Теории общей анестезии

Степень защиты организма от операционной травмы при помощи различных методов анестезии, также как и критерии ее адекватности в настоящее время продолжают оставаться предметом дискуссий. Понимание клеточно-молекулярных механизмов действия общих анестетиков важно для оптимизации существующих и разработки новых схем общей анестезии, а также объяснения фундаментальных процессов регуляции электровозбудимости клеток центральной нервной системы (ЦНС) в норме и при патологии [1].

Интерес к данному вопросу привел к созданию биохимических теорий, в которых рассматриваются эффекты анестетиков с точки зрения молекулярных и клеточных теорий (теории водных микрокристаллов, разрушения микротрубочек, критического объема, латерального фазового разделения, лабилизации липидобелкового взаимодействия, протеиновая теория и др.). Но каким образом молекулярные механизмы действия анестетиков модифицируют функции мозга? Пути, ответственные за трансляцию молекулярных эффектов в клинически наблюдаемые проявления, все еще остаются предметом дискуссий [19]. В этой теории представлены основные патофизиологические гипотезы, рассматривающие влияние общих анестетиков в данном аспекте.

Классические теории общей анестезии

Категории существующих гипотез

Унитарные гипотезы. C.E. Overton предполагал, что для неспецифических наркотических средств механизмы, лежащие в основе клеточных и клинических эффектов, идентичны. В этом смысле C.E. Overton был сторонником унитарной гипотезы. Однако он не утверждал, что различные анестетики вызывают один и тот же эффект. Данная гипотеза не нашла подтверждения и в настоящее время не имеет последователей.

Другим примером унитарной гипотезы может служить ГАМК-гипотеза, предложенная позднее. Согласно данной гипотезе, повышение активности ГАМК-рецепторов является важным, но, возможно, не единственным механизмом, связанным с индукцией общей анестезии [19].

Мультисайтовые гипотезы. Эти гипотезы допускают наличие множества молекулярных механизмов, обусловливающих развитие разнообразных клинических эффектов. Геномика [17], протеомика [15], изучение роли вторичных мессенджеров [18], исследование популяционной электрической активности в срезах мозга, методы функциональной визуализации [8, 9] предоставляют обширный материал для подтверждения данной гипотезы.

Компонентные теории

Гипотеза иммобилизации. Спинной мозг играет ведущую роль в обеспечении клинических анестезиологических эффектов иммобилизации в ответ на повреждающие стимулы и является доминирующим отделом ЦНС для определения минимальной альвеолярной концентрации ингаляционных анестетиков, хотя супраспинальные модулирующие эффекты также имеют определенное значение [20].

Гипотеза анальгезии и антиноцицепции. Восприятие боли и анальгезия включают эмоциональный компонент, обусловленный субъективной оценкой ноцицептивных стимулов, однако в данном аспекте возможные эффекты анестетиков не получили достаточного рассмотрения, в то время как антиноцицепция изучена глубоко. Подобно иммобилизации, обезболивание с помощью анестетиков всесторонне исследовано на спинальном уровне, однако модуляции могут подвергаться и супраспинальные отделы (рис. 1). Так, мишенями опиоидных анальгетиков и закиси азота являются таламус и кора переднего отдела поясной извилины, то есть изменение восприятия боли обусловлено воздействием на различные отделы нервной системы [9].

В концентрации, обусловливающей отмену вызванного анестетиками эффекта иммобилизации, при применении определенных препаратов (изофлюрана и барбитуратов) могут сохраняться нежелательные гемодинамические реакции на негативные стимулы. Ответ на вопрос, почему не все анестетики подавляют гемодинамические реакции на повреждающие стимулы, может дать наблюдение, свидетельствующее о наличии у определенных препаратов в низкой концентрации (изофлюрана, галотана, закиси азота и барбитуратов) гиперальгезического эффекта [3].

Гипотеза памяти и амнезии. Подавление двигательных и вегетативных рефлексов на стимулы (звук, прикосновение, боль) и блок сенсорной информации, поступающей с поверхности тела и органов чувств, могут в достаточной мере контролироваться подкорковыми отделами, тогда как утрата сознания (гипноз) и нарушение формирования памяти (амнезия) обусловлены взаимодействием анестетиков с кортикальной активностью. За формирование памяти отвечают различные отделы головного мозга (ГМ), в том числе гиппокамп, миндалевидное ядро, префронтальная кора, а также другие двигательные и чувствительные области. Из двух категорий памяти, конкретная более подвержена ослабляющему влиянию анестетиков, чем образная, но специфические сайты, где это действие имеет приложение, еще не охарактеризованы. Эффекты анестетиков могут быть более сложными, поскольку обучение и формирование памяти в процессе анестезии во многом зависят от обстоятельств, в которых были предоставлены соответствующие стимулы. Так, эмоциональный компонент страха, вызванный тоном произносимого, менее подвержен влиянию изофлюрана, чем страх, связанный с контекстом (условиями окружающей среды). Что касается скорости индукции наркотического сна и эффекта ослабления памяти, среди ингаляционных анестетиков существуют различия: например в минимальной альвеолярной концентрации изофлюран обладает большей наркотической силой, чем закись азота [3]. К сожалению, в настоящее время еще нет теории, способной дать всестороннее объяснение феномену амнезии.

Гипотеза гипнотического сознания. Физиологические процессы и анатомические структуры, ответственные за восстановление сознания, эффект «присутствия» во время общей анестезии, пробуждение по ее окончании, а также концентрация внимания в настоящее время изучены недостаточно. Предполагают, что в процессах восстановления сознания и пробуждения при общей анестезии принимают участие кора ГМ, таламус и ретикулярная формация [4, 9]. Все эти структуры подвергаются непосредственному воздействию анестетиков, однако существуют данные, свидетельствующие о возможности оказывать модулирующее влияние на эффекты анестетиков, связанные с пробуждением [11]. Методы функциональной визуализации подтверждают результаты ранее проведенных исследований, согласно которым для подавления активности подкорковых отделов требуются более высокие концентрации анестетиков, чем для коры, а также таламус и ретикулярная формация среднего мозга могут быть ключевыми мишенями для индукции наркотического сна [9]. Широкое подтверждение находят данные, свидетельствующие об антагонистическом взаимодействии анестетиков и компонентов мускариновой передачи в ЦНС, вовлеченного в модуляцию сознания и имеющего тенденцию к усилению процессов бодрствования. Таким образом, взаимодействие ингаляционных анестетиков со специфическими системами, синхронизирующими активность коры [2], и нейрональными сетями, ответственными за тест-индуцированную активность ГМ, представляется более вероятным, чем тотальное снижение функциональной активности [9].

Известно, что нейроны гипоталамуса, депонирующие нейропептид орексин, участвуют в регуляции процессов сна и бодрствования как в норме, так и при патологии (например, нарколепсии). Исследование влияния ингаляционных, внутривенных анестетиков и этанола на индуцируемый орексином А Ca²⁺-зависимый ток хлора на модели ооцитов xenopus, экспрессирующих рецепторы, чувствительные к орексину A, показало, что все протестированные вещества (изофлюран, энфлюран, галотан, этанол, пентобарбитал и кетамин) ингибировали перемещение ионов Cl^- в клетку, вызванное введением 1 мкМ/л орексина А, рецептор-опосредованным образом. Блокирование функций орексин-A-рецепторов общими анестетиками может быть одним из факторов, объясняющих их гипнотический эффект [16].

Обобщающие теории

Обобщающие теории формируют единую основу для объяснения различных составляющих общей анестезии, избегая их независимой трактовки.

Гипотеза наркотического сна. Одной из обобщающих тео-рий является гипотеза «сна», рассмотренная C.E. Overton и его предшественниками. Во время сна, как и при наступлении общей анестезии, одновременно изменяется состояние многих физиологических функций. В определенные фазы сна пробуждение осуществляется труднее, чем в другие, когда в коре ГМ инициированы двигательные программы, но конечности неподвижны, и отсутствует чувствительность к ряду сенсорных раздражителей [19].

Гипотеза «сна» периодически возрождается. Недавно было показано, что общие анестетики индуцируют l-ритм, регистрируемый на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), что вновь пробудило интерес к сравнению состояния ГМ при общей анестезии и физиологическом сне [2]. В течение non-REM сна (фазы медленного сна) обнаруживается синхронизированная кортикальная l-активность, порождаемая таламусом, нейроны которого оказывают синхронизирующее влияние на кору ГМ. На основе ЭЭГ-классификации стадий сна предложена соответствующая усовершенствованная классификация этапов анестезии, которую используют в целях мониторинга глубины наркоза во многих странах [12]. Однако с точки зрения физиологии сна, наркотический сон (во время общей анестезии) не идентичен физиологическому, поскольку в фазе медленного сна у человека происходит стабилизация и восстановление уровня нейротрансмиттеров, включая нейромедиаторы и нейропептиды. В условиях наркотического сна, несмотря на переход деятельности ГМ на более низкий энергетический уровень, отмечается нарушение в нейротрансмиттерной системе в силу непосредственного нейротоксического эффекта общих анестетиков на ЦНС, что на ЭЭГ визуализируется в виде эпизодов биоэлектрического молчания (стадии «хирургического сна») вследствие значительного увеличения продолжительности non-REM сна во время наркоза. Поэтому в настоящее время большинство исследователей придерживается точки зрения, что сон во время наркоза не является физиологическим, а состояние ЦНС после общей анестезии может значительно меняться в негативную сторону [1].

Гипотеза запрограммированного ответа. Развивая идею, положенную в основу гипотезы «сна», и обнаружив сходство «искусственного» и «естественного» сна, C.E. Overton пытался выяснить, не вызван ли физиологический сон субстанциями с наркотическим действием, продуцируемыми самим организмом. Рассматривая подобную гипотезу, необходимо задуматься об участии диоксида углерода в гипотетическом соединении, способном выходить из ганглионарных клеток. Следует отметить, что помимо углекислого газа существуют такие эндогенные вещества со свойствами анестетиков: аммиак, монооксид углерода, оксид азота, опиоиды и стероидные гормоны [19]. Современные достижения в области нейрофизиологии и клеточной фармакологии сна позволяют выделить спектр нейротрансмиттеров и анатомические структуры, ответственные за наступление REM сна (моноамины, ацетилхолин, ретикулярная формация, ГАМК-эргические механизмы, орексин [гипокретин]), а также non-REM сна (базальные отделы переднего мозга и аденозин) [14]. Показано, что λ-пептид сна дозозависимо потенцирует ГАМК-активируемые ионные токи и блокирует NMDA-зависимую потенциацию в нейронах коры и гиппокампа крысы. Пептид модулирует активность пресинаптических NMDA-рецепторов, что проявляется изменением потребления Ca²⁺ в синаптосомах коры ГМ после стимуляции глутаматом [5].

Достойным внимания является тот факт, что отдельно взятое вещество, такое как диэтиловый эфир, способно «выключать» комплекс физиологических функций организма в том же порядке, в котором в дальнейшем, при передозировке, утрачиваются его витальные функции. Так называемая теория «этеризации», способная объяснить этот феномен, может послужить хорошей отправной точкой для развития теории общей анестезии. В зависимости от концентрации анестезия диэтиловым эфиром характеризуется утратой болевой чувствительности, памяти, сознания, исчезновением роговичного рефлекса, снижением мышечного тонуса, соматосенсорных и вегетативных рефлексов, глотательного рефлекса, дыхательной и сердечной деятельности. Кажется удивительным, что, несмотря на столь широкий диапазон влияний, ингаляция, диэтилового эфира не вызывает метаболического хаоса [19], примером которого может служить злокачественная гипертермия [1, 6], развивающаяся в результате острого неконтролируемого усиления метаболизма в скелетных мышцах, как одного из осложнений общей анестезии. Действительно, «выключение» физиологических функций диэтиловым эфиром характеризуется высокой упорядоченностью, и утрата витальных функций организма развивается значительно позже утраты невитальных. Это позволяет предполагать, что анестетики запускают уже существующие, ранее сформированные механизмы, эволюционно запрограммированные как ответ на действие эндогенных субстанций с наркотическим действием.

Гипотеза «интегративной модели организации защиты от липофильного внедрения». Наблюдения, подтверждающие наличие прямой корреляции между наркотической силой общих анестетиков и их липофильностью (рис. 2), позволяют допускать возможность инициации ими различных, все еще не изученных патофизиологических процессов, что вызывает напряжение эндогенных механизмов по контролю над концентрацией липофильных веществ [19]. Липофильные соединения способны легко проникать через мембраны и нарушать функции как мембранных, так и других клеточных белков. Известно множество эндогенных липофильных молекул, среди которых аммиак, монооксид углерода, углекислый газ, оксид азота, сероводород, алканы (метан и др.), ацетон, мочевина, стероиды, энкефалины и эндорфины, каннабиноиды (анандамид) и другие производные арахидоновой кислоты. В ЦНС млекопитающих эндогенными лигандами для сайтов распознавания анестетиков являются амиды жирных кислот [13]. При этом ингаляционные анестетики в силу узкого терапевтического индекса (обычно около 3) и очень быстрого достижения летального эффекта могут служить удачным примером, демонстрирующим опасность высоких концентраций липофильных соединений.

Таким образом, реализация эндогенного контроля над концентрацией липофильных веществ может быть важна для организма вследствие вероятности проявления эффекта на всех уровнях ЦНС. Примером системного действия общих анестетиков могут служить реакции, развивающиеся при их элиминации: интенсификация дыхания и кровообращения, вазодилатация, кашель, потоотделение, слезотечение и рвота. На молекулярном и клеточном уровне это, прежде всего, стимуляция метаболизма анестетиков вследствие индукции ферментативной активности или снижение чувствительности критических белков к липофильным агентам. Предполагают, что именно критические и убиквитинированные белки, такие как аксональные натриевые каналы, могут полностью утрачивать чувствительность к действию липофильных веществ. Подводя итоги, следует отметить, что гипотеза «интегративной модели организации защиты от липофильного внедрения» обусловливает наступление общей анестезии вследствие ее запуска липофильными анестетиками нескольких или множества различных механизмов в зависимости от химического строения молекулы, контролирующих концентрацию липофильных соединений в организме. Главная цель формулировки этой гипотезы – показать, что одновременная реализация множества механизмов действия анестетиков, описываемая различными группами теорий общей анестезии, представляется более вероятной, чем небольшое число селективных эффектов.

Современные концепции влияния общей анестезии на ЦНС

Исследование механизмов действия анестетиков с помощью функциональной МРТ

Прогресс, достигнутый в последние десятилетия в визуализирующих методах исследования ГМ, предоставляет огромные возможности для изучения влияния общей анестезии на ЦНС.

В течение медленного перехода от бодрствования к индуцированной пропофолом утрате сознания показано постепенное разобщение нейрональных сетей, осущест-вляющих лингвистический процессинг (рис. 3). Установлено, что лингвистический процессинг в первичных слуховых зонах височной доли более резистентен к влиянию пропофола, чем в соответствующих отделах фронтальной коры, что обусловлено более высоким уровнем ког-нитивных процессов [8].

Генетический анализ механизмов действия летучих анестетиков

На модели Saccharomyces cerevisiae охарактеризованы ингибирующие рост влияния изофлюрана. Получены мутации дрожжевых клеток, отменяющие данный эффект. Один из мутантных генов – zzz4-1 – клонирован и охарактеризован. Предполагаемый продукт имеет гомологию с протеином, активируемым фосфолипазой А₂, Gβ-белком мышей. Данная мутация влечет за собой устойчивость к действию большинства ингаляционных анестетиков (изофлюрана, галотана, севофлюрана, метоксифлюрана), что позволяет предполагать участие генетических механизмов в реализации клеточных эффектов анестетиков [10].

Выводы

Знание и понимание теорий механизма действия общих анестетиков важно для оптимизации существующих и разработки новых схем общей анестезии, создания препаратов с минимальным токсическим эффектом, подбора наиболее эффективных средств, защищающих ЦНС от повреждающего действия общих анестетиков, включая профилактику и терапию наиболее частого осложнения общей анестезии – послеоперационную когнитивную дис-функцию, а также для объяснения фундаментальных процессов регуляции электровозбудимости клеток ЦНС в норме и при патологии.

Литература

1. Шнайдер Н.А., Салмина А.Б. Неврологические осложнения общей анестезии. – Красноярск: КрасГМА, 2004. – 383 с.
2. Antkowiak B. In vitro networks: cortical mechanisms // Br J Anaesth. – 2002. – Vol. 89. – P. 102-111.
3. Antognini J.F., Carstens E. In vivo characterization of clinical anesthesia and its components // Br J Anaesth. – 2002. – Vol. 89. – P. 156-166.
4. Antognini J.F., Schwartz K. Exaggerated anesthetic requirements in the preferentially anesthetized brain // Anesthesiology. – 1993. – Vol. 79. – P. 1244-1249.
5. Grigor'ev V.V., Ivanova T.A., Kustova E.A. et al. Effects of delta sleep-inducing peptide on pre- and postsynaptic glutamate and postsynaptic GABA receptors in neurons of the cortex, hippocampus, and cerebellum in rats // Bull Exp Biol Med. – 2006. – Vol. 142. – № 2. – P. 186-188.
6. Gronert G.A., Antognini J.F., Pessah I.N. Malignant hyperthermia. In: Miller R.D., Cuchiara R.F., Miller E.D., Reves J.G., Roizen M.F., Savarese J.J., eds. Anesthesia. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000. – P. 1033-1052.
7. Heinke W., Schwarzbauer C. Subanesthetic isoflurane affects task-induced brain activation in a highly specific manner // Anesthesiology. – 2001. – Vol. 94. – P. 973-981.
8. Heinke W., Fiebach C.J., Schwarzbauer C. et al. Sequential effects of propofol on functional brain activation induced by auditory language processing: an event-related functional magnetic resonance imaging study // Br J Anaesth. – 2004. – Vol. 92. – № 5. – P. 641-650.
9. Heinke W., Schwarzbauer C. In vivo imaging of anaesthetic action in humans: Approaches with PET and fMRI // Br J Anaesth. – 2002. – Vol. 89. – P. 112-122.
10. Keil R.L., Wolfe D., Reiner T. et al. Molecular genetic analysis of volatile-anesthetic action // Mol Cell Biol. – 1996. – Vol. 16. – № 7. – P. 3446-3453.
11. Kendig J.J. In vitro networks: subcortical mechanisms // Br J Anaesth. – 2002. – Vol. 89. – P. 91-101.
12. Kreuer S., Biedler A., Larsen R. et al. The Narcotrend – a new EEG monitor designed to measure the depth of anaesthesia. A comparison with bispectral index monitoring during propofol-remifentanil anaesthesia // Anaesthesist. – 2001. – Vol. 50. – P. 921-925.
13. Laws D., Verdon B., Coyne L., Lees G. Fatty acid amides are putative endogenous ligands for anaesthetic recognition sites in mammalian CNS // Br J Anaesth. – 2001. – Vol. 87. – P. 380-384.
14. McCarley R.W. Neurobiology of REM and NREM sleep // Sleep Med. – 2007. – Vol. 8. – № 4. – P. 302-330.
15. Miller K.W. The nature of sites of general anaesthetic action // Br J Anaesth. – 2002. – Vol. 89. – P. 17-31.
16. Minami K., Uezono Y., Sacurai T. et al. Effects of anesthetics on the function of orexin-1 receptors expressed in Xenopus oocytes // Pharmacology. – 2007. – Vol. 79. – № 4. – P. 236-242.
17. Nash H.A. In vivo genetics of anaesthetic action // Br J Anaesth. – 2002. – Vol. 89. – P. 143-56.
18. Rebecchi M.J., Pentyala S.N. Anesthetic actions on other targets: protein kinase C and guanine nucleotide-binding proteins // Br J Anaesth. – 2002. – Vol. 89. – P. 62-78.
19. Urban B.W. Current assessment of targets and theories of anaesthesia // Br J Anaesth. – 2002. – Vol. 89. – № 1. – P. 67-83.
20. Vahle-Hinz C., Detsch O. What can in vivo electrophysiology in animal models tell us about mechanisms of anaesthesia? // Br J Anaesth. – 2002. – Vol. 89. – P. 123-143.