Этиотропное лечение респираторных инфекций

Инфекции дыхательных путей являются наиболее распространенной инфекционной патологией. В Украине заболеваемость пневмонией среди взрослых составила в 2003 году около 400 случаев на 100 тысяч населения, у детей этот показатель в несколько раз выше.

Инфекции дыхательных путей являются наиболее распространенной инфекционной патологией. В Украине заболеваемость пневмонией среди взрослых составила в 2003 году около 400 случаев на 100 тысяч населения, у детей этот показатель в несколько раз выше. Ежегодно в стране болеют около 200-250 тысяч человек согласно официальной статистике, по неофициальным данным, эта цифра приближается к полумиллиону. Инфекции дыхательных путей – наиболее частое основание для назначения антибактериальной терапии, но, как показывает опыт, она далеко не всегда рациональна и обоснованна.
18 ноября 2004 года в зале клуба Главного клинического военного госпиталя МЗ Украины прочел одну из своих блестящих лекций на эту тему директор НИИ антимикробной химиотерапии (г. Смоленск), президент Межрегиональной ассоциации клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Леонид Соломонович Страчунский.

Современный взгляд на этиологию респираторных инфекций
Говоря об инфекционном возбудителе, следует прежде всего ответить на три вопроса: что это за возбудитель, в каких случаях он представляет опасность для человека и какими свойствами обладает. Причем важно знать, каким является этот возбудитель именно в данный момент, потому что микробный мир – это очень динамичная, постоянно изменяющаяся система, и возбудители, выделяемые микробиологами десять или двадцать лет назад, в корне отличаются от микроорганизмов того же вида сегодня. Кроме того, появляется все больше новых возбудителей, одним из ярких примеров может быть коронавирус, возбудитель SARS.
Действие многих новых микроорганизмов мало известно практическим врачам, и они не учитывают их при назначении лечения. Например, врачи почти ничего не знают о метапневмовирусе, хотя он является вторым по частоте (после респираторно-сенцитиального вируса) возбудителем инфекций дыхательных путей у детей. Как правило, назначается неадекватное противовирусное лечение респираторных инфекций, поскольку антибактериальные препараты и химиопрепараты неэффективны по отношению к вирусам. Одним из наиболее перспективных направлений в противовирусном лечении представляется применение моноклональных антител. Во многих западных странах недоношенным новорожденным и новорожденным с врожденными пороками сердца превентивно назначают моноклональные антитела с целью профилактики вирусных респираторных инфекций.
Актуален вопрос резистентности микроорганизмов к лекарственным препаратам, что чрезвычайно влияет на инфекционную патологию и возможности ее терапии. В США, например, в 20% всех новых случаев ВИЧ-инфекцию вызывают вирусы, полностью резистентные к лекарственным препаратам. Антибиотики, которыми ученые и врачи так гордились 10-20 лет назад, вообще не применяются в связи с полной резистентностью к ним возбудителей, поэтому антимикробная терапия должна основываться на последних научных исследованиях и высоких технологиях.
Эффективная профилактика и терапия инфекционных заболеваний невозможны без изучения микробиологических свойств возбудителей. Эмпирическая терапия, которая должна быть в основе лечебного процесса, без предварительного изучения ситуации с возбудителями инфекций в регионе превращается в бессмысленный перебор препаратов, трату времени и финансов. Над этой проблемой в Российской Федерации работают Институт микробиологии и другие научно-исследовательские учреждения, которые постоянно контролируют ситуацию с наиболее актуальными возбудителями в регионах, изучают их чувствительность к лекарственным препаратам и предоставляют данные для разработки и корректировки эмпирической антимикробной химиотерапии, рекомендованной практическим врачам.
Причем, для адекватной оценки ситуации достаточно знать, как обстоит дело с тремя наиболее частыми возбудителями внебольничных инфекций – пневмококком, пиогенным стрептококком и гемофильной палочкой. Следует изучить, как часто они встречаются в том или ином регионе, и сравнить данные с данными других регионов (в Украине или за ее пределами), а также определить, к каким антибактериальным препаратам чувствительны эти возбудители.
Зная, какие возбудители характерны для той или иной патологии, а также ориентируясь в свойствах возбудителей и их чувствительности к антибиотикам в данном регионе, можно разрабатывать четкие алгоритмы лечения. Так, ангину наиболее часто вызывает пиогенный стрептококк (b-гемолитический стрептококк группы А), средний отит и синуситы – пневмококк и гемофильная палочка, реже пиогенный стрептококк. Если результаты лабораторного исследования говорят о наличии стафилококка или иного возбудителя, следует подвергнуть их сомнению и провести исследование повторно.
Пневмококк остается важнейшим инфекционным агентом в патологии респираторной системы, от этого возбудителя практически невозможно полностью избавиться, так как естественной средой обитания его является носоглотка. При воздействии неблагоприятных факторов на ребенка (плохое питание, переохлаждение, вирусная инфекция) пневмококк активизируется, вызывая средний отит или синусит. Если происходит аспирация возбудителя, а защитные силы организма ослаблены, то может развиться пневмония.
Почему мы говорим о необходимости регулярной оценки свойств возбудителей в отдельных регионах? Прежде всего потому, что ситуация в микробиологическом мире меняется постоянно и значительно, и если закрывать на это глаза, то терапия будет бессмысленной. Тридцать лет назад никто не верил, что могут быть пенициллинустойчивые штаммы пневмококков, сейчас это повседневная реальность. А началось все с почти скандальной находки таких штаммов в одном из регионов Африки, позже они были обнаружены в Новой Зеландии и США, распространились по всему миру, в связи с чем подходы к лечению пневмококковой инфекции изменились. Устойчивость возбудителей к новым препаратам появляется очень быстро, а если ее вовремя не выявить, то резистентные штаммы появляются далеко за пределами региона. В странах Западной Европы фиксируется устойчивость возбудителей респираторных инфекций к новым фторхинолонам, есть данные зарубежных авторов о том, что до 60% всех пневмококков устойчивы к этим препаратам. Конечно, это не означает, что в России или Украине такая же резистентность данных возбудителей, но подчеркивает важность тщательного контроля микробиологической ситуации в регионах. Если здравоохранение не вкладывает достаточно средств в мониторинг антибиотикорезистентности, то можно утверждать, что регион или страна будут способствовать распространению устойчивых к антибактериальной терапии штаммов возбудителей.
Рассматривая последние данные о возбудителях респираторных инфекций в России, можно отметить, что главной проблемой сейчас является устойчивость пневмококка к клотримоксазолу (бисептолу), которая наблюдается в 32% случаев, и частота ее продолжает расти. Также беспокоит высокая устойчивость к тетрациклину (28%), она гораздо выше, чем в некоторых европейских странах. Существенной проблемой во всем мире является резистентность пневмококков к пенициллину, небольшой уровень устойчивости фиксируется по отношению к макролидным антибиотикам, пневмококк практически всегда оказывался чувствительным к амоксициллину, амоксициллина клавуланату, новым фторхинолонам, ванкомицину. Это и определяет особенности эмпирической терапии пневмококковой инфекции в России.
Пиогенный стрептококк чаще всего устойчив к тетрациклину (что является прямым следствием широкого и часто необоснованного назначения препаратов группы тетрациклина при многих заболеваниях дыхательной системы, наблюдавшегося несколько лет назад), к макролидным антибиотикам.
В последние годы появилась очень тревожная тенденция – увеличение количества полирезистентных возбудителей. Для пневмококков полирезистентность определяется устойчивостью, по крайней мере, к трем химиопрепаратам – тетрациклину, бисептолу и пенициллину. В России полирезистентные штаммы выявляют чаще всего в детских домах, где уровень устойчивости к антибактериальной терапии очень высок, чему способствует распространение резистентных штаммов возбудителей в замкнутом коллективе.
С макролидами ситуация неоднозначная, поскольку никто в мире не применяет их, не зная механизмов резистентности. Есть два механизма устойчивости к макролидам – MLSb- фенотип макролидорезистентных штаммов пневмококка и М-фенотип. Первый механизм более неблагоприятен, второй можно преодолеть с помощью некоторых препаратов последних поколений. Таким образом, зная механизм устойчивости, можно более точно определить эффективную тактику лечения. К счастью, в России (и, по-видимому, в Украине тоже) наиболее распространен М-фенотип, и мы можем бороться с резистентностью макролидов, назначая кларитромицин или спиромицин.
Есть и другие механизмы развития резистентности, но для возбудителей респираторных инфекций наиболее актуальным остается синтез ферментов, разрушающих антибиотики. Механизмы резистентности гемофильной палочки чаще всего обусловлены синтезом ферментов (ß-лактамаз), разрушающих ß-лактамные антибиотики.

Этиотропное лечение и профилактика респираторных инфекций
Главным принципом терапии инфекционных заболеваний должно быть максимально радикальное лечение. При этом клиническая эффективность неразрывно связана с микробиологической эффективностью. Второй важный момент стратегии лечения любых инфекций – ограничение необоснованного применения антибиотиков. К примеру, в США и Канаде за последние годы на 20% уменьшилось применение антибиотиков в педиатрии.
Следует отметить наличие и обратной стороны медали – некоторые эффективные препараты незаслуженно забыты и не применяются тогда, когда они наиболее показаны. Лучшим препаратом для лечения ангины вот уже несколько лет остается феноксиметилпенициллин. Тем не менее, в России его применяют менее чем в 1% назначений антибиотиков при ангине, что вызывает большое удивление микробиологов, так как препарат достаточно эффективен в терапии этого заболевания.
Нельзя ориентироваться только на чувствительность возбудителей к антибиотикам, при этом показателен пример оксациллина и ампиокса. Эти антибиотики in vitro работают очень хорошо, чувствительность возбудителей респираторных инфекций к ним достаточно высока, но при их использовании в кровь попадает лишь небольшая часть активного вещества.
Один из основных препаратов для лечения инфекций дыхательных путей – амоксициллин. Важным его преимуществом является высокая биодоступность, благодаря которой в крови создается высокая концентрация активного вещества. При возникновении резистентности к препарату существует определенный резерв – повышение дозы, эффективное в большинстве случаев. В США сегодня применяют дозы 80-90 мг/кг массы тела в сутки, так как меньшие дозы не преодолевают резистентность распространенных штаммов; в России – 40-50 мг/кг/сут, при появлении устойчивых штаммов дозу препарата повышают.
Во всем мире приобретают все большее значение препараты, защищенные ингибиторами b- лактамаз, наиболее распространен из них амоксициллина клавуланат. В нем оптимально сочетается активный антибиотик амоксициллин и устранен один из наиболее частых механизмов устойчивости возбудителей с помощью клавулановой кислоты. Получают признание новые формы амоксициллина клавуланата, имеющие соотношение амоксициллина и клавулановой кислоты 7:1, а в последнее время – 16:1*. Клавулановая кислота действует как сильный, необратимый ингибитор ß-лактамаз, предотвращает разрушение амоксициллина, благодаря чему препарат активен в отношении микроорганизмов, устойчивых к амоксициллину.
Цефалоспорины при лечении респираторных инфекций имеют гораздо меньшее значение, чем пенициллины, хотя чувствительность микроорганизмов к ним достаточно высока. Для инфекций дыхательных путей, которые лечат чаще всего амбулаторно, наиболее приемлем пероральный способ применения антибиотиков. Один из немногих пероральных антибиотиков среди цефалоспоринов, применяемых при респираторных инфекциях, является цефуроксим-аксетил, который высокоактивен против пневмококков. Но у этого препарата плохая биодоступность и высокая стоимость, поэтому он не популярен в такой мере, как амоксициллина клавуланат. К пероральным цефалоспоринам третьего поколения (цефиксим) в амбулаторной практике следует относиться крайне осторожно – быстро развивается резистентность возбудителей. Довольно активный цефалоспорин третьего поколения – цефтриаксон. К сожалению, очень часто необходимые нормы производства и хранения цефтриаксона не выдерживаются, из-за чего его эффективность резко падает. Остальные цефалоспорины в амбулаторной практике применять нежелательно.
Макролиды как в России, так и в Украине еще сохраняют свое значение, хотя во многих европейских странах возбудители устойчивы к большинству препаратов этой группы. Для нас же они остаются одним из основных средств лечения инфекций, вызванных грамположительными кокками, а также атипичными возбудителями (хламидиями, микоплазмами и другими).
Фторхинолоны также эффективны в большинстве случаев (кроме фторхинолонов первого поколения), но нельзя забывать о том, что детям до 8 лет эти препараты строго противопоказаны. Тем не менее, довольно часто это правило грубо нарушают. Так, в одном из стационаров России нами выявлено, что в 30% случаев применения антибиотиков детям назначали фторхинолоны, что совершенно недопустимо. Безусловно, новые фторхинолоны – высокоактивные препараты, но следует по возможности избегать их применения в амбулаторной практике, оставляя резерв для более тяжелых заболеваний.
Прогресс химиотерапии обусловлен не только поиском принципиально новых молекул антибактериальных препаратов, но и разработкой оптимальных форм и сочетаний существующих веществ, что требует гораздо меньших затрат и времени, и порой имеет достаточно высокий эффект.
Значительные перспективы заложены в вакцинопрофилактике инфекционных заболеваний. Не надо бояться вакцин, это – мощный фактор, способствующий снижению заболеваемости и смертности от инфекционных заболеваний. Важным достижением является разработанная и с успехом применяющаяся вакцина по профилактике пневмококковой инфекции. Существует также вакцина против гемофильной палочки.

К вопросу о выборе препарата
Выбор препарата в конкретной клинической ситуации представляет собой непростую задачу, чтобы ее решить, надо проанализировать клиническую и микробиологическую эффективность по отношению к тем или иным возбудителям. В последние годы появляются публикации о том, что стрептококк устойчив к пенициллинам. Наши данные этого не подтверждают, но в ряде случаев пенициллин на практике действительно неэффективен, потому что при ангинах в миндалинах b-лактамазы могут вырабатывать и другие патогенные бактерии. Таким образом, пенициллин разрушается, не успев воздействовать на стрептококк. Проблему можно решить, применяя пенициллины в комбинации с клавулановой кислотой или макролиды. Однако при их применении следует с осторожностью относиться к соотношению клинической и микробиологической эффективности, тщательно взвешивать все факторы.
Эмпирическую терапию подбирают с учетом не только наиболее вероятного возбудителя, но и его чувствительности к антибактериальным препаратам. Если антибиотики не применялись в течение последних 4-6 недель, это говорит в пользу отсутствия резистентности у данного возбудителя, в таком случае при инфекции дыхательных путей чаще всего эффективен амоксициллин. Если антибактериальная терапия проводилась не так давно, то существует высокий риск устойчивости возбудителя инфекции, в этом случае желательно сразу назначить амоксициллина клавуланат.
Макролидам отдают предпочтение, когда есть большой риск устойчивости к ß-лактамам. Причем наиболее показаны в этом случае азитромицин и особенно кларитромицин – благодаря его противовоспалительному действию. Пенициллины и макролиды более рационально применять при острых синуситах или отитах, а защищенные пенициллины или цефалоспорины третьего поколения – при рецидивах или обострениях хронических воспалительных процессов. В связи с ростом резистентности к макролидным антибиотикам все чаще в последнее время рекомендуют применять амоксициллина клавуланат или цефалоспорины.
За рубежом очень часто встречаются пенициллинрезистентные штаммы пневмококков, при этом альтернативой амоксициллина клавуланату является пероральный цефалоспорин, эффективность которого оценивают в течение 48-72 часов, и если препарат недостаточно активен, то пероральный цефалоспорин отменяют, назначая амоксициллина клавуланат или цефтриаксон. В том случае, если уже применялся амоксициллина клавуланат и заболевание имеет тяжелое, резистентное к терапии течение, следует перейти на респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин), начинать лечение именно с них крайне нежелательно, это – препараты резерва.
Такой подход к лечению респираторных инфекций научно обоснован, он предполагает постоянный мониторинг микробиологической ситуации в регионе для контроля резистентности основных возбудителей инфекций. Что касается лечения пневмоний, в Украине применяется современный и очень рациональный алгоритм лечения, который полностью соответствует международным требованиям и изложен в соответствующем приказе МЗ Украины № 499 от 28.10.2003.