Левофлоксацин: ступенчатая терапия внебольничной пневмонии у взрослых

Традиционный подход к ведению больных тяжелыми или прогностически неблагоприятными инфекциями нижних дыхательных путей (прежде всего пневмонией) предполагал парентеральное введение антибиотиков на протяжении всего периода госпитализации. При этом в

Традиционный подход к ведению больных тяжелыми или прогностически неблагоприятными инфекциями нижних дыхательных путей (прежде всего пневмонией) предполагал парентеральное введение антибиотиков на протяжении всего периода госпитализации. При этом в известной степени игнорировалась альтернативная возможность назначения антибиотиков в пероральной лекарственной форме, которые имеют широкий спектр антимикробной активности, высокую биодоступность при приеме внутрь и столь же эффективны, как и парентеральные формы антибактериальных препаратов. Впрочем, с появлением новых пероральных антибиотиков, характеризующихся превосходным фармакокинетическим профилем и безопасностью, и улучшением наших знаний о фармакодинамических предикторах эффективности антибактериальной терапии стало возможным более частое назначение антибиотиков внутрь даже при тяжелых инфекционных процессах, в т. ч. и дыхательных путей.

Особый интерес при этом представляет концепция так называемой ступенчатой терапии, предполагающая двухэтапное применение антибактериальных препаратов: переход с парентерального на непарентеральный (как правило, пероральный) путь введения в возможно более короткие сроки с учетом клинического состояния пациента и без ущерба конечной эффективности лечения.

Основная идея ступенчатой терапии — очевидные преимущества для больного, врача и лечебного учреждения (сокращение продолжительности госпитального периода и перевод на лечение в домашних условиях, психологически более комфортных; минимизация риска нозокомиальных инфекций; снижение затрат, связанных с меньшей стоимостью пероральных антибиотиков, отказ от дополнительных расходов на введение лекарственного средства в парентеральной форме и т.д.) при сохранении высокого качества медицинской помощи — корреспондирует с современными рекомендациями по ведению больных внебольничной пневмонией [3, 4, 5], справедливо подчеркивающими, что в настоящее время оказание высокоэффективной/высококачественной медицинской помощи должно осуществляться наиболее экономичным путем.

Ступенчатая антибактериальная терапия пневмонии была впервые проведена в 1985 г., когда F. Shann et al. [6] c успехом применили у детей Папуа и Новой Гвинеи последовательное назначение хлорамфеникола в парентеральной, а затем и пероральной лекарственных формах. Однако справедливости ради надо сказать, что только спустя два года R. Quintiliani et al. [7] представили научное обоснование этого нового подхода к применению антибактериальных препаратов.

В реализации концепции ступенчатой антибактериальной терапии необходимо учитывать несколько факторов, а именно «фактор больного», «фактор возбудителя» и «фактор антибиотика» [1] (табл. 1).

Очевидно, что ступенчатая антибактериальная терапия — это не просто механическая замена парентерального лекарственного средства на пероральное. Прежде всего, с учетом клинической целесообразности, должны быть определены соответствующие сроки этой замены. При этом основными условиями безопасного перехода на пероральную терапию должны быть следующие:

1. тяжелое состояние пациента с нестабильной гемодинамикой, требующее помещения в отделение реанимации и интенсивной терапии, исключает актуальность перехода на прием антибиотика внутрь;
2. нормальная гастроинтестинальная абсорбция;
3. перевод на пероральный антибиотик должен осуществляться в сроки, когда удается убедительно продемонстрировать адекватный клинический и лабораторный «ответ» на начатую парентеральную (как правило, внутривенную) терапию [5].

Обычно к числу последних относят достижение апирексии, уменьшение кашля и выраженности других респираторных симптомов, существенное снижение количества лейкоцитов периферической крови и т. д. Так, в частности, одними из широко популяризируемых критериев перехода на пероральную антибактериальную терапию респираторных инфекций являются: уменьшение кашля, других респираторных симптомов; нормальная температура тела при последовательном ее измерении с 8-часовым интервалом; тенденция к нормализации количества лейкоцитов в периферической крови; отсутствие нарушений гастроинтестинальной абсорбции (J. A. Ramirez, 1995) [8].

В целом, основываясь на анализе доступных исследований по оценке эффективности и безопасности ступенчатой терапии инфекций нижних дыхательных путей (прежде всего, внебольничной пневмонии), можно выделить следующие условия перехода на прием антибиотика внутрь:

• достижение клинического улучшения на фоне первоначально проводимой внутривенной антибактериальной терапии;
• отсутствие у больного известных факторов риска неблагоприятного прогноза внебольничной пневмонии: состояние после сплен-эктомии, хронический алкоголизм, нарушения интеллектуально-мнестического статуса, значительные отклонения от нормы показателей инструментально-лабораторного исследования: тахипноэ >30/мин, систолическое артериальное давление <90 мм рт. ст., гиперпирексия >38,3 °С, артериальная гипоксемия <60 мм рт.ст., лейкопения <4х10⁹/л или гиперлейкоцитоз >30х109/л, почечная недостаточность (остаточный азот мочевины >20 мг/дл); многодолевая пневмоническая инфильтрация, быстрое прогрессирование очагово-инфильтративных изменений в легких, деструкция легочной ткани, необходимость проведения искусственной вентиляции легких, метастатические «отсевы» инфекции (абсцесс головного мозга и др.), признаки тяжелого течения инфекционного процесса (метаболический ацидоз, септический шок, респираторный дистресс-синдром у взрослых и др.).

При этом время перехода с внутривенного на пероральный путь введения антибиотика варьирует, как правило, от 48 до 72 часов. Согласно отдельным публикациям, ближайшие 48 часов представляются оптимальным временным промежутком для принятия решения о переходе на пероральный антибиотик [10].

Простую, на первый взгляд, схему ступенчатой антибактериальной терапии инфекций нижних дыхательных путей порой бывает сложно реализовать, поскольку больной может оказаться в поле зрения врачей различных специальностей (отсюда становится чрезвычайно актуальной максимально широкая популяризация современных рекомендаций по ведению больных внебольничной пневмонией). В этом контексте следует принимать во внимание и возможные особенности кооперации «врач — больной». И, наконец, необходимо учитывать то обстоятельство, что у отдельных больных наблюдается медленная регрессия клинико-рентгенологической картины заболевания, а значит, до перехода на пероральную терапию следует провести анализ возможных причин затяжного течения внебольничной пневмонии.

К настоящему времени мы располагаем весьма ограниченным числом контролируемых клинических исследований, подтверждающих высокую эффективность и безопасность ступенчатой терапии инфекций нижних дыхательных путей (табл. 2). Тем не менее, имеющиеся данные служат серьезным аргументом в пользу, по возможности, раннего перехода на пероральный прием антибиотиков в тех случаях, когда на фоне первоначальной внутривенной терапии внебольничной пневмонии достигается адекватный клинический и/или лабораторный ответ [3, 4, 5].

При выборе лекарственного средства для приема внутрь в рамках ступенчатой терапии предпочтение следует отдавать тем антибиотикам, которые демонстрируют идентичный либо близкий к антибиотикам, вводимым парентерально, спектр антимикробной активности. При этом большинство врачей чувствуют себя более комфортно, если переход происходит на пероральную форму того же антибиотика (напротив, сам факт, что в ряде случаев соответствующий антибиотик недоступен в пероральной лекарственной форме, может отдалить сроки планируемого «переключения»). Особое значение имеет режим дозирования, корреспондирующий с высокой или, напротив, низкой комплайентностью. Дополнительные преимущества в этой связи приобретают антибиотики, принимаемые 1 или 2 раза в сутки. К числу требований к пероральным антибиотикам следует отнести также высокую биодоступность, приемлемый профиль безопасности, минимальный уровень лекарственных взаимодействий.

Всем этим требованиям, особенно в контексте лечения внебольничной пневмонии, наилучшим образом отвечает левофлоксацин — из числа новых или так называемых респираторных фторхинолонов.

Во-первых, как и другие новые или «респираторные» фторхинолоны (моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин), левофлоксацин обладает широким спектром активности в отношении всех потенциальных возбудителей внебольничной пневмонии, включая Streptococcus pneumoniae (независимо от их чувствительности к пенициллину и/или макролидам), атипичные возбудители и грамотрицательные бациллы [22].

Во-вторых, левофлоксацин характеризуется привлекательными фармакокинетическими параметрами: практически абсолютная биодоступность при приеме внутрь (>99%); достижение высоких и предсказуемых концентраций в слизистой бронхов, жидкости, выстилающей эпителий бронхов, альвеолярных макрофагах, полиморфноядерных лейкоцитах, превосходящих концентрацию в сыворотке крови [23, 24].

В-третьих, левофлоксацин доступен в лекарственных формах для внутривенного введения и приема внутрь, назначается 1 раз в сутки.

В-четвертых, левофлоксацин имеет приемлемый профиль безопасности, сопоставимый с таковым у препаратов сравнения. Так, в частности, левофлоксацин отличается незначительной фототоксичностью [25], отсутствием серьезных нежелательных явлений со стороны центральной нервной системы [26], не метаболизируется ферментами системы цитохрома Р450, а значит, не взаимодействует с варфарином, теофиллином и в целом характеризуется минимальной степенью лекарственных взаимодействий [27]. При приеме левофлоксацина не установлены удлинение корригированного интервала QT, клинически значимая гепатотоксичность [28]. С момента регистрации левофлоксацина в США в 1997 году (в Японии он применяется с 1993 года) во всем мире накоплен огромный опыт успешного клинического применения данного антибиотика, охватывающий более 150 миллионов больных [29]. Данное обстоятельство представляется особенно важным, поскольку специфические проблемы отдельных фторхинолонов (темафлоксацин, тровафлоксацин, грепафлоксацин, клинафлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин) могли создать всему классу имидж «токсических антибиотиков».

К настоящему времени в ходе хорошо организованных контролируемых исследований получены многочисленные свидетельства близкой или превосходящей клинической и (или) микробиологической эффективности левофлоксацина в сопоставлении с антибиотиками сравнения в рамках ступенчатой терапии внебольничной пневмонии. В ходе одного из исследований у больных внебольничной пневмонией была изучена клиническая/микробиологическая эффективность и безопасность левофлоксацина, вводимого внутривенно (500 мг 1 раз в сутки) и (или) перорально (500 мг 1 раз в сутки) в сравнении с цефтриаксоном (1,0-2,0 г 1-2 раза в сутки) и (или) цефуроксимом аксетилом (500 мг 2 раза в сутки) [30]. Помимо этого, исходя из конкретной клинической ситуации, больным, рандомизированным в группу «цефтриаксон ± цефуроксим аксетил», могли назначаться эритромицин или доксициклин. Данное дополнение оказалось весьма актуальным, т. к. по результатам серологического обследования у значительного числа больных удалось выявить Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae и Legionella pneumophila (соответственно у 101, 41 и 8 больных). В обеих группах продолжительность антибактериальной терапии не превышала 12 дней. При этом 2% больных получали левофлоксацин только в парентеральной лекарственной форме, 61% — внутрь, а 37% — в рамках ступенчатой терапии. В группе сравнения цефалоспорины в парентеральной, пероральной форме и в рамках ступенчатой терапии назначались соответственно в 2, 50 и 48% случаев.

Сравнительный анализ показал, что клиническая и микробиологическая эффективность монотерапии левофлоксацином (назначавшимся в т.ч. и в рамках ступенчатой терапии) оказалась достоверно выше традиционных схем лечения внебольничной пневмонии (цефтриаксон ± цефуроксим аксетил±эритромицин или доксициклин) при сопоставимой частоте нежелательных явлений — 5,8 и 8,5% соответственно. Причем это превосходство никак не было связано с известным преимуществом фторхинолона перед цефалоспоринами в отношении «атипичных» возбудителей (табл. 3). В еще одном исследовании изучалась сравнительная эффективность левофлоксацина в рамках ступенчатой терапии (500 мг 2 раза в сутки) и цефтриаксона (4,0 г 1 раз в сутки) у больных с тяжелой внебольничной пневмонией [31]. Свидетельствами исходно тяжелого состояния пациентов являлось сопоставимое в обеих группах количество больных с интегральной оценкой по шкале APACHE II > 15 баллов (21%), а также показатель летальности — 7%. В группе получавших левофлоксацин всем больным внутривенно было введено не менее 4 доз препарата, и большинство пациентов (87%) со временем перешли на прием антибиотика внутрь.

Полученные данные свидетельствовали о сопоставимой клинической и микробиологической эффективности левофлоксацина и цефтриаксона в лечении тяжелой внебольничной пневмонии (табл. 4), хотя случаев отмены цефтриаксона ввиду ранней клинической неэффективности было достоверно больше (p=0,05).

Роль и место левофлоксацина в рамках ступенчатой терапии внебольничной пневмонии в сравнении с традиционной терапией были изучены в рамках масштабного канадского исследования (CAPITAL Study), включавшего 1743 больных, наблюдавшихся в 20 центрах [32]. Для решения вопроса о месте лечения и способе введения лекарственного средства использовалась известная прогностическая шкала M.J. Fine et al., 1997 [33]. Если, согласно этой шкале, итоговая оценка пациента в баллах не превышала 90, то лечение проводилось в домашних условиях с назначением левофлоксацина (500 мг 1 раз в сутки, внутрь) в течение 10 дней. Если же итоговая оценка в баллах составляла 91 и более, то больной госпитализировался, и первоначально левофлоксацин (500 мг 1 раз/сутки) вводился внутривенно (первая доза в течение ближайших 4 часов с момента обращения больного за медицинской помощью). В последующем, по достижении стабильного состояния (способность проглатывать пищу и жидкость, отрицательные результаты посевов крови, температура тела <38 °C, частота дыхания <24/мин, частота сердечных сокращений <100/мин), лечение продолжалось с назначением пероральной формы левофлоксацина (500 мг 1 раз в сутки). Поскольку в рамках цитируемого исследования изучалась и возможность минимизации госпитального периода лечения на фоне ступенчатой терапии левофлоксацином, то практически важным представлялось выделение унифицированных критериев выписки больного из стационара:

1. критерии, позволяющие переключиться на прием антибиотика внутрь;
2. число лейкоцитов периферической крови <12x10⁹/л;
3. стабильное течение сопутствующих заболеваний;
4. нормальная оксигенация (при дыхании комнатным воздухом SaO₂>90%) для больных с сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких при pО₂>60 мм рт. ст.

Как показал анализ результатов проведенного исследования, достоверных различий в частоте повторных госпитализаций, летальности и качестве жизни (оценочная шкала SF-36) среди больных внебольничной пневмонией, получавших левофлоксацин в рамках ступенчатой терапии или стандартное лечение, отмечено не было. Внедрение ступенчатой терапии левофлоксацином привело к снижению продолжительности пребывания больного в стационаре в среднем на 1,7 дня, уменьшению на 18% койко-дней по данной нозологической форме и сокращению расходов на 1700 $ США (из расчета на одного больного).

И, наконец, недавно были опубликованы результаты еще одного многоцентрового открытого рандомизированного сравнительного исследования, ставившего своей целью изучить клиническую и микробиологическую эффективность левофлоксацина и цефтриаксона в комбинации с эритромицином у больных внебольничной пневмонией с высоким риском неблагоприятного исхода [34]. Cвидетельством исходно тяжелого состояния больных являлись соответствующие значения итоговой балльной оценки по шкале APACHE II, составившие в группе больных, получавших левофлоксацин, 15,9±6,29, а в группе сравнения — 16,0±6,65. Больным, получавшим левофлоксацин (n=132), препарат первоначально вводился внутривенно в дозе 500 мг 1 раз в сутки, а затем прием антибиотика продолжался в пероральной лекарственной форме (500 мг 1 раз в сутки) в течение 7-14 дней. В группе сравнения (n=137) больным внутривенно или внутримышечно вводился цефтриаксон (1-2 г 1 раз в сутки) и внутривенно эритромицин (500 мг 4 раза в сутки) с последующим переходом на прием внутрь амоксициллина/клавуланата (875 мг 2 раза в сутки) в сочетании с кларитромицином (500 мг 2 раза в сутки).

Интегральная клиническая (случаи излечения и клинического улучшения) и микробиологическая эффективность оказались сопоставимыми в обеих группах (табл. 5).

Поскольку в большинстве из опубликованных ранее работ анализировались случаи внебольничной пневмонии с низким риском неблагоприятного исхода, то, очевидно, что данное исследование представляет уникальную информацию, свидетельствующую о том, что монотерапия левофлоксацином, по крайней мере, не уступает по эффективности традиционному комбинированному лечению «цефтриаксон + эритромицин» категории больных с высокой вероятностью летального исхода.

Как уже говорилось выше, такие свойства левофлоксацина, как возможность введения препарата в парентеральной и пероральной лекарственных формах, доказанная клиническая эффективность при лечении инфекций дыхательных путей, практически абсолютная биодоступность, безопасность, отсутствие клинически значимых лекарственных взаимодействий, хорошая переносимость при приеме внутрь, длительный интервал дозирования создают образ «идеального» антибиотика для ступенчатой терапии внебольничной пневмонии. И в проведенных к настоящему времени исследованиях, включавших в т. ч. и больных с тяжелым и (или) прогностически неблагоприятным течением заболевания, были получены убедительные свидетельства превосходящей или, по меньшей мере, сопоставимой клинической и микробиологической эффективности монотерапии левофлоксацином по сравнении с традиционным комбинированным лечением (цефалоспорины + макролиды). Это обстоятельство, а также прекрасный профиль безопасности, подтвержденный многолетней практикой широкого клинического применения, и очевидные экономиче-ские преимущества монотерапии объясняют присутствие левофлоксацина в современных схемах лечения внебольничной пневмонии, особенно в условиях стационара (рис.).

Литература

1. Fine A., Grossman R., Ost D., Farber B., Cassiere H. Diagnosis and Management of Pneumonia and Other Respiratory Infections. 1st ed. Berlin:PCI; 1999.
2. Страчунский Л.С., Розенсон О.Л. Ступенчатая терапия: новый подход к применению антибактериальных препаратов. Клиническая фармакология и терапия 1997; 6: 15-24.
3. Bartlett J.G., Breiman R.F., Mandell L.A., File T.M. Community-acquired pneumonia in adults: guidelines for management. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 1998; 26: 811-838.
4. Bartlett J.G., Dowell S.F., Mandell L.A. et al. Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2000; 31: 347-382.
5. Mandell L.A., Marrie T.J., Grossman R.F. et al. Canadian guidelines for the initial management of community-acquired pneumonia: an evidence-based update by the Canadian Infectious Diseases Society and the Canadian Thoracic Society. Clin Infect Dis 2000; 31: 383-421.
6. Shann F., Barker J., Poore P. Chloramphenicol alone versus chloramphenicol plus penicillin for severe pneumonia in children. Lancet 1985; 2: 684-685.
7. Quintiliani R., Cooper B.W., Briceland L.L. et al. Economic impact of streamlining antibiotic administration. Am J Med 1987; 82(suppl 4A): 391-394.
8. Ramirez J.A. Switch therapy in community-acquired pnemonia. Diagn Microbiol Infect Dis 1995; 22: 219-223.
9. Nathwani D. Sequential Switch Therapy for Lower respiratory Tract Infections. A European Perspective. Chest 1998; 113: 211-218. 10. Weingarten S.R., Reidinger M.S., Varis G. et al. Identification of low-risk hospitalized patients with pneumonia: implications for early conversion to oral antimicrobial therapy. Chest 1994; 105: 1109-1115.
10. Vogel F., Multicentre Trial Group. Efficacy and tolerance of cefotaxime followed by oral cefixime versus cefotaxime alone in patients with lower respiratory tract infections. Curr Ther res 1994; 55(suppl A): 42-48.
11. Khan F.A., Basir R. Sequential intravenous-oral administration of ciprofloxacin vs ceftazidime in serious bacterial respiratory tract infections. Chest 1989; 96: 528-537.
12. Paladino J., Sperry H., Backes J. et al. Clinical and economic evaluation of oral ciprofloxacin after an abbreviated course of intravenous antibiotics. Am J Med 1991; 91: 462-470.
13. Niederman M.S., Bass J.B., Campbell A.M. et al. Guidelines for the initial management of adults with community-acquired pneumonia: diagnosis, assessment of severity, and initial antimicrobial therapy: American Thoracic Society, Medical Section of the American Lung Association. Am Rev Pespir Dis 1993; 148: 1418-1426.
14. Brambilla C., Kastanakis S., Knight S. et al. Cefuroxime and cefuroxime axetil versus amoxicillin plus clavulanic acid in the treatment of lower respiratory tract infections. Eur L Clin Microb Infect Dis 1992; 11: 118-124.
15. Feist H. Sequential therapy with IV and oral ofloxacin in lower respiratory tract infections: a comparative study. Infection 1991; 19 (suppl 7):380-383.
16. Khajalia R., Driicek M., Vetter N. A comparative study of ofloxacin and amoxycillin/clavulanate in hospitalized patients with lower respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother 1990; 26 (suppl D): 83-91.
17. Ramirez J.A., Srinath L., Ahkee S. et al. Early switch from intravenous to oral cephalosporins in the treatment of hospitalized patients with community acquired pneumonia. Arch Intern Med 1995; 155: 1273-1276.
18. Gentry L.O., Rodriguez-Gomez G., Kohler R.B. et al. Parenteral followed by oral ofloxacin for nosocomial pneumonia and community-acquired pneumonia requiring hospitalization. Am Rev Respir Dis 1992; 145: 31-35. 20. Ramirez J.A., Akhee S. Early switch from intravenous antimicrobials to oral clarithromycin in the treatment of hospitalized patients with community acquired pneumonia [abstract 12.04]. Abstracts of the Third International Conference on Macrolides, Azalides and Streptogramins, Lisbon, Portugal, 1996; 83.
19. Brande P., Vondra V., Vogel F. et al. Sequential therapy with cefuroxime followed cefuroxime axetil in community-acquired pneumonia. Chest 1997; 112: 406-415.
20. Davis R., Bryson H.M. Levofloxacin. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetics and therapeutic efficacy. Drugs 1994; 47: 677-700.
21. Chien S.C., Rogge M.C., Gisclon L.G. et al. Pharmacokinetic profile of levofloxacin following once daily 500-milligram oral or intravenous doses. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 2256-2260.
22. Preston S.L., Drusano G.L., Berman A.L. et al. Levofloxacin population pharmacokinetics and a creation of demographic model for prediction of individual drug clearance in patients with serious community-acquired infection. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 1098-1104.
23. Lipsky B.A., Baker C.A. Fluoroquinolone toxicity profiles: a review focusing on newer agents. Clin Infect Dis 1999; 28: 352-364.
24. Nau R., Kinzig M., Dreyhaupt T. et al. Kinetics of ofloxacin and its metabolites in cerebrospinal fluid after single intravenous infusion of 400 milligrams of ofloxacin. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 1849-1853.
25. Fish D.N., Chow A.T. The clinical pharmacokinetics of levofloxacin. Clin Pharmacokinet 1997; 32: 101-119.
26. Owens R., Ambrose P. Clinical use of the fluoroquinolones. Med Clin North Am 2000; 84: 1447-1469.
27. Personal communication: http:// www.infectweb.com/ 30. File T.M., Sergeti J., Player R. et al. A multicenter, randomized study comparing the efficacy and safety of intravenous and/or oral levofloxacin versus ceftriaxone and/or cefuroxime axetil in treatment of adults with community-acquired pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 1965-1972.
28. Norrby S.R., Petermann W., Willcox P.A. et al. A comparative study of levofloxacin and ceftriaxone in the treatment of hospitalized patients with pneumonia. Scand J Infect Dis 1998; 30: 397-404.
29. Marrie T.J., Lau C.Y., Wheeler S.L. et al. Controlled trial of critical pathway for treatment of community-acquired pneumonia. JAMA 2000; 283: 749-755.
30. Fine M.J., Auble T.E., Yealy D.M. et al. A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia. N Engl J Med 1997; 336: 243-250.
31. Kahn J.B., Wiesinger A., Olson W.H. et al. Levofloxacin vs. ceftriaxone sodium and erythromycin in the treatment of patients with community-acquired pneumonia at high risk of mortality [abstract P115]. Abstracts of 7th International Symposium on New Quinolones. Edinburgh, UK, 2001; 45.
32. Bartlett J.G. Respiratory Tract Infections. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2001.

Cтатья предоставлена компанией
«Авентис Фарма» в Украине,
опубликована в Русском медицинском журнале (2001, т. 9, № 15).