bronchitis / Miravitlles M., Ros F., Cobos A. et al. // Int. J. Clin. Pract. – 2001. – Vol. 55. – P. 437 – 441.

19. Wilson W. Short-term and long-term outcomes of moxifloxacin compared to standart antimicrobic treatment in acute exacerbation of chronic bronchitis // Chest. – 2004. – Vol. 125. – № 3. – P. 953 – 964.