Лечение эпилепсии

Лечение эпилепсии может быть эффективным, если начато сразу после установления диагноза. Проблема эффективной терапии эпилепсий — это, прежде всего, точная диагностика заболевания. Современная международная классификация эпилепсий,

И. А. Марценковский, к. м. н.; Украинский НИИ социальной и судебной психиатрии и наркологии МЗ Украины, специализированный психореабилитационный центр «Дружественная клиника», г. Киев

Лечение эпилепсии может быть эффективным, если начато сразу после установления диагноза. Проблема эффективной терапии эпилепсий — это, прежде всего, точная диагностика заболевания. Современная международная классификация эпилепсий, эпилептических синдромов и схожих расстройств выделяет около сорока различных форм заболевания, отличающихся клинической симптоматикой, принципами терапии и прогнозом.

В Международной классификации эпилепсий заболевание, точнее болезни спектра эпилепсии, обозначаются во множественном числе (epilepsies), между тем, в большинстве учебников и руководств на русском языке, посвященных этой патологии, речь идет об эпилепсии как о единой болезни со множеством клинических вариантов. Мы намерены придерживаться традиционных для международной практики представлений и дефиниций.

Международная классификация эпилепсий

Современная классификация эпилепсий построена на двух принципах дифференциальной диагностики: первый предполагает деление эпилепсий на генерализованные и фокальные (локальные, парциальные), характеризующиеся определенной локализацией эпилептического очага; второй принцип разграничивает эпилепсии с известной этиологией, т.е. симптоматические эпилепсии и идиопатические.

Симптоматические эпилепсии рассматриваются в неврологической практике как следствие известных или предполагаемых болезней ЦНС. Идиопатические эпилепсии описываются как болезни или синдромы, не вызываемые явными причинами, за исключением наследственной предрасположенности. Криптогенные эпилепсии — с неустановленными, скрытыми причинами — не соответствуют полностью диагностическим критериям ни идиопатической, ни симптоматической форм болезни. Тем не менее, большинство криптогенных эпилепсий могут быть отнесены к симптоматическим формам с неизвестной этиологией. В отличие от идиопатических эпилепсий, криптогенные варианты заболевания не имеют специфичных возрастных и электроэнцефалографических характеристик.

Международная классификация эпилепсий выглядит следующим образом.

Эпилепсии, связанные с определенной локализацией эпилептического очага (фокальные, локальные, парциальные эпилепсии).
1.1. Идиопатические, локально обусловленные эпилепсии (связанные с возрастными особенностями), например, доброкачественная детская эпилепсия с центральновисочными спайками на ЭЭГ, детская эпилепсия с затылочными пароксизмами, первичная эпилепсия, связанная с чтением.
1.2. Симптоматические локально обусловленные эпилепсии, например, хроническая прогрессирующая парциальная континуальная эпилепсия детского возраста (синдром Кожевникова); эпилепсия, характеризующаяся припадками, вызываемыми специфическими провоцирующими факторами (испугом, соматосенсорными стимулами); височные эпилепсии (амигдало-гипокампальные с медиобазальными, лимбическими, ринэнцефальными припадками и с латерально височными припадками); лобные эпилепсии (с припадками, связанными с поражением поясной извилины, полюса лобной доли, орбитофронтальной, дорсолатеральной, оперкулярной областей, моторной коры); эпилепсии, связанные с поражением теменной и затылочных долей мозга.
1.3. Криптогенные локально обусловленные эпилепсии.
Генерализованные эпилепсии.
2.1. Генерализованные идиопатические эпилепсии (связанные с возрастными особенностями), например, доброкачественные неонатальные семейные судороги, доброкачественные неонатальные судороги, доброкачественная миоклоническая эпилепсия детского возраста, детская абсансная эпилепсия, юношеская абсансная эпилепсия, юношеская миоклоническая эпилепсия (импульсивный малый припадок Янца), эпилепсия с генерализованными тонико-клоническими припадками при пробуждении, генерализованная эпилепсия с рефлекторными припадками.
2.2. Генерализованные криптогенные или симптоматические эпилепсии (связанные с возрастными особенностями), например, синдром Веста, синдром Леннокса-Гасто, эпилепсия с миоклонико-астатическими припадками, эпилепсия с миоклоническими абсансами.
2.3. Генерализованные симптоматические эпилепсии неспецифической этиологии, например, ранняя миоклоническая энцефалопатия, ранняя эпилептическая энцефалопатия с подавлением биоэлектрической активности на ЭЭГ.
2.4. Генерализованные симптоматические эпилепсии со специфической этиологией, например, прогрессирующие миоклонические эпилепсии при врожденных пороках (синдроме Айкарди), факоматозах, врожденных нарушениях обмена веществ (Балтийский миоклонус, болезнь Лафора), митохондриальные энцефалопатии.
Эпилепсии, которые не могут быть отнесены к фокальным или генерализованным.
3.1. Эпилепсии с генерализованными и фокальными припадками, например, неонатальные припадки, тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества, эпилепсии с постоянными спайк-волнами во время медленноволнового сна, приобретенная эпилептическая афазия (синдром Ландау-Клеффнера).
3.2. Эпилепсии без определенных проявлений, характерных для генерализованных или фокальных припадков.
Специальные синдромы.
4.1. Припадки, связанные с определенной ситуацией, например, фебрильные судороги, судорожные синдромы при алкогольной, лекарственной интоксикациях, эклампсии, некетонной гипергликемии.
4.2. Единичные припадки или эпилептический статус.

Квалифицированная дифференциальная диагностика заболеваний спектра эпилепсии является сложной задачей, посильной только врачам, имеющим комплексную профессиональную подготовку: в неврологии, психиатрии, нейрофизиологии.

Основные принципы лечения эпилепсий

Тактика лечения эпилепсий ориентирована прежде всего на выявление и устранение причин припадков, провоцирующих их факторов, постановку точного диагноза, формы заболевания и типа припадков, подбор адекватных лекарственных препаратов для лечения в стационарных и амбулаторных условиях, разработку общегигиенических и социальных мероприятий относительно выбора профессии, образования, условий труда и отдыха, решения социальных проблем.

Медицина всегда стремилась к патогенетически обоснованному лечению эпилепсий, но и сегодня не может похвастаться его эффективностью даже в случае доказанного симптоматического характера заболевания. Как при симптоматических, так и при идиопатических эпилепсиях терапия, по сути, остается не противоэпилептической, а противосудорожной. В резолюции III Европейского конгресса по эпилепсии (1998), состоявшегося в Варшаве, зафиксировано, что лечение ее может быть эффективным при соблюдении ряда условий, главное из которых — правильный выбор первого противоэпилептического препарата, во-первых, с учетом тщательной идентификации типа припадков, во-вторых, точно установленной формы эпилепсии, в-третьих, в зависимости от прогнозируемых побочных эффектов в соответствии с характером действия лекарственного средства, выявленного в ходе контролируемых плацебо клинических испытаний.

Стратегия лечения эпилепсии предполагает первоначальную монотерапию базовым противоэпилептическим препаратом, медленное (плавное) повышение дозы препарата до клинически эффективной или до появления побочных эффектов — титрование, затем переход к альтернативной монотерапии другим базовым препаратом или новым антиконвульсантом и только потом, в случае неэффективности, применение комбинированной терапии двумя противосудорожными препаратами.

Наиболее часто в качестве первого противоэпилептического препарата назначают антиконвульсанты второй генерации: соли валпроевой кислоты, карбамазепин. В последние пять лет специалисты отказываются от применения препаратов первой генерации в качестве первой линии выбора (фенобарбитал, фенитоин, суксинимин, примидон, дифенин, этосуксимид), и включают в их число хорошо зарекомендовавшие себя новые противоэпилептические препараты — топиромат (Топамакс), ламотриджин. Менее широкое применение в клинической практике получили новые противоэпилептические средства: вигабатрин, окскарбазепин, габапентин, левтерацетам, фелбамат.

В последние годы наиболее часто применяемыми в эпилептологической практике, по меньшей мере в нашей клинике, препаратами второй генерации стали конвульсофин и финлепсин, а из числа новых антиконвульсантов — Топамакс и Ламиктал, их получают около 90% пациентов.

Остановимся на достоинствах и недостатках противоэпилептических препаратов второй генерации и преимуществах новых противоэпилептических средств.

Клиническая эффективность противоэпилептических препаратов

Особое значение в современной эпилептологической практике имеют Топамакс и соли валпроевой кислоты, они эффективны при всех типах припадков, не оказывают неблагоприятного действия ни на один из типов припадков (табл. 1, 2).

Если оценивать эффективность противоэпилептических препаратов как логарифмический показатель вероятности уменьшения частоты припадков на 50 % в сравнении с плацебо, то новые препараты в порядке возрастания клинической эффективности по сравнению с плацебо следует расположить в такой последовательности: габапентин < ламотриджин < зонизамид < тиагабин < вигабатрин < Топамакс (A. G. Marson, 1996; D. W. Chadwick, 1997).

По другой методике для сравнения эффективности новых противоэпилептических препаратов рассчитывали условное количество больных, которых необходимо пролечить тем или иным препаратом, для регистрации одного респондера к лечению с редукцией числа пароксизмов более чем на 50%. Для ламотриджина расчетный показатель составил 9,2; габапентина — 9,1; зонизамида 7,4; вигабатрина — 3,8, в то время как для Топамакса — только 3,3 человека (A. G. Marson et al., 1996).

Основываясь на данных многочисленных сравнительных исследований основных противоэпилептических препаратов при монотерапии эпилепсий с парциальными признаками у детей, можно сделать вывод, что соли валпроевой кислоты в дозе 900 мг в сутки и карбамазепин в дозе 600 мг в сутки имеют приблизительно одинаковую эффективность. Аналогичные результаты были получены и в сравнительном мультицентровом исследовании эффективности солей валпроевой кислоты и ламотриджина при монотерапии эпилепсий с тонико-клоническими припадками у детей. Последние исследования, выполненные под руководством профессора Привитера, свидетельствуют о том, что топиромат (Топамакс), возможно, имеет некоторое преимущество перед препаратами второй генерации при купировании различных типов эпилептических припадков.

В ходе двойного слепого контролированного плацебо исследования 613 больных с впервые диагностированной эпилепсией, в том числе 119 детей в возрасте от 6 до 16 лет, показано, что терапия Топамаксом в дозе 100 мг в сутки более эффективна, чем терапия солями валпроевой кислоты в дозе 1250 мг и карбамазепином в дозе 600 мг. При терапии Топамаксом полная клиническая ремиссия припадков достигнута у 63% рандомизированных пациентов. Препарат был в равной степени эффективен у детей и взрослых. При лечении карбамазепином ремиссия достигнута только у 39%, солями валпроевой кислоты — у 53% больных. Топамакс эффективнее солей валпроевой кислоты и карбамазепина при лечении эпилепсий как с парциальными, так и с генерализованными припадками.

Нерешенные проблемы терапии эпилепсий

Анализируя современную эпилептологическую практику, необходимо признать существование ряда нерешенных проблем:

неэффективность лечения больных с полиморфными припадками и больных с припадками, которые не удается идентифицировать;
недостаточная компетентность врачей при квалификации типов припадков;
высокая стоимость современных антиэпилептических препаратов;
нетерпимость больных эпилепсией к стигматизирующим и ухудшающим качество жизни побочным эффектам противоэпилептических препаратов.

Проблема компетентности врачей, занимающихся лечением эпилепсий, вносит серьезные коррективы в эффективность реализации любых терапевтических стратегий. Особенно остро проблема стоит в детской эпилептологии. Дети и подростки зачастую получают медицинскую помощь от специалистов, не имеющих специальной подготовки в области диагностики и лечения детских эпилепсий, нередки случаи, когда терапию назначают врачи, не имеющие специализации по детской неврологии.

В Англии, например, из 120 подростков, помещенных в специализированную клинику по поводу эпилепсий, у 22% лечение было назначено неправильно. Детские неврологи, лечившие подростков, неправильно идентифицировали припадки и формы болезни (R.E. Appleton., D. Chadwick., A. Sweeney, 1997).

Ошибки при назначении терапии на первичном этапе медицинской помощи увеличивают вероятность возникновения проблемы вторичной резистентности к противоэпилептическим средствам. Возврат к ранее применявшемуся препарату в его прежних дозах в случае вторичной резистентности, как правило, безуспешен, а его максимальные дозы резко ухудшают качество жизни в связи с выраженными побочными явлениями, нередко даже появляются припадки другого типа, требующие пересмотра схемы лечения. Даже при идиопатических формах эпилепсии, как более курабельных, случаи вторичной резистентности составляют, по данным В.А. Карлова (2001), не менее 25%.

Существуют социальные и субъективные требования к терапии эпилепсии. Врач должен учитывать ожидания пациента, которые обычно не ограничиваются стремлением достичь единой цели — уменьшить частоту или тяжесть припадков. Назначение лечения с учетом информированного согласия пациента ставит врача перед проблемой неоднозначности и моральности выбора.

Какие побочные эффекты противосудорожной терапии, даже при условии купирования эпилептических припадков являются с точки зрения потребителя приемлемыми, а какие — неприемлемы? Как сделать терапию более безопасной? Каковы когнитивные последствия длительной противосудорожной терапии? Не являются ли когнитивные нарушения вследствие противосудорожной терапии более тяжелыми и более нарушающими социальное функционирование больных, чем эпилепсия? Каким образом длительная терапия противосудорожным препаратом сказывается на соматическом благополучии пациента и влияет на лечение сопутствующих заболеваний? Каким образом противосудорожная терапия может повлиять на репродуктивное здоровье пациента?

Это вопросы, которые пациент может задать, и на которые, на наш взгляд, имеет право получить от врача исчерпывающие, честные ответы в доступной для его понимания форме. Поэтому при выборе противосудорожного препарата следует учитывать переносимость и безопасность длительной терапии терапевтически эффективными дозами.

К сожалению, не существует совершенно безопасных лекарств, любой препарат наряду с лечебным действием вызывает побочные эффекты и осложнения при его приеме. Перечислим некоторые наиболее значимые побочные эффекты антиконвульсантов.

Все побочные эффекты делятся на зависящие от дозы препарата и не зависящие, так называемая идиосинкразия. Дозозависимые побочные эффекты менее опасны, они обычно исчезают при уменьшении дозы препарата. Идиосинкразия может возникать при назначении любой дозы антиконвульсанта, на любом этапе терапии. Это, по существу, новые заболевания, которые не всегда проходят при отмене препарата и нередко нуждаются в совершенно другой терапии.

К идиосинкразическим побочным эффектам относятся печеночная недостаточность, которая может развиться при применении фенитоина, карбамазепина, солей валпроевой кислоты; панкреатит, развивающийся при применении валпроата; агранулоцитоз в результате лечения фенитоином, фенобарбиталом, карбамазепином, валпроатом; апластическая анемия, иногда осложняющая лечение фенитоином, карбамазепином, этосуксимидом; синдром Стивенса-Джонсона, который может развиться при лечении фенитоином, фенобарбиталом, карбамазепином, этосуксимидом, ламотриджином; аллергический дерматит и сывороточная болезнь, встречающиеся при применении любого из противоэпилептических препаратов; волчаночно-подобный синдром наиболее часто отмечающийся при применении фенитоина, карбамазепина, этосуксимида.

Дозозависимые побочные эффекты антиконвульсантов можно разделить на три группы: со стороны центральной нервной системы (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, бензодиазепины, топиромат); гематологические (валпроаты, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, примидон) и приводящие к нарушениям репродуктивного здоровья (валпроаты).

Дозозависимые побочные эффекты со стороны центральной нервной системы имеют наиболее важное клиническое значение. Фенитоин и карбамазепин могут вызывать нарушения функции ствола мозга и мозжечка, с атаксией, дизартрией, нистагмом, иногда диплопией. Нарушения личности отмечаются при применении примидона. Тремор может быть дозозависимым стигматизирующим последствием применения валпроатов. Парадоксальное психомоторное возбуждение возможно у детей, принимающих бензодиазепины или барбитураты. Концентрация карбамазепина в сыворотке, превышающая 20 мкг/мл, может привести к выраженной дисфункции ствола мозга и ступору. После выхода больного из ступора возможна вторая волна осложнения, обусловленная образованием больших количеств токсических 10-11-эпоксидных метаболитов. Токсические уровни карбамазепина и его метаболитов могут возникать вследствие лекарственных взаимодействий, в частности с пропоксифеном, эритромицином, циметидином, блокаторами кальциевых каналов, валпроатами. Когнитивные побочные эффекты наблюдаются при терапии Топамаксом, в основном, в период титрования, при быстром повышении дозы препарата.

Дозозависимые гематологические побочные эффекты имеют меньшее клиническое значение. Наиболее хорошо изучены преходящие лейкопении при применении карбамазепина, тромбоцитопении при назначении валпроата, панцитопения при лечении фелбаматом, мегалобластная анемия при длительном применении фенитоина. Нарушения свертывания крови развиваются у новорожденных, матери которых получали фенобарбитал, примидон, фенитоин. Топиромат повышает концентрацию фенитоина в сыворотке крови и увеличивает риск развития дозозависимых побочных эффектов.

При лечении валпроатом девочек во время полового созревания повышается частота развития гиперандрогенизма, при планировании долгосрочного лечения целесообразно рассмотреть возможность замены валпроата другим противоэпилептическим препаратом. Хорошая альтернатива — Топамакс и ламотриджин.

Какие факторы препятствуют более широкому применению новых противоэпилептических препаратов? Одним из существенных факторов, влияющих на выбор препарата, является стоимость лечения. Стоимость новых противоэпилептических препаратов в несколько раз выше по сравнению с более старыми, что, конечно, ограничивает назначение очень многих новых препаратов.

Какой препарат предпочесть при лечении больного эпилепсией в каждом конкретном случае? Более безопасный или более известный, или более дешевый? Следует ли учитывать желание пациента начать лечение с более современных и дорогих лекарств?

Наблюдение за больными в Европе на протяжении восьми лет после установления диагноза показало, что расходы на новые препараты вигабатрин и ламотриджин составляют 60%, а доля больных, получающих эти препараты, — около 5%. Если затраты не компенсируются эффективностью, очень трудно обосновать применение новых противоэпилептических препаратов в качестве средств первого выбора.

Комбинированная терапия Топамаксом и солями валпроевой кислоты, карбамазепином, габапентином несомненно позволяет сделать ее более доступной с экономической точки зрения для большинства больных. Такая терапия позволяет избежать назначения высоких доз противоэпилептических препаратов второй генерации и, следовательно, снизить риск их идиосинкразических побочных эффектов.

Двойное слепое контролированное плацебо исследование эффективности топиромата (Топамакса) в дозе 6 мг/кг в качестве средства дополнительной терапии эпилепсий с резистентными к базовым антиконвульсантам парциальными припадками у детей в возрасте от 2 до 16 лет продемонстрировало возможность увеличения числа приверженцев терапии с полной ремиссией припадков на 5%, с редукцией не менее 75% припадков — на 17 %. Два других контролированных плацебо исследования Топамакса в качестве средства дополнительной терапии эпилепсий с резистентными генерализованными тонико-клоническими припадками у детей и взрослых доказало возможность увеличения числа респондеров к терапии с полной ремиссией припадков не менее чем на 10%, с редукцией не менее 75% припадков — на 35%.

Многообразие клинических эффектов противоэпилептических препаратов обеспечивается четырьмя основными механизмами действия. Различают антиконвульсанты, действующие преимущественно посредством: ингибирования высвобождения возбуждающих медиаторов вследствие блокады натриевых каналов нейронов мозга (фенитоин, карбамазепин, ламотриджин); усиления в проводящих системах мозга ГАМК-эргической передачи (бензодиазепины, барбитураты, вигабатрин, габапентин, тиагабин); стабилизации таламических нейронов посредством ингибирования кальциевых каналов нейронов Т-типа (этосуксимид); оказывающие действие посредством сочетания упомянутых механизмов (валпроевая кислота, Топамакс, фелбамат, зонизамид) (M.J. Brodie., M.A. Dichter, N. Engl, J. Med., 1996).

Топамакс обладает всеми известными на сегодняшний день рецепторными механизмами противосудорожной активности. Он, возможно, обладает избирательной активностью в отношении гипокамповых структур мозга, подавляя киллинг и оказывая нейропротекторное действие (Е. Perucca, 1997).

Фармакодинамические требования к противоэпилептическим препаратам и безопасность терапии

Идеальный противоэпилептический препарат будущего десятилетия должен иметь высокую биодоступность при приеме внутрь, незначительно связываться с белками плазмы крови, быстро проникать через гематоэнцефалический барьер, иметь большой полупериод элиминации, позволяющий принимать его один раз в сутки, линейную фармакокинетику, невысокий риск лекарственных взаимодействий, элиминироваться из организма почками. Реальные препараты в разной степени соответствуют сформулированным критериям.

Например, связывание с белками плазмы крови у финлепсина, конвульсофина, фелбамата, ламотриджина и Топамакса составляет 75, 90, 30, 55 и 13% соответственно. При политерапии другие препараты, например SSRI, могут вытеснять антиконвульсанты из хилатных соединений с белком, повышая концентрацию в сыворотке крови их активной фракции. Следовательно, риск токсических всплесков концентрации препарата в сыворотке крови при лечении финлепсином значительно выше, чем при терапии Топамаксом.

Соли валпроевой кислоты, карбамазепин, ламотриджин, Топамакс имеют достаточно большой период полувыведения, позволяющий принимать их 1-2 раза в сутки, и линейную фармакокинетику. Период полувыведения финлепсина составляет 15 часов, конвульсофина — 8-17 , Топамакса — 20-30 часов.

Большинство противоэпилептических препаратов (барбитураты, валпроаты, карбамазепин) элиминируются преимущественно путем окислительной биотрансформации в печени при помощи цитохромов CYP3A4 и GYP2E1. По сравнению с более старыми препаратами, некоторые новые имеют явное достоинство, заключающееся в низкой способности к взаимодействию с другими лекарственными препаратами. Топамакс, ламотриджин не оказывают существенного влияния на концентрацию в сыворотке крови других противоэпилептических препаратов, но их метаболизм ускоряется при сопутствующем приеме индукторов ферментной активности, таких как барбитураты, карбамазепин, фенитоин.

Топамакс элиминируется путем почечной экскреции и имеет наименьший риск лекарственных взаимодействий.

Считается, что препаратами будущего десятилетия должны стать препараты с широким спектром эффективности при всех формах эпилепсии, типах приступов, не имеющие, в отличие от барбитуратов, широко применявшихся в 60-е годы, существенных побочных эффектов и осложнений.

Топамакс в значительной степени отвечает этим требованиям. Опубликованы положительные результаты контролируемых клинических исследований топиромата у больных с парциальными, генерализованными тонико-клоническими припадками не фокального происхождения, с синдромом Леннокса-Гасто. Накоплены данные о безопасности его применения.

Я думаю, что в следующем десятилетии мы откажемся от монотерапии в ее современном виде, нам не избежать применения солей валпроевой кислоты в качестве нового старого препарата; вероятно более широким будет применение политерапии некоторыми комбинациями противосудорожных препаратов (Топамакс c конвульсофином; Топамакс с ламотриджином; Топамакс с карбамазепином; Топамакс с габапентином). Ожидается более широкое применение в качестве препаратов первого выбора антиконвульсантов новой генерации (Топамакс, левтерацетам) при лечении эпилепсии, сочетающейся с коморбидными аффективными расстройствами, избыточным весом, сердечно-сосудистыми заболеваниями.