Эпидемиология, механизмы канцерогенеза и профилактика рака

Д.Г. Заридзе; ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, г. Москва

В 2000 году в мире, по данным Международного агентства по исследованию рака (МАИР) (Лион), было зарегистрировано более 10 млн. случаев заболевания злокачественными опухолями (ЗО), а в 2020 году число вновь выявленных случаев ЗО достигнет 16 млн. [17]. Рост количества заболевших ЗО в мире происходит как в результате увеличения численности населения, так и его старения. Причиной увеличения числа заболевших ЗО является также распространение в мире и особенно в развивающихся странах факторов окружающей среды и образа жизни, которые являются причиной рака. В то же время в большинстве развитых стран снижаются стандартизованная по возрасту заболеваемость и смертность на 100 тыс. населения от многих форм ЗО.
Снижение заболеваемости ЗО, как известно, достигается в первую очередь первичной профилактикой. Снижение же смертности происходит в результате уменьшения заболеваемости, а также улучшения выживаемости, что в свою очередь может быть результатом усовершенствования методов диагностики и лечения.

Заболеваемость злокачественными опухолями в странах Европейского Союза за последние 10 лет снизилась на 15% в результате воплощения в жизнь программы «Европа против рака», направленной на первичную профилактику злокачественных новообразований. Основными ее компонентами являются борьба с курением, модификация питания в сторону увеличения потребления овощей и фруктов и уменьшения потребления продуктов животного происхождения, снижение отрицательного воздействия ультрафиолетовых лучей; рекомендации по скринингу и ранней диагностике злокачественных опухолей.
Канцерогенез – многостадийный процесс, который является результатом воздействия на человека различных факторов, как экзогенных (факторы окружающей среды и образа жизни), так и эндогенных (генетических, гормональных, иммунологических), и их взаимодействия. Переход от одной стадии канцерогенеза в другую (последующую или предыдущую) также происходит в результате воздействия экзогенных и эндогенных факторов, которые могут как способствовать, так и противодействовать этому процессу.
Критическим событием в процессе химического канцерогенеза является ковалентное связывание метаболитов канцерогенных веществ с ДНК и белками и образование аддуктов канцероген-ДНК и канцероген-белок, которые в свою очередь приводят к возникновению в клеточных генах точковых мутаций и других повреждений, в результате которых происходит активация онкогенов и инактивация генов-супрессоров [2, 23, 25].
Воздействие канцерогенного вещества на человека может быть охарактеризовано с помощью наружной дозы, т.е. концентрации этого вещества в окружающей среде, внутренней дозы, т.е. его концентрации во внутренней среде организма (кровь, моча, ткани и т.д.) и с помощью биологически эффективной дозы. Биологически эффективная доза представляет собой количество экзогенного канцерогена или его метаболита, которое связывается с ДНК или белками. Уровень аддуктов ДНК в ткани-мишени, крови и моче зависит от многих переменных, таких как наружная доза канцерогена, абсорбция и распределение канцерогена в организме, метаболическая активация канцерогенного вещества, химическая стабильность метаболитов и аддуктов ДНК, эффективность репарации и репликации ДНК. Таким образом, этот маркер, в отличие от маркеров наружной и внутренней дозы, отражает и индивидуальные особенности организма. Аддукты ДНК позволяют точнее прогнозировать последующий риск развития рака, чем наружная и внутренняя дозы. Но этот маркер является кратковременным, так как аддукты довольно быстро удаляются из организма [2, 23, 25].
Маркеры раннего биологического эффекта, отражающие более поздние этапы процесса канцерогенеза, которые характеризуются повреждением генетического аппарата клетки и в итоге приводят к активации онкогенов и инактивации генов-супрессоров, более постоянны. К ним относятся цитогенетические маркеры ранних стадий канцерогенеза, а именно появление в клетках микроядер, хромосомных аберраций, сестринского хроматидного обмена и т.д. Недостатком маркеров раннего биологического ответа является их неспецифичность. В то же время аддукты ДНК образуются с конкретными канцерогенными веществами и по ним можно идентифицировать вещества, которые привели к повреждению ДНК. Описаны аддукты ДНК со многими канцерогенными веществами, в том числе аддукты ПАУ-ДНК, бензопирен-ДНК, афлатоксин-ДНК, аминобифенил-ДНК, NNN-ДНК, NNK-ДНК и др. Наконец, маркерами более поздних стадий канцерогенеза являются онкогены и гены-супрессоры, которые можно обнаружить как в тканях-мишенях, так и в других биологических средах [2, 23, 25].
За последние годы достигнуты разительные успехи в изучении молекулярной биологии рака. Изучено и охарактеризовано множество онкогенов и генов-супрессоров, активация или инактивация которых является необходимым событием в процессе канцерогенеза. Огромный интерес с точки зрения профилактики и ранней доклинической диагностики рака представляет информация о специфичности генетических изменений, вызванных воздействием конкретных канцерогенных веществ. Кроме того, для разных форм ЗО отмечена специфичность спектра мутаций и других повреждений, а также их локализации в клеточных онкогенах и генах-супрессорах. Так, например, при раке легкого спектр мутаций в гене-супрессоре Р53 различен в зависимости от того, курил или не курил пациент. У большинства больных гепатоцеллюлярным раком, проживающих в регионах, где основными факторами риска являются вирус гепатита В и афлатоксин, мутации в гене-супрессоре Р53 локализуются в кодоне 249. А в регионах, где афлатоксин не является фактором риска, подобных генетических изменений не обнаружено. В клетках рака толстой кишки, опухолей мозга, сарком в Р53 высок процент так называемых спонтанных точковых мутаций в паре цитозин-гуанидин. Процент спонтанных мутаций в Р53 низок при раке легкого, мочевого пузыря и пищевода. При этих формах ЗО преобладают мутации, скорее всего связанные с повреждением ДНК канцерогенными веществами, содержащимися в табачном дыме. Подобные мутации при раке легкого обнаруживаются в 75% случаев, а при раке толстой кишки – в 20% [2, 23, 25].
На примере рака толстой кишки человека показано, что прогрессивное накопление повреждений в онкогенах и генах-супрессорах приводит к прогрессии опухоли и в конечном итоге к ее малигнизации и метастазированию. Для трансформации нормальной клетки в опухолевую необходимо наличие повреждений как минимум в 4-5 генах. Одни генетические изменения происходят на ранних стадиях, другие – на более поздних. Например, делеция хромосомы 17р, указывающая на мутацию в Р53, обычно имеет место в карциномах и больших пролиферирующих аденомах, в то время как мутации в онкогене RAS являются ранним событием в процессе канцерогенеза в толстой кишке человека и встречаются в 50% случаев аденом размером более 1 см [12].
Эпидемиология и этиология опухолей человека изучена достаточно хорошо. В результате экспериментальных и эпидемиологических исследований показано, что подавляющее большинство опухолей человека не являются наследственными, за исключением редких генетических синдромов. Наследственность в большей степени влияет на индивидуальную предрасположенность к развитию рака, определяя особенности метаболизма канцерогенных веществ и способность репарировать ДНК [21, 25].
Генетические изменения, которые наследуются и с высокой вероятностью приводят к развитию рака, обычно выражаются в мутациях одного аллеля гена-супрессора. Идентифицированы ряд генов-супрессоров, врожденные мутации которых приводят к развитию наследственных и семейных форм злокачественных опухолей. К таким генам относятся ген ретинобластомы (Rb), при мутации которого развивается врожденная форма ретинобластомы, ген-супрессор Р53, врожденные мутации которого являются причиной синдрома первично-множественных опухолей Ли-Фраумени, гены рака молочной железы BRCA1, BRCA2, наследуемые повреждения которых повышают риск не только рака молочной железы, но и рака яичников, ген аденоматозного полипоза толстой кишки (АРС), ген неполипозного врожденного рака толстой кишки (HMLH1), ген нейрофиброматоза (NF 1) и другие. Относительный риск (ОР) развития того или иного опухолевого синдрома у людей с врожденными мутациями в генах-супрессорах очень велик и может быть увеличен в 1000-10 000 раз, а в ряде случаев вероятность развития рака достигает 100%. Однако частота самого этого явления, т.е. наличия врожденных мутаций, крайне редка и встречается не чаще 1-5 случаев на 100 000 живорожденных младенцев. Соответственно низка и доля злокачественных опухолей, этиологически связанных с подобными генетическими событиями [21, 25].
В то же время по признаку предрасположенности к развитию рака, которая определяется генами, ответственными за метаболизм канцерогенных веществ, их активацию, детоксификацию и репарацию ДНК, население полиморфно. Неблагоприятный фенотип может встречаться у 30-50% населения. Однако ОР развития рака в связи с неблагоприятным фенотипом относительно невелик и редко превышает 5-10. Наиболее изученными ферментами, влияющими на метаболизм канцерогенных веществ, являются ферменты цитохрома Р450, которые активируют целый ряд канцерогенных веществ. Так, например, была выявлена связь между наличием маркера CYP1A1 и повышенным риском рака легкого. CYP1A1 – одна из изоформ цитохрома Р450, которая активирует полициклические ароматические углеводороды. Отсутствие активности фермента GSTM1 (глютатион-5-трансфераза М1), который участвует в детоксификации канцерогенных веществ, также приводит к повышению риска рака легкого. Фермент CYP2D6 участвует в метаболизме табакспецифических нитрозосоединений, таких как нитрозонорни-котин (NNK), повышая его активность. Соответственно у людей с нуль-фенотипом, по гену кодирующему этот фермент, понижен риск развития рака легкого, связанного с курением. По активности N-ацетилтрансферазы – фермента, участвующего в детоксификации канцерогенных веществ, популяция может быть разделена на «быстрых» и «медленных» ацетиляторов. У медленных ацетиляторов повышен риск рака мочевого пузыря и легкого, связанный с профессиональной экспозицией ароматическим аминам. И, наконец, значительное влияние на процесс канцерогенеза, вызванного алкилирующими агентами, оказывает фермент Обалкил-деоксигуанин-ДНК-алкилтрансфераза, который определяет способность ДНК к репарации и репликации. Этот фермент влияет на риск развития вторых опухолей у больных, получавших химиотерапию алкилирующими препаратами [21, 23, 25].
Исследования в области эпидемиологии рака показали, что причина 90-95% ЗО – канцерогенные факторы окружающей среды и образа жизни. Среди них курение является причиной 30% всех ЗО, особенности питания – 35%, инфекционные агенты – 10%, профессиональные канцерогены – 4-5%, ионизирующее излучение – 4-5%, ультрафиолетовое излучение – 2-3%, потребление алкогольных напитков – 2-3%, загрязнение атмосферного воздуха – 1-2%. репродуктивные факторы – 4-5%, низкая физическая активность – 4-5% [3].
Курение является непосредственной причиной развития рака полости рта и глотки, пищевода, гортани, легкого, поджелудочной железы, почечных лоханок, мочевого пузыря, а возможно, и желудка и относится к первой группе факторов, канцерогенность которых для человека доказана [13,29]. В состав табачного дыма входит несколько десятков канцерогенных веществ, в том числе ПАУ, летучие нитрозосоединения, табакспецифические нитрозоамины и многие другие, каждое из которых отнесено МАИР к группе доказанных (группа 1) или подозрительных (группа 2а) на канцерогенность веществ. Атрибутивный риск, т.е. процент всех случаев рака, этиологически связанных с курением, различен для различных форм ЗО. Например, непосредственной причиной 90-95% рака легкого у мужчин является курение [29].
На основании нескольких десятков эпидемиологических исследований, проведенных за последние 10-15 лет, можно сделать заключение, что пассивное курение также является канцерогенным для человека. ОР рака легкого у некурящих женщин, мужья которых курят, равен, по нашим данным, 1,7 [28]. Агентство по защите окружающей среды США пришло к заключению, что пассивное курение ответственно за 3000 случаев рака легкого в год и что ОР рака легкого, связанный с курением, равен 1,3.
Таким образом, курение является важнейшей причиной развития ЗО. Снижение частоты курения среди населения некоторых развитых стран, например Великобритании и США, уже привело к снижению заболеваемости и смертности от рака легкого и других форм рака, этиологически связанных с курением.
Питание играет важную роль в этиологии злокачественных опухолей [3,26]. По крайней мере, одна треть всех злокачественных опухолей связана с питанием. Связь между особенностями питания и заболеваемостью злокачественными опухолями была впервые показана в корреляционных исследованиях. Было выявлено, что потребление жиров, а особенно животных, мяса и молока на душу населения и количество потребляемых калорий положительно коррелируют с заболеваемостью раком толстой кишки, молочной железы, простаты.
Экспериментальные исследования показали, что ограничение потребления калорий, а также насыщенных жиров животного происхождения ингибирует процесс канцерогенеза, индуцированный канцерогенными химическими веществами. Механизм ингибирования опухолевого роста, связанный с ограничением потребляемых калорий, можно объяснить снижением пролиферации клеток и стимулированием апоптоза, усилением репарации ДНК, снижением образования свободных радикалов и, соответственно, повреждения ими клеток, изменением гормонального профиля, в частности, снижением уровня как общего, так и свободного эстрадиола [26].
Маркерами потребляемой энергии у детей и взрослых являются рост (темп роста), вес, а также, естественно, уровень физической активности. У женщин очень важным маркером потребляемых калорий в детстве является и возраст начала менструации. Эпидемиологические исследования показали, что все перечисленные характеристики влияют на риск развития рака. В частности доказано, что ожирение является доминирующим фактором риска для рака эндометрия. Что же касается физической активности, то достоверно доказано, что повышенная физическая активность, как профессиональная, так и связанная со спортивными занятиями, снижает риск развития рака ободочной кишки [26].
Связь между потреблением животных жиров и риском рака толстой кишки, молочной железы, простаты и легкого была показана во многих аналитических эпидемиологических исследованиях [26]. Однако аналитические эпидемиологические исследования последующих лет, в том числе и наши исследования, проведенные в Москве и Хабаровске [5, 6, 26], в которых использовались более точные методы оценки потребления жиров и других нутриентов, и усовершенствованные методы статистического анализа не выявили повышения риска рака этих органов, связанного с высокими уровнями потребления жиров вообще и насыщенных жиров в частности. Высказывается предположение, что в тех исследованиях, в которых такая связь выявлена, скорее всего не удалось отделить эффект потребления энергии от эффекта потребления жиров. Как уже говорилось выше, жир является наиболее энергоемким нутриентом и большая часть потребляемых человеком калорий (более 40%), особенно в развитых странах, представлена жирами [26].
Гипотеза о защитной роли клетчатки была сформулирована английским врачом Беркиттом на основании наблюдений в Африке, где заболеваемость раком толстой кишки низка, а потребление продуктов питания с высоким содержанием клетчатки высоко. Предполагается, что у людей, потребляющих много клетчатки, увеличена масса стула, что ведет к снижению в толстой кишке концентрации канцерогенных веществ. Большинство аналитических эпидемиологических исследований подтвердили гипотезу о протективном эффекте клетчатки, однако выяснилось, что защитным эффектом обладает клетчатка, источником которой являются овощи и фрукты, а не крупы и хлеб. Этот протективный эффект может быть также результатом влияния витаминов, индолов, ингибиторов протеаз и других компонентов фруктов и овощей, а не клетчатки [22, 26].
Защитное влияние потребления овощей и фруктов против развития злокачественных опухолей у человека доказано для рака полости рта и глотки, пищевода, легкого, желудка, ободочной и прямой кишки, гортани, поджелудочной железы, молочной железы и мочевого пузыря [5, 6]. Выраженным защитным эффектом обладают лук и чеснок. В исследовании, проведенном нами в Москве, было показано, что потребление чеснока значительно снижает риск рака желудка. Овощи и фрукты содержат активные вещества, которые в эксперименте на лабораторных животных ингибируют развитие опухолей. К ним в первую очередь относятся витамины С, Е, бета-каротин, селен, обладающие антиоксидантны-ми свойствами, витамин А, фолиевая кислота, а также фитоэстрогены (изофлавинолы), флавоноиды, такие как кверцитин, индолы и т.д. [21, 26].
Витамин А играет центральную роль в дифференцировке клеток, что послужило основанием для гипотезы о том, что он может быть ингибитором канцерогенеза. Предшественниками витамина А являются каротиноиды. Аналитические эпидемиологические исследования подтвердили протективный эффект каротиноидов и в меньшей степени витамина А. Потребление витамина А и каротиноидов снижает риск рака легкого, гортани, пищевода, желудка, молочной железы, мочевого пузыря, шейки матки. Несмотря на достаточно убедительные данные аналитических эпидемиологических исследований о протективном влиянии каротиноидов и бета-каротина, контролируемые рандомизированные исследования, в которых изучался эффект бета-каротина для профилактики рака, не дали ожидаемого результата [21, 26].
Витамин С является антиоксидантом и, кроме того, ингибирует эндогенное образование в желудке нитрозаминов из поступающих с пищей аминов и нитритов. В ряде исследований методом «случай-контроль» показано, что у людей, потребляющих с пищей много витамина С, снижен риск рака полости рта, гортани, легкого, пищевода, желудка и шейки матки. Как и в отношении других витаминов, остается до конца неясно, обладает ли протективным эффектом витамин С или другие компоненты фруктов и овощей, в состав которых он входит [21, 26].
Витамин Е также является мощным антиоксидантом. Результаты эпидемиологических исследований, в которых изучалось влияние потребления витамина Е с пищей и его концентрации в крови, противоречивы. Однако следует отметить, что в исследованиях, где изучалась связь с концентрацией в крови витамина Е, была показана обратная зависимость между уровнем витамина Е и риском возникновения злокачественных опухолей и особенно тех, которые причинно не связаны с курением [21,26].
Несмотря на то, что в настоящее время наших знаний недостаточно для того, чтобы точно указать на все компоненты питания, способствующие развитию рака или, наоборот, снижающие риск его развития, не вызывает сомнения, что изменение питания в сторону увеличения потребления овощей, зелени и фруктов и уменьшения потребления калорий приведет к снижению заболеваемости злокачественными опухолями [26].
Потребление алкогольных напитков. Чрезмерное потребление крепких спиртных напитков повышает риск развития рака полости рта, глотки, гортани, пищевода, печени, поджелудочной железы и желудка [14]. На основании более десятка аналитических эпидемиологических исследований, проведенных за последние десять лет, можно предположить, что алкоголь повышает и риск рака молочной железы [5]. ОР ЗО, связанный с потреблением алкогольных напитков, может быть очень высок. Отмечен синергизм между канцерогенным эффектом потребления крепких спиртных напитков и курением. Например, в исследовании методом «случай-контроль», проведенном нами, показано, что ОР рака кардиального отдела желудка у мужчин, которые потребляли водку и курили, равен 5,5, что значительно выше ОР, связанного с потреблением водки среди некурящих мужчин, который был равен 3,3 [27].
На основании существующих экспериментальных и эпидемиологических данных рабочая группа [14] пришла к заключению, что потребление алкогольных напитков является канцерогенным для человека, и отнесла этот фактор к группе 1 доказанных канцерогенов. В экспериментальных исследованиях этанол как таковой не является канцерогеном. Однако он играет роль промотора канцерогенеза. Скорее всего, подобный эффект спирта можно объяснить его способностью повышать проницаемость клеточных мембран.
Профессиональные факторы. Эпидемиологические исследования показали, что несколько десятков веществ, применяемых в промышленности, и промышленных процессов повышают риск развития ЗО у человека, и на этом основании они были отнесены МАИР к группе 1, т.е. факторам, канцерогенность которых для человека доказана. Необходимо отметить, что в тех случаях, когда на основании имеющихся данных невозможно выделить конкретное вещество, обладающее канцерогенным эффектом, принято классифицировать производственный процесс как канцерогенный, занятость в котором приводит к повышению риска ЗО. Например, канцерогенность резиновой промышленности скорее всего связана с использованием 2-нафтиламина, канцерогенность которого для человека доказана. Канцерогенность процесса коксования угля, производства алюминия и литейной промышленности, по-видимому, определяется воздействием на рабочих ПАУ, многие из которых отнесены к группе 2а, т.е. скорее всего являются канцерогенными для человека. Литейщики, кроме того, подвержены воздействию паров хрома, никеля, формальдегида, а также кремниевой пыли. Повышенный риск рака легкого у рабочих, добывающих руду и, в частности радиоактивную руду, связан с воздействием повышенных концентраций в шахтах радона. Кроме того, шахтеры подвержены воздействию таких факторов, как кремниевая пыль и мышьяк. У рабочих обувной промышленности повышен риск лейкоза и лимфом, что скорее всего связано с экспозицией бензолу. У работников деревообрабатывающей промышленности, значительно повышен риск рака носа и носовых пазух. Данных о конкретных канцерогенных веществах, воздействующих на рабочих таких производств, нет. Скорее всего, пыль, возникающая в результате обработки дерева, оказывает раздражающее влияние на слизистую оболочку и стимулирует пролиферацию эпителия [20].
Как было отмечено выше, имеются экспериментальные данные относительно канцерогенности многих химических веществ и производств. Однако этих данных недостаточно, чтобы их отнести к группе 1 веществ и производств, канцерогенность которых для человека можно считать доказанной. Ряд этих веществ и производственных процессов отнесены к группе 2а, включающей вещества, канцерогенность которых доказана в эксперименте, но для их включения в группу 1 недостаточно эпидемиологических данных. Такие производства требуют дополнительного эпидемиологического изучения.
Канцерогенные профессиональные факторы редко представлены в виде одного определенного вещества. Чаще мы имеем дело со сложными смесями, не все составные части которых известны. В связи с этим, крайне важно идентифицировать вещества и факторы, которые ответственны за канцерогенность того или иного производства.
Как известно, повышение риска лейкозов и лимфом у рабочих обувной промышленности связано с воздействием на них бензола. Ретроспективное когортное исследование работников московской обувной фабрики, проведенное нами, выявило повышение заболеваемости и смертности от рака печени, которое скорее всего связано с экспозицией хлоропрену (ХП). Химическая структура ХП близка к структуре винилхлорида, доказанного канцерогена для печени. Это вещество в качестве составной части клеев находило применение на московской обувной фабрике «Парижская коммуна». Связь между воздействием ХП и риском рака печени была подтверждена при проведении сравнительного анализа внутри когорты с учетом кумулятивной экспозиции [9].
В целях получения более детальной информации о канцерогенности ХП нами проведено ретроспективное когортное исследование заболеваемости и смертности профессиональных контингентов рабочих Ереванского завода «Наирит», занятых на производстве ХП. Было выявлено значительное повышение заболеваемости и смертности от рака печени. Статистический анализ с учетом продолжительности работы и кумулятивной экспозиции подтвердил наличие причинно-следственной связи между воздействием ХП и раком печени [10].
Эпидемиологическое исследование заболеваемости и смертности работников полиграфической промышленности продемонстрировало достоверное повышение риска смерти от рака поджелудочной железы в профессиональной когорте наборщиков-мужчин, контактировавших с парами и пылью неорганического свинца. Увеличение смертности от злокачественных опухолей желудка, мочевого пузыря, меланомы кожи, мезотелиомы выявлено в субкогорте печатниц, экспонированных ПАУ-содержащему красочно-масляному аэрозолю и бумажной пыли. Среди работниц брошюровочно-переплетных цехов, подвергавшихся воздействию паров клеев и бумажной пыли, наблюдалось статистически значимое повышение риска смерти от рака пищевода и яичника [11].
Долю случаев рака, причинно связанных с профессиональным воздействием, оценить трудно, но по имеющимся данным, она составляет 4-5% всех ЗО [20]. Однако этот процент может быть выше в регионах с развитой промышленностью и слабым гигиеническим надзором. ЗО профессионального происхождения, особенно когда причина установлена, более легко поддаются профилактике с помощью соответствующих технологических мероприятий и мер защиты, чем ЗО, не связанные с профессией.
Инфекционные агенты. В этиологии ЗО важную роль играют инфекционные агенты. На основании оценки данных, полученных в результате экспериментальных, молекулярно-биологических и эпидемиологических исследований, МАИР классифицировало как канцерогенные для человека (группа 1) вирусы гепатита В и С, вирус папилломы человека 16 и 18 типов, вирус Т-клеточного лейкоза взрослых, вирус Эпштейна-Барра, вирус иммунодефицита человека, Helicobacter pylori, а также паразиты Schistosoma hematobium и Opistorchis viverini.
Вирусы гепатита В и С (ВГВ и ВГС). Результаты более десятка проспективных когортных исследований показали, что хроническая инфицированность ВГВ в сто и более раз повышает риск развития гепатоцеллюлярного рака. Исследования методом «случай-контроль» также выявили связь между серологическим тестом инфицированности ВГВ и риском рака печени.
Для оценки эффективности вакцины против ВГВ в профилактике рака в Гамбии проводится интервенционное контролируемое проспективное исследование. В то же время во многих странах Африки и Юго-Восточной Азии принята практика массовой вакцинации новорожденных. В западных странах рекомендуется тестирование всех беременных женщин, а младенцам, рожденным от HbsAg-положительных женщин, проводится вакцинация [16].
Результаты проспективных когортных исследований и исследований методом «случай-контроль» показали, что наличие антител к ВГС повышает риск гепатоцеллюлярного рака. Величина ОР в работах, использовавших тест-системы нового поколения, была в пределах 50. В настоящее время ведется работа над вакциной против ВГС, которая после соответствующего тестирования может быть использована для профилактики рака печени [16].
Вирус папилломы человека (ВПЧ). Дескриптивные эпидемиологические исследования выявили корреляцию между заболеваемостью раком шейки матки и частотой инфицированности ВПЧ. Процент ВПЧ-положительных женщин значительно выше среди популяции с высокой заболеваемостью раком шейки матки, чем среди популяции с низкой заболеваемостью. ВПЧ 16 и 18 типов обнаруживаются в подавляющем большинстве случаев рака шейки матки. Частота выявляемости вируса растет с выраженностью процесса и при интраэпителиальной неоплазии III степени достигает 70%. При инвазивном раке ВПЧ выявляется более чем в 90% случаев. Убедительные доказательства этиологической роли ВПЧ в этиологии рака шейки матки получены в проспективных эпидемиологических исследованиях и исследованиях методом «случай-контроль». В профилактике рака шейки матки важное значение имеет тестирование на ВПЧ, однако, поистине этиологическим методом первичной профилактики будет вакцинация против ВПЧ [7,17].
Вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ). Им инфицированы более 90% всего взрослого населения. Поэтому обнаружение ВЭБ-антител в крови или ВЭБ в опухоли является недостаточным для доказательства роли этого вируса в этиологии опухоли. В сероэпидемиологических исследованиях обычно проводятся сравнения титров антител к тем или иным антигенам ВЭБ.
Первой злокачественной опухолью, для которой была доказана этиологическая роль ВЭБ была лимфома Беркитта. С ВЭБ ассоциированы почти 100% случаев этого заболевания в эндемических районах Африки. В то же время в неэндемических регионах частота ВЭБ-ассоциированных случаев намного ниже. Эпидемиологические исследования методом «случай-контроль» показали, что у больных лимфомой Беркитта значительно выше титры антител к ВЭБ капсидному (КА) и раннему (РА), чем у здоровых людей, составляющих контрольную группу. В исследованиях, проведенных в Африке, ОР лимфомы Беркитта, связанный с повышенными титрами ВЭБ, достигал 50-60. ВЭБ этиологически связан также с другими неходжкинскими лимфомами, лимфомой Ходжкина (лимфогранулематозом), раком носоглотки [1].
ВЭБ с различной частотой обнаруживается в лимфоэпителиальных опухолях и в первую очередь в лимфомах желудка, ВЭБ также обнаружен в аденокарциномах желудка. Во всех случаях ВЭБ в опухолях моноклонален, что говорит о том, что вирус присутствовал в эпителиальных клетках слизистой оболочки желудка до размножения опухолевого клона. В исследовании методом «случай-контроль», проведенном нами, показано, что у больных аденокарциномой желудка значительно выше титры антител КА и РА ВЭБ. Высокий титр этих антител значительно (в 10-17 раз) повышает риск рака кардиального отдела желудка [3].
Распространенность вируса Т-клеточного лейкоза взрослых (HTLV1) среди населения значительно ниже, чем других онкогенных вирусов и варьирует от 0,2-2% в регионах с низкой инфицированностью до 3-15% – с высокой. Роль вируса в этиологии Т-клеточного лейкоза взрослых подтверждена в аналитических эпидемиологических исследованиях. В когортных исследованиях показано, что среди мужчин – носителей вируса – смертность от Т-клеточного лейкоза взрослых равна 68, а среди женщин – 36 на 100 тыс. населения, в то время как ожидаемая смертность крайне низка [19].
Helicobacter pylori (HP). Инфицированность HP выше среди бедных слоев населения развивающихся стран, чем среди населения развитых стран, где она продолжает снижаться. Тем не менее у трети населения в развитых странах выявляются антитела к HP. У большинства носителей HP не вызывает никаких клинических проявлений, однако инфицированность может приводить к развитию хронического гастрита и язвы желудка, а также В-клеточной лимфомы и рака желудка. С начала 90-х годов опубликовано более 30 сероэпидемиологических исследований методом «случай-контроль», в которых выявлена связь между титром антител к IgG и риском рака желудка. В нашем исследовании методом «случай-контроль» показано, что повышение ОР рака антрального отдела желудка связано с инфицированностью HP [1,7]. Метаанализ 10 проспективных исследований показал, что у инфицированных HP двукратно повышен риск рака дистального отдела желудка. Механизм канцерогенного действия HP не установлен. HP вызывает воспаление, что влечет за собой увеличение синтеза простагландинов и гиперпролиферацию клеток и ингибирует апоптоз [18].
Ультрафиолетовое излучение (УФ). Данные экспериментальных и эпидемиологических исследований показали, что УФ-излучение является канцерогенным для человека и приводит к развитию базалиомы, плоскоклеточного рака и меланомы кожи [15].
УФ-излучение является невидимой частью спектра солнечного света с длиной волн 100-400 нм. Спектр УФ-радиации условно делится на три части: УФ-С с длиной волны менее 280 нм, или так называемые гербицидные УФ-лучи; УФ-А с длиной волны 330-344 нм, которая вызывает эритему и пигментацию кожи у людей и опухоли у лабораторных животных; УФ-В с длиной волны 280-330 нм. УФ-В-лучи с длиной волны менее 290 нм поглощаются атмосферой и большая часть их никогда не достигает земли. Небольшая же часть УФ-В-радиации до земли доходит. Именно эта часть спектра УФ-радиации и является наиболее опасной.
Основным компонентом атмосферы, который защищает нас от чрезмерной УФ-радиации является озон (О3). Озон поглощает УФ-радиацию в стратосфере, пропуская на землю лишь очень небольшое количество УФ-В-лучей. Потеря озона может привести к увеличению количества УФ-В-радиации, достигающей поверхности земли.
По последним оценкам, потери озонового слоя с 1969 по 1987 г. составили 3%. Расчеты, проведенные Комитетом по оценке влияния на экологию изменений в стратосфере, показывают, что потеря 1% озонового слоя приводит к росту на 2% уровня УФ-В-радиации в средних широтах. А за этим должно следовать значительное повышение заболеваемости злокачественными опухолями кожи.
Злокачественные опухоли кожи преобладают среди белого населения и особенно среди голубоглазых и сероглазых блондинов и рыжеволосых, которые чаще сгорают на солнце и имеют склонность к появлению веснушек. Чаще опухоли кожи располагаются на открытых частях тела. Плоскоклеточным раком кожи чаще болеют люди, работающие на открытом воздухе и подвергающиеся длительному воздействию солнечных лучей, в то время как меланома кожи встречается чаще среди людей, работающих в помещении, которые, однако, имеют привычку загорать и сгорать. Влияние УФ-радиации на риск плоскоклеточного рака более выражен. В этиологии меланомы наряду с солнечной радиацией очень важную роль играют конституциональные особенности в виде множественных родинок, а особенно диспластических невусов [15].
Ионизирующая радиация. Канцерогенность ионизирующей радиации неоднократно была показана в эпидемиологических исследованиях, проведенных среди различных групп населения, подвергавшихся облучению по медицинским показаниям, на рабочем месте, включая ядерные производства, при испытании атомного оружия, в результате аварии на АЭС и других ядерных установках и, наконец, при атомной бомбардировке Хиросимы и Нагасаки. Эти исследования показали, что ионизирующая радиация вызывает практически все формы злокачественных опухолей, кроме лимфобластного лейкоза, лимфогранулематоза, рака шейки матки и простаты [8].
Самым важным источником радиации для человека является естественная фоновая радиация, представляющая собой комплекс излучений разного вида. Его составляющими являются космические лучи, интенсивность которых колеблется в зависимости от высоты над уровнем моря, и радиация, излучаемая землей, уровень которой зависит от содержания радиоактивных элементов в почве и горных породах. К источникам фоновой радиации относятся и радионуклиды, например калий, которые откладываются в организме. Следующую по величине дозу радиации в течение жизни человек получает от источников, применяемых в медицинской практике для диагностики и лечения. Доля радиации, получаемая на рабочем месте и в результате деятельности АЭС, испытаний атомного оружия и из других искусственных источников, значительно ниже [8].
В среднем в год человек получает дозу радиации равную 1,6 мЗв. Расчеты, основанные на экстраполяции данных исследования эпидемиологов, показали, что воздействие в течение жизни 1 мЗв радиации на 100 тыс. населения приводит к возникновению 65 случаев лейкоза и 495 случаев других форм злокачественных опухолей. На основании этих расчетов ученые пришли к выводу, что 4-5% всех злокачественных опухолей человека причинно связаны с ионизирующей радиацией. Представленные выше оценки будут в будущем скорее всего корректироваться по мере накопления знаний о влиянии на человека малых доз радиации. Однако уже сейчас можно утверждать, что наиболее эффективным способом снижения влияния на человека радиации является ограничение использования ее для медицинских ц