Сочетанное применение антибиотиков с амброксолом повышает эффективность терапии у больных с инфекциями нижних дыхательных путей

Болезни органов дыхания являются одной из серьезных медико-социальных проблем. Несмотря не некоторую тенденцию к снижению показателей распространенности и заболеваемости, которая наблюдается в течение последних 2 лет, болезни органов дыхания

С. С. Симонов, к. м. н., С. Н. Прокопчук, к. м. н., С. П. Ломоносов, к. м. н.; Главный военный клинический госпиталь МО Украины, г. Киев

Болезни органов дыхания являются одной из серьезных медико-социальных проблем. Несмотря не некоторую тенденцию к снижению показателей распространенности и заболеваемости, которая наблюдается в течение последних 2 лет, болезни органов дыхания являются самыми распространенными в Украине. Их удельный вес среди впервые зарегистрированных заболеваний составляет 36% [1]. Следует отметить, что среди болезней органов дыхания особое место занимают пневмония и хронический бронхит, заболеваемость которыми составляет 4,3-4,7 и 2,1-2,4 на 1 тысячу населения [1, 2].

Основное место в лечении инфекций органов дыхания принадлежит антибактериальным препаратам. Так, по данным Read R. и соавт. (2002), на долю этих инфекций приходится около 2/3 всех назначений антибиотиков [3]. Несмотря на большой арсенал современных антибиотиков, перед врачом всегда стоит проблема выбора оптимального препарата. Одной из групп антибактериальных препаратов, хорошо зарекомендовавших себя для лечения инфекций нижних дыхательных путей, являются антибиотики группы макролидов [4]. В качестве патогенетической терапии при этих инфекциях большинство врачей назначают также муколитики.

Однако не всегда назначение антибактериальных препаратов приводит к быстрому выздоровлению пациентов. Это связано как с вирулентностью самих микроорганизмов, вызывающих развитие инфекций, ростом их устойчивости к различным классам антибиотиков, так и с ошибками в назначении тех или иных препаратов, а также с несоблюдением пациентами режима их приема. Поэтому проблема повышения эффективности антибактериальной терапии в медицине вообще и в пульмонологии в частности остается чрезвычайно актуальной.

Данный обзор посвящен вопросам сочетанного применения антибиотиков и муколитиков с целью повышения эффективности антибактериальной терапии у больных с внегоспитальной пневмонией и бактериальным обострением хронического бронхита.

Известно, что пневмония представляет собой острое инфекционное заболевание, преимущественно бактериальной природы, которое характеризуется очаговым поражением респираторных отделов легких и наличием внутриальвеолярной экссудации [2].

Основными причинами развития воспалительной реакции являются, с одной стороны, большое количество патогенных микроорганизмов, попадающих в легкие, с другой — снижение эффективности защитных механизмов самого макроорганизма. Среди многообразных путей поступления микробов в дыхательный тракт при развитии внегоспитальной пневмонии основное место принадлежит аспирации содержимого ротоглотки. Известно, что микроаспирация — физиологический феномен, который происходит у 40-70% здоровых людей во время сна [2].

В нормальных условиях кашлевой рефлекс, мукоцилиарный клиренс, сурфактант, антибактериальная активность альвеолярных макрофагов обеспечивают удаление инфицированного секрета из нижних отделов дыхательных путей. При нарушении защитных механизмов, которое наблюдается, например, при респираторных инфекциях, создаются благоприятные условия для возникновения воспалительной реакции и развития внегоспитальной пневмонии.

Среди всех микроорганизмов, которые колонизируют верхние дыхательные пути, только некоторые могут вызывать развитие воспалительной реакции, даже при минимальных нарушениях защитных функций органов дыхания. Наиболее частыми возбудителями пневмонии являются пневмококк, гемофильная палочка, моракселла катаралис и внутриклеточные патогены, такие как хламидии, микоплазмы и легионеллы. На долю этих микроорганизмов приходится от 40 до 60% внегоспитальных пневмоний. По данным разных авторов, в 50-60% случаев идентифицировать возбудителя пневмонии не представляется возможным [5, 6].

В лечении больных наиболее важным моментом является распределение пациентов на амбулаторных, которых следует лечить в поликлинических условиях, и стационарных, которые по тяжести состояния и социально-бытовым условиям требуют госпитализации. От этого распределения зависит как объем диагностических процедур, так и тактика антибактериальной терапии.

Диагноз внегоспитальной пневмонии является абсолютным показанием к назначению антибактериальных препаратов. При этом антибактериальную терапию необходимо начинать сразу же после установления диагноза, не дожидаясь данных микробиологических исследований, так как задержка в назначении первой дозы антибиотика на 8 ч и более приводит к значительному повышению летальности [7].

Несмотря на то, что пневмококк остается наиболее часто выявляемым патогеном при внегоспитальной пневмонии (в 20-60% случаев), в последние годы возрастает роль атипичных микроорганизмов, частота выявления которых достигает, по данным некоторых авторов, 40% [8]. Однако лабораторные методы обнаружения атипичных патогенов редко применяются в амбулаторной практике, они трудоемкие, дорогостоящие и не дают быстрого результата.

Следовательно, начиная антибактериальную терапию внегоспитальной пневмонии, врач базируется, в основном, на знании о наиболее часто выявляемых возбудителях данного заболевания и активности антибиотика по отношению к этим возбудителям. Кроме того, немаловажно учитывать профиль безопасности антибиотика, его возможности достигать высоких концентраций в очаге инфекции, удобство применения, например 1 раз в сутки, и оптимальность соотношения стоимость/эффективность. Из всего спектра антибактериальных препаратов, применяемых для лечения больных с внегоспитальной пневмонией, немногие отвечают этим требованиям.

Известно, что длительная антибактериальная терапия оказывает негативное влияние на комплаенс пациентов. Результаты независимых исследований показали, что через 6-7 дней от начала антибактериальной терапии только 20-30% пациентов продолжают прием антибиотиков [9]. Следовательно, при выборе антибактериального препарата предпочтение следует отдавать лекарственным средствам, которые назначают 1-2 раза в день, короткими курсами [2].

Согласно современным консенсусам по диагностике и лечению внегоспитальной пневмонии, макролиды, и в первую очередь азитромицин, имеющий наиболее удобную схему применения, рассматриваются в качестве препаратов выбора у амбулаторных больных без выраженной сопутствующей патологии [10]. В Украине, согласно рекомендациям Министерства здравоохранения и Института фтизиатрии и пульмонологии им. Ф. Г. Яновского АМН Украины, основными группами антибактериальных препаратов для лечения больных с нетяжелым течением внегоспитальной пневмонии, в возрасте до 60 лет, без сопутствующей патологии являются макролиды (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин и др.) и аминопенициллины (амоксициллин). Согласно этим же рекомендациям, для успешного проведения этиотропной антибактериальной терапии важным является использование лекарственных средств, улучшающих бронхиальный дренаж, стимуляторов продукции сурфактанта в легких (амброксола) [11].

Что касается хронического необструктивного бронхита, то известно, что это заболевание связано с длительным воздействием на дыхательные пути неспецифических раздражителей (табачный дым, аллергены, загрязнители атмосферного воздуха и др.). Обострения хронического бронхита сопровождаются усилением кашля, одышки, увеличением количества отделяемой мокроты и изменением ее качественного состава. Причиной обострения хронического бронхита у 50% пациентов является инфекция [12, 13]. Причем бактериальная природа ее отмечается в 50-70% [14] в этой группе пациентов.

Среди основных возбудителей обост-рения хронического бронхита доминируют гемофильная палочка (H. influenzae), пневмококк (S. pneumoniae) и моракселла катаралис (M. catarrhalis) [15]. Около 30% обострений хронического бронхита обусловлены вирусами гриппа, парагриппа, респираторно-синцитиальными вирусами, риновирусами и др. [13, 16].

По мнению многих зарубежных авторов, основной целью лечения пациентов с обострением хронического бронхита является снижение тяжести, длительности и частоты обострений [17]. Считается доказанным, что для данной категории больных, особенно при наличии обострений бактериальной природы, которое сопровождается повышением температуры, усилением одышки, увеличением количества гнойной мокроты, применение антибиотиков приводит к быстрому исчезновению симптомов и восстановлению легочных функций [18]. Следовательно, с позиций доказательной медицины антибактериальная терапия инфекционных обострений хронического бронхита является обоснованной и клинически оправданной [19].

При выборе антибактериального препарата необходимо учитывать возраст пациента, выраженность синд-рома бронхиальной обструкции, частоту обострений, наличие сопутствующих заболеваний. Кроме того, необходимо учитывать также активность антибиотика в отношении основных патогенов, вызывающих обострение хронического бронхита, его способность достигать бактерицидных концентраций в очаге инфекции, комплаенс пациентов, а также оптимальное соотношение стоимость/эффективность [15]. В связи с тем, что обострения в большинстве случаев имеют нетяжелое течение, предпочтение следует отдавать антибиотикам для перорального применения. Антибактериальная терапия, как правило, должна продолжаться не менее 7-10 дней [19]. Исключение составляет азитромицин (Сумамед), который может применяться у данной категории больных 3- или 5-дневным курсом [20, 21].

Многочисленную группу среди пациентов с обострением хронического бронхита составляют люди в возрасте до 65 лет, без сопутствующих заболеваний, с нечастыми обострениями (реже 4 раз в год) и умеренно выраженной бронхообструкцией. У таких пациентов для купирования обострения заболевания препаратами выбора являются антибиотики группы b-лактамов (амоксициллин) и макролиды (азитромицин, кларитромицин и др.). У таких больных возможно также назначение доксициклина [13]. У пациентов в возрасте свыше 65 лет с сопутствующей патологией, с частыми обострениями бронхита (более 4 раз в год) и выраженной бронхообструкцией препаратами выбора являются защищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавулановая кислота), цефалоспорины ІІ-ІІІ поколения и фторхинолоны [13].

На недавно проведенной 6-й Международной конференции по применению антибиотиков группы макролидов, азалидов, стрептограминов, кетолидов и оксазолидинонов в клинической практике (ICMAS-KO 6), которая состоялась в январе 2002 г. в Болонье (Италия), были представлены результаты 10-летнего опыта применения макролидного антибиотика азитромицина у больных с внегоспитальной пневмонией и обострением хронического бронхита [22, 23]. В основу 2 мета-анализов были взяты только результаты рандомизированных контролируемых клинических испытаний, проведенных в период с 1990 по 2000 годы.

В качестве препаратов сравнения у больных с внегоспитальной пневмонией были рокситромицин, джозамицин, кларитромицин, цефаклор, амоксициллин/клавулановая кислота и бензилпенициллин; у пациентов с обострением хронического бронхита — амоксициллин, амоксициллин/клавулановая кислота, цефаклор, кларитромицин, диритромицин и рокситромицин; то есть наиболее часто применяемые антибиотики, наряду с азитромицином, при лечении внегоспитальной пневмонии и обострении хронического бронхита.

Клинический эффект в случае внегоспитальной пневмонии был достигнут у 94% (872/928) пациентов, принимавших азитромицин, и у 90% (664/736) пациентов, принимавших препараты сравнения. Отсутствие клинического эффекта наблюдалось у 6% и 10% пациентов соответственно. На основании проведенного мета-анализа авторы исследования пришли к заключению, что азитромицин значительно снижает риск клинической неэффективности терапии у больных с нетяжелой внебольничной пневмонией по сравнению с другими антибиотиками.

При обострении хронического бронхита клиническая эффективность азитромицина была отмечена у 92,3% пациентов, у принимавших препараты сравнения — у 90,1%. Столь же высокой оказалась и бактериологическая эффективность. Частота эрадикации возбудителя достигла 82,4% у пациентов в группе азитромицина и 80,6% в группе больных, принимавших другие антибиотики. Только 0,8% (13/1615) пациентов прекратили прием азитромицина в связи с развитием побочных эффектов, в то время как при приеме других антибиотиков частота побочных эффектов, которая привела к отмене антибиотика, достигла 3,2% (41/1297). Проведенный анализ позволил ученым сделать вывод о том, что азитромицин является, по крайней мере, таким же эффективным антибиотиком, как и другие (b-лактамы и другие макролиды) у пациентов с обострением хронического бронхита.

Азитромицин как препарат сравнения был выбран неслучайно. Его уникальные фармакокинетические свойства — быстрое накопление в очаге инфекции и длительный период полувыведения — позволяют принимать препарат 1 раз в сутки, короткими 3-5-дневными курсами. Это дает возможность проводить полноценные курсы антибактериальной терапии, увеличить комплаенс пациентов и свести к минимуму частоту развития побочных эффектов. Считается доказанным, что после окончания приема азитромицина его высокие концентрации сохраняются в инфицированных тканях еще в течение 5-7 дней [21]. Более того, из всех макролидов азитромицин проявляет наиболее выраженную активность в отношении гемофильной палочки — основного возбудителя обострений хронического бронхита. Он сохраняет активность также в отношении пенициллинорезистентных штаммов пневмококка и штаммов M. catarrhalis, продуцирующих b-лактамазы [24].

Второй группой препаратов, наиболее часто применяемых при внегоспитальной пневмонии и обострении хронического бронхита, являются муколитики. Одним из эффективных и безопасных представителей этой группы является амброксола гидрохлорид, опыт применения которого в клинической практике насчитывает уже более 20 лет. За этот период времени амброксол неоднократно применялся у пациентов с внегоспитальной пневмонией и обострением хронического бронхита в сочетании с антибиотиками в качестве средства патогенетической терапии [25-28].

Первые данные о том, что амброксола гидрохлорид повышает концентрацию антибактериальных препаратов в бронхоальвеолярном секрете и легких, были получены в экспериментальных условиях [29, 30]. В дальнейшем эти данные были с успехом подтверждены в клинике для b-лактамных антибиотиков, макролидов и тетрациклинов [31-35]. Результаты проведенного в 1987 г. двойного слепого плацебо-контролируемого исследования показали, что амброксол при сочетании с антибактериальными препаратами приводит к увеличению скорости пассивной диффузии антибиотиков из плазмы крови в легочную ткань без изменений концентраций антибиотиков в плазме крови [33].

Эффективность сочетанной терапии антибиотиками с амброксолом была показана в плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с обострением хронического бронхита [26, 34, 35]. При этом было обнаружено, что сочетанная терапия приводит к статистически достоверному повышению в бронхиальном секрете концентрации антибиотиков группы b-лактамов и макролидов, уменьшению выраженности кашля и улучшению отхождения мокроты — по сравнению с пациентами, принимавшими только антибиотики. При исследовании эффективности сочетания амброксола с b-лактамами и макролидами у детей с острой пневмонией было обнаружено, что в группе детей, принимавших комбинированную терапию, отмечены статистически достоверные различия в снижении интенсивности кашля (на 3-й день лечения) и уменьшении патологических хрипов в грудной клетке (на 4-й день терапии) по сравнению с группой пациентов, принимавших только антибиотики [31]. При этом данные рентгенографии легких, проведенной в конце исследования, показали, что нормализация рентгенологической картины была достигнута у большего числа пациентов в группе, принимавшей антибиотики с амброксолом, по сравнению с группой, принимавшей одни антибиотики (79% по сравнению с 53%, p<0,01).

Обобщая результаты клинических испытаний по комбинированному применению b-лактамных и макролидных антибиотиков с амброксолом, исследователи сделали выводы о том, что применение такого сочетания препаратов приводит к повышению эффективности антибактериальной терапии у пациентов с пневмонией и обострением хронического бронхита, как у взрослых, так и у детей [31, 34, 35]. В заключение следует отметить, что сочетание антибиотиков с амброксолом не приводит к повышению частоты развития побочных эффектов, так как концентрация антибактериальных препаратов повышается только в очаге инфекции, а не в плазме крови [34]. Накопленный опыт по применению азитромицина и амброксола у пациентов с внебольничной пневмонией и хроническим бронхитом в фазе обострения говорит об их эффективности и безопасности, которая была доказана в многочисленных рандомизированных клинических испытаниях. Рациональное сочетание азитромицина (Сумамеда) и амброксола (Лазолвана) будет способствовать повышению эффективности антибактериальной терапии больных с инфекциями нижних дыхательных путей. Для этого есть все теоретические обоснования и накопленный практический опыт.

Статья печатается с разрешения ИЦ «Медпроминфо» — редакции журнала «Клиническая антибиотикотерапия».

Литература

1. Состояние пульмонологической службы Украины в 2000-2001 гг., (http://www.ifp.kiev.ua).
2. Фещенко Ю.І., Дзюблик О.Я., Мельник В.П. та ін. Негоспітальна пневмонія у дорослих: етіологія, патогенез, класифікація, діагностика, антибактеріальна терапія (методичні рекомендації). Київ: МОРІОН, 2001.
3. Read R., Morrissey I., Ambler J. Respiratory tract infections and fluoroquinolones. London, 2002.
4. Дзюблик А.Я. Азитромицин в лечении инфекций дыхательных путей. Український хіміотерапевтичний журнал 2002; 2: 9-17.
5. Fine M.J., Smith M.A., Carson C.A. et al. Prognosis and outcomes of patients with community-aquired pneumonia. JAMA 1996; 275: 134-41.
6. Marrie T.J., Peeling R.W., Fine M.J. et al. Ambulatory patients with community-aquired pneumonia: the frequency of atypical: agents and clinical course. Am J Med. 1996; 101: 508-15.
7. Meehan T.P., Fine M.J., Krumholz H.M., et al. Quality of care, process and outcomes in elderly patients with pneumonia. JAMA 1997; 278: 2080-4.
8. Patrick P. Gleason. The Emerging Role of Atypical Pathogens in Community-Acquired Pneumonia. Pharmacotherapy. College of Pharmacy, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota. 2002; 22 (1s): 2s-11s.
9. Klapan et al. Azithromycin versus Amoxicillin / Clavulanate in the Treatment of Acute Sinusitis. Am J Otolaryngol 1999; 20: 7-11.
10. Guidelines for the Management of Adults with Community-acquired Pneumonia. Diagnosis, Assessment of Severity, Antimicrobial Therapy, and Prevention. American Thoracic Society, Am J Respir Crit Care Med. 2001; 163: 1730-54.
11. Приказ МЗ Украины, № 311 от 30.12.1999 «Об утверждении инструкций по оказанию фтизиопульмонологической помощи больным».
12. Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Роль бактериальной инфекции и выбор антибиотиков при обострении хронического бронхита. Consilium 2000; 2: 418-26.
13. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. Антибактериальная терапия. Практическое руководство. Москва, 2000.
14. Harnett J., Wilson J. Systematic evidence review and meta-analysis of Azithromycin of randomised controlled trials in patients with acute exacerbation of chronic bronchitis. In: ICMASKO 6, Program and abstracts. Bologna, Italy, January 23-25, 2002, р.190.
15. Southard J. Therapeutic challenges of acute bacterial exacerbation of chronic bronchitis. Am. J. of Management Care 1999; 5 (11 Suppl. S): S. 677-84.
16. Miravilles M., Espinosa C., fernandes-Laso E. et al. Relationship between bacterial flora in sputum and functional impairment in patients with acute exacerbation of COPD. Chest 1999; 116: 40-6.
17. Saint S., Flaherty K.R., Abrahamse P. et al. Acute exacerbation of chronic bronchitis: disease-specific issues that influence the cost effectiveness of antimicrobial therapy. Clinical Therapeutics 2001; 23 (3): 499-511.
18. Niederman M.S. Antibiotic therapy of exacerbation of chronic bronchitis. Seminars in respiratory infections 2000; 15 (1): 59-70.
19. Дворецкий Л.И. Антибактериальная терапия хронического бронхита. РМЖ 2002; 10 (3): 108-14.
20. Drug Facts and Comparisons 2001, 55th ed. St. Louis, MO. Facts and Comparison, A W. Kluwer Company, 2000, р. 1337-48.
21. Gris P.J. Antimicrob. Chemother. 1996; 37 (Suppl. C): 93-101.
22. Barsic B., Klinar I., Strugar-Suica J. Azithromycin in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis: a meta-analysis, ICMASKO 6. Program and abstracts, Bologna, Italy, January 23-25, 2002, P.189
23. Harnett J., Wilson J. Effectiveness of Azithromycin in patients with community-aquired pneumonia: an evidenced-based meta-analysis of randomised controlled trials. In: ICMASKO 6. Program and abstracts. Bologna, Italy, January 23-25, 2002, р.177.
24. Drugs for H. influenzae and M. catarrhalis infections, (http://antimicrobial.entlink.net).
25. Fraschini F., Scaglione F., Scarpazza G. et al. Effect of mucolytic agent on the bioavailability of antibiotics in patients with chronic respiratory diseases. Current Therapeutic Reseach 1988; 13: 734-42.
26. Peralta J. Poderoso J.J., Corazza C. et al. Ambroxol plus amoxicillin in the treatment of exacerbation of chronic bronchitis. Arzneim.-Forsch. Drug Res. 1987; 37 (II, N.8): 969-71.
27. Barattini D.F., Daniotti S., Pierfederici P. Prevention of chronic bronchitis exacerbations with ambroxol. An open, long-term, multicenter study in 5 635 patients. Respiration 1989; 55 (Suppl. 1): 84-96.
28. Cegla U.H. Long-term therapy over 2 years with ambroxol retard capsules in patients with chronic bronchitis. Results of a double-blind study in 180 patients. Prax. Clin. Pneumol. 1988; 42: 715-21.
29. Wiemeyer J.C.M. Influence of Ambroxol on broncho-pulmonary levels of antibiotics. Arzneim.-Forsch. Drug Res. 1981; 31 (1), 6: 974-6.
30. Matsumae A., Toyoda S. Blood and lung levels of antibiotics after administration of a secretolytic substance NA 872 (ambroxol Hydrochloride). Chemotherapy 1983; 31: 202-6.
31. Principi N. et al. Possibility of interaction among antibiotics and mucolytics in children. Int. J. Clin. Pharm Res. 1986; VI (5): 369-72.
32. Gene R. et al. Influence of Ambroxol on amoxycillin levels in broncho-alveolar lavage fluid. Arzneim.-Forsch. Drug Res. 1987; 37 (II), 8: 967-8.
33. Spatola J. et al. Influence of ambroxol on lung tissue penetration of amoxicillin. Arzneim.-Forsch. Drug Res. 1987, 37 (11), 8: 965-6.
34. Neria J.P. and Rubi E.G. Response to the combination of ambroxol/amoxicillin versus amoxicillin alone in patients with acute respiratory infections. Comparative study of antibiotic levels in bronchial mucus and plasma. Compend. Invest. Clin. Lat. Am. 1992, 12 (1): 5-10.
35. Bonnetti P. Ambroxol plus amoxicillin versus amoxicillin alone in various respiratory tract infections. Investig. Medica Internacional 1993, 20: 99-103.