Нарушение мозгового метаболизма при расстройствах кровообращения и их коррекция винпоцетином

Кавинтон (винпоцетин) (фирма «Гедеон Рихтер», Венгрия), был введен в практику лечения церебральных ишемий, атеросклеротических и гипертонических энцефалопатий около 30 лет назад.

К положительным лечебным эффектам этого препарата относятся: селективное улучшение мозгового кровообращения и утилизации кислорода без значительного влияния на параметры системного кровотока, увеличение толерантности мозга к гипоксии и ишемии, антиконвульсантные свойства, ингибирование фосфодиэстеразы 1 типа (ФД 1), улучшение реологических свойств крови и снижение агрегации тромбоцитов и др.

В данном обзоре обобщены основные сведения о действии Кавинтона в аспекте его связи с важнейшими патохимическими механизмами нарушений активности NO-синтаз и возникновения угрозы инсульта при гипергомоцистеинемиях, рассмотрены пути дальнейшего использования этого препарата с целью их коррекции.

Влияние на метаболизм макроэргических молекул

Кавинтон можно рассматривать как пример избирательной активации некоторых протеинкиназ (ПК) – ПКА и ПКС. В структурах ЦНС гиппокампа и стриатума под влиянием процесса торможения расщепления циклических нуклеотидов происходит выраженная активация ПКА и ПКС. ПК – это энзимы, катализирующие фосфорилирование различных клеточных белков за счет АТФ. Прежде всего, это белки, участвующие в повышении скорости энергетического метаболизма, синтеза клеточного пластического материала и факторов, регулирующих функции генома. ПКА аллостерически за счет влияния на третичную структуру субъединиц активируются циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ). После повышения активности ПКА наблюдается активация клеточного метаболизма немедленно за счет повышения активности готовых энзимов и за счет синтеза добавочных количеств белков – участников метаболизма данной клетки. ПКС активируется по такому же механизму за счет связывания циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). В клетках ПКС связана с поверхностью плазматической мембраны, нередко с участием ионов кальция.

После повышения концентрации цГМФ в клетке происходит избирательное повышение активности энзимов, от которых зависят клеточная дифференцировка и рост. Указанное влияние связано с ингибированием активности ФД 1. Фосфодиэстеразы являются энзимами, катализирующими весьма специфичное гидролитическое расщепление одной из связей циклических нуклеозидмонофосфатов. Фосфодиэстеразы по сродству к своему субстрату различаются в тысячи раз. Например, ФД 4 типа, локализованная в сердечной мышце, в тысячи раз менее чувствительна к ингибиторам ФД 5, от которой зависит эректильная функция. ФД 1, локализованная в структурах, ответственных за когнитивные функции, устную, поведенческую память, обучаемость (функции гиппокампа, стриатума), избирательно чувствительна к Кавинтону.

Различные эффекты субстанции Кавинтона, изученные к настоящему времени, указывают на то, что это вещество влияет на натриевые и кальциевые каналы, метаболизм аденозина и активность некоторых ключевых энзимов регуляции метаболизма, таких как ФД 1, аденилатциклаза и NO-синтаза (рисунок). Субстанция Кавинтона блокирует натриевые каналы нейронов. Это, в свою очередь, отрицательно модулирует кальциевые каналы, что особенно важно при ишемии и гипоксии в плане предотвращения чрезмерного накопления этих ионов в клетке. Подавление натриевых и затем кальциевых каналов снижает возбуждающее действие глутамата и других возбуждающих нейротрансмиттеров, которые всегда накапливаются при гипоксии и ишемии. В этих условиях происходит накопление аденозина, так как распад АТФ не в полной мере компенсируется синтезом путем окислительного фосфорилирования при гипоксии. Субстанция Кавинтона тормозит транспорт аденозина в клетку, что приводит к повышению концентрации последнего в синаптической щели и дополнительному угнетению кальциевых каналов. Кавинтон является мощным ингибитором ФД 1, избирательно действующим в определенных типах клеток. Примером неспецифического ингибитора ФД может являться кофеин, который менее селективен и значительно менее эффективен, хотя и вызывает кратковременную активацию протеинкиназ в разных структурах нервной системы.

Кавинтон значительно улучшает микроциркуляцию в упомянутых выше структурах мозга, сетчатки и внутреннего уха. Наряду с положительными локализованными эффектами накопившихся в клетках циклических нуклеотидов очень важно отметить снижение расхода АТФ на их синтез, поскольку автономные механизмы регуляции метаболизма обусловливают торможение процессов образования циклонуклеотидов из трифосфопиридиннуклеотидов. Такой механизм сбережения энергии АТФ в клетке характерен для всех лекарственных средств, являющихся ингибиторами различных изоферментов фосфодиэстераз в разных тканях.

В сумме отмеченные эффекты Кавинтона определяют его избирательное и выраженное нейропротективное действие при ухудшении кровообращения в ЦНС. Повышение в гладкомышечных клетках сосудов мозга концентрации цГМФ приводит к независимому от активации NO-синтаз расширению просвета сосудов.

Регуляция обмена NO

Эндотелиальная выстилка сосудов регулирует местные процессы гемостаза, пролиферации, миграции клеток крови в сосудистую стенку и, наконец, сосудистый тонус. Как указывалось выше, Кавинтон может оказывать прямое расслабляющее действие на гладкомышечные клетки за счет повышения концентрации цГМФ при ингибировании ФД 1 и, возможно, ФД 4. Вероятен также эффект активации NO-синтаз в соседних с гладкомышечными клетках. Большинство других веществ, в том числе гормонов, влияющих на тонус сосудов, сначала инициируют выделение из эндотелия NO, который и расслабляет гладкую мускулатуру.

Имеются два уровня секреции NО – базальный и стимулированный. Тонус сосудов в покое поддерживается постоянной базальной секрецией ацетилхолина, АТФ, брадикинина. Гипоксия, механическая деформация вызывают так называемую стимулированную секрецию NО. Увеличение синтеза этого вещества можно также наблюдать сразу после введения пациенту глюкозы. Простациклин образуется в эндотелиальных клетках, медии и адвентиции сосудов при воздействии гипоксии. В патогенезе гипертонической болезни ведущее место занимает нарушение функционального состояния эндотелия.

Сосудистая система организма служит своеобразным «сливом» для избытка NO, продуцируемого клетками головного мозга. Под воздействием NO происходят снижение тонуса гладкомышечных клеток сосудистой стенки, агрегация тромбоцитов и торможение адгезии лейкоцитов к эндотелию.

NO играет специфическую роль митохондриального регулятора метаболизма. Он представляет собой межклеточный мессенджер в различных физиологических процессах, таких как регуляция движения крови, нейротрансмиссия, агрегация клеток крови и иммунный цитотоксический ответ.

Источником NO в центральной и периферической нервной системе являются норадренергические и нехолинергические нервы, глутаматные нейроны, а также эндотелиоциты сосудов, клетки макроглии и астроциты.

Гипергомоцистеинемия является возможным фактором риска ишемического инсульта (ИИ), способствующим развитию атеросклероза. Это независимый фактор риска развития ИИ у молодых людей из Азии. Регистрировалась существенная связь между повышенным уровнем общего гомоцистеина (ГЦ) в плазме крови и риском развития ИИ.

Такие не совсем обычные факторы, как диссекция артерий или тромбофилия, могут быть причиной развития ИИ у пациентов с неустановленным диагнозом заболевания в 21-31% случаев. Общий ГЦ способствует развитию атеросклероза и тромбоза в артериях вследствие повреждения эндотелиальных клеток, пролиферации гладких клеток в сосудах, нарушений коагулограммы.

Авторами исследования зарегистрированы значительные различия между уровнем общего ГЦ, типом инсульта и содержанием витамина В₁₂ в плазме крови, возрастом пациента. Уровень общего ГЦ в плазме крови был значительно выше у пациентов с инсультом в магистральных артериях головного мозга, чем при инсультах вследствие поражения мелких артерий и при лакунарных инсультах.

Общий ГЦ способствует развитию ИИ посредством нескольких механизмов. Гипергомоцистеинемия может приводить к развитию атеросклероза вследствие поражения ткани сосудов организма, усугублению оксидативных расстройств в эндотелии артериальной стенки, усилению пролиферации гладкомышечных клеток артерий.

Эффективность и переносимость

Высокая эффективность и хорошая переносимость Кавинтона у пациентов с сосудистыми заболеваниями ЦНС подтверждены многочисленными научными исследованиями.

Кавинтон является средством выбора при лечении сосудистых и дегенеративных заболеваний сосудистой оболочки, сетчатки, желтого пятна, глаукомы, нарушений слуха сосудистого и/или токсического генеза, болезни Меньера, кохлеовестибулярных невритов, неврозов, дисфункций вегетативной нервной системы, вегетативных осложнений климактерического синдрома. Уникальность механизма его действия в том, что он способен одинаково воздействовать на три патологических звена при мозговой недостаточности: расстройства мозгового обмена, кровотока и микроциркуляции.

Основными фармакологическими эффектами препарата являются антивазоконстрикторное влияние, повышение гемореологической и антиагрегантной активности сосудистой стенки, улучшение микроциркуляции, снижение судорожной готовности головного мозга, воздействие как на периферические, так и на центральные нейромедиаторные процессы управления тонусом церебральных артерий.

Коррекция нарушений мозгового кровообращения и метаболизма при ишемии мозга достигается посредством ослабления Кавинтоном спазмогенного воздействия вазоактивных медиаторов, ингибирования свободнорадикального окисления липидов биомембран и повышения активности антиоксидантных систем. Вазоактивное действие препарата реализуется путем регуляции тонуса артериол и капилляров, снижения периферического сопротивления сосудов и улучшения перфузии тканей мозга.

Преимуществом Кавинтона перед другими вазоактивными препаратами является его действие как на мозговой кровоток, так и одновременно на метаболизм клеток нервной системы.

Кавинтон препятствует развитию вазоконстрикторных изменений, обусловливающих феномен no-reflow в раннем постишемическом периоде. Одним из возможных путей воздействия препарата на метаболизм аденозинфосфатов при острой ишемии головного мозга является блокада фосфодиэстеразы.

Вазодилатирующее действие Кавинтона в определенной мере связано с блокадой кальциевых каналов мембраны гладкомышечных клеток.

По данным дуплексного сканирования магистральных артерий головы у пациентов с разными видами нарушений мозгового кровообращения в условиях «острого опыта» – до и после однократной инфузии Кавинтона, он одинаково влиял на кровоток в здоровом и поврежденном полушариях головного мозга, что обеспечивало отсутствие феномена «обкрадывания».

Восстанавливая нарушенный ишемией транскапиллярный обмен, Кавинтон понижает проницаемость капилляров мозга для жидкости и белка. Он обладает также избирательным и комплексным механизмами действия на кровоток и метаболизм головного мозга.

Благодаря уменьшению катаболизма углеводов и повышению концентрации цАМФ, АТФ и нейромедиаторов – серотонина, норадреналина и дофамина – в ткани мозга, а также в определенной степени улучшению кровообращения Кавинтон оказывает положительное нейротропное действие. Влияние Кавинтона на атеросклеротически измененные артерии менее значительно, чем на неповрежденные.

Кавинтон является ценным средством в арсенале медикаментов, применяемых при острых нарушениях мозгового кровообращения, не только благодаря своим антиагрегационным свойствам, но и как препарат, существенно изменяющий атромбогенный, антиагрегационный потенциал сосудистой стенки, особенно при лакунарных инсультах.

Результаты анализа многочисленных исследований открывают новые возможности для рационального индивидуального назначения Кавинтона пациентам с сосудистыми заболеваниями. В то же время следует обратить внимание на нерешенность проблемы прямого и непрямого действия субстанции Кавинтона на сосудистый тонус. Это особенно актуально при диагностике атерогенного поражения сосудов, когда имеет место экспрессия NO-синтаз. Важно также определить тактику применения препаратов Кавинтона в условиях гипергомоцистеинемии. Работа в этом направлении только начинается. Она имеет огромное значение для повышения эффективности применения Кавинтона в большой группе больных с сосудистыми заболеваниями.

Список литературы находится в редакции.
«Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова», т.106, №4, 2006.