Принципы доказательной медицины в лечении артериальной гипертензии: анализ результатов исследований ASCOT-BPLA и ALLHAT

В Стокгольме (Швеция) 4 сентября 2005 года на 49-м Европейском конгрессе кардиологов впервые были обнародованы результаты многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования по предотвращению сердечно-сосудистых осложнений у больных с гипертонической болезнью – ASCOT-BPLA, которое изменило наше представление о препаратах первой линии в лечении гипертонической болезни. Итак, перед кардиологами Украины возникает вопрос: изменятся ли стандарты лечения артериальной гипертонии?

А если да, то какими они будут? Насколько кардинально следует изменить рекомендации по лечению артериальной гипертензии? И нужно ли это делать?

Прежде чем ответить на все эти вопросы, рассмотрим принципы формирования стандартов лечения артериальной гипертонии в эпоху доказательной медицины.

Известно, что с 90-х годов прошлого века лечение больных с сердечно-сосудистой патологией основывается на принципах доказательной медицины, на результатах исследований которой созданы соответствующие международные и национальные рекомендации. Исходя из метаанализа результатов контролируемых исследований по лечению артериальной гипертензии был сделан вывод, что основной целью в лечении данного заболевания является снижение артериального давления. Это позволяет улучшить прогноз, снизить смертность и возможные последствия сердечно-сосудистых осложнений.

К сожалению, в метаанализ вошли результаты разных по дизайну и характеру проведения исследований. Так, в одних исследованиях использовались тиазидные диуретики в сравнении как с плацебо, так и с блокаторами бета-адренергических рецепторов, метилдопой и раувольфией. А в других – применялись блокаторы бета-адренергических рецепторов. Поскольку дальнейший анализ не показал достоверных различий в клинических эффектах тиазидных диуретиков и блокаторов бета-адренергических рецепторов, эти классы гипотензивной терапии стали препаратами первого выбора, а все остальные медикаментозные средства сравнивались с ними.

В соответствии с заключением V Объединенного комитета США по предотвращению, определению и лечению повышенного артериального давления (1993) тиазидные диуретики и блокаторы бета-адренергических рецепторов должны были оставаться препаратами первой линии в лечении артериальной гипертензии. Только при резистентности артериального давления к данной терапии рекомендовалось к базисной терапии добавлять ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов, альфа-адреноблокаторы и блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Однако уже в 1997 году блокаторы бета-адренергических рецепторов были исключены из числа препаратов выбора у пожилых больных (решение VI Объединенного комитета США).

Таким образом, в лечении артериальной гипертензии американские врачи отдавали предпочтение исключительно мочегонным препаратам как медикаментозным средствам первой линии. Для пациентов до 60 лет возможным было использование блокаторов бета-адренергических рецепторов.

В исследовании TOMHS (1990), которое проводилось в Европе, сравнивали гипотензивную эффективность пяти классов гипотензивных средств с плацебо: диуретика – хлорталидона; блокатора бета-адренергических рецепторов – ацебутолола; ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) – эналаприла; блокатора кальциевых каналов – амлодипина; альфа-адреноблокатора – доксазозина. При этом доказана клиническая эффективность всех антигипертензивных препаратов в снижении артериального давления в равной степени [2].

Таким образом, все эти классы гипотензивных препаратов равнозначно применялись при лечении артериальной гипертензии у европейской популяции.

И все-таки главной задачей современной медицины, основанной на доказательствах, является создание такой антигипертензивной терапии, которая бы позволила не только снизить уровень артериального давления, но также улучшить прогноз и развитие осложнений от сердечно-сосудистых заболеваний. Для этого необходимо было проведение новых международных рандомизированных исследований.

В последнее время при лечении артериальной гипертонии рассматривается целесообразность применения дополнительно к блокаторам бета-адренергических рецепторов и тиазидным диуретикам ингибиторов АПФ, а также блокаторов кальциевых каналов. Вопрос об использовании альфа-адреноблокаторов отпал сам собой после того, как они достоверно уступили эффективность диуретикам, что было доказано в одной из досрочно завершенных ветвей исследования ALLHAT. Кстати, не стоит вопрос и о целесообразности применения в качестве средств первой линии блокаторов рецепторов ангиотензина II, поскольку доказательства об их влиянии на улучшение прогноза у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями пока получены в недостаточном количестве исследований [8].

В отношении ингибиторов АПФ можно сказать, что данный класс препаратов практически всеми исследователями, да и практикующими врачами был принят, как средство первой линии для лечения артериальной гипертензии. После ряда исследований, особенно у больных с сахарным диабетом, достоверно была доказана целесообразность применения ингибиторов АПФ у больных с артериальной гипертензией [6].

Результаты исследований по изучению блокаторов кальциевых каналов оказались противоречивыми, что можно объяснить прежде всего их неоднородностью. Известно, что прямые антагонисты кальция, связывающие Са на уровне мембран (верапамил, дилтиазем), уменьшают частоту сердечных сокращений, поэтому мало отличаются по этому параметру от блокаторов бета-адренергических рецепторов [4, 9].

Что же касается наиболее эффективных по уровню снижения артериального давления длительно действующих дигидроперидинов, данные исследований оставались противоречивыми. Так, отмечена высокая способность этого класса препаратов снижать риск инсультов, однако было доказано, что они могут повышать риск инфарктов и сердечной недостаточности [1, 5]. Вследствие этого применение данного класса препаратов у ряда больных было проблематичным и рассматривалось как дополнение к базисной терапии.

Итак, основной целью в лечении артериальной гипертонии является жесткий контроль уровня артериального давления. В прежние годы медикаментозная терапия была направлена на снижение артериального давления до 160/95 мм рт. ст., и поэтому в данном случае можно говорить о монотерапии в лечении гипертонической болезни. В исследованиях последних лет показано, что риск развития сердечно-сосудистых осложнений статистически достоверно возрастает как у мужчин, так и у женщин с артериальным давлением 129/84 мм рт. ст. по сравнению с лицами с оптимальным уровнем артериального давления (менее 120/80 мм рт. ст.) Этот риск еще более возрастает у лиц с высоким нормальным артериальным давлением (130-139/85-89 мм рт. ст.) в сравнении с таковыми с нормальным артериальным давлением.

К сожалению, нормализованное на плацебо-эффект гипотензивное действие монотерапии по систолическому АД обычно не превышает 11-12 мм рт. ст., что явно недостаточно. Поэтому пришли к выводу о целесообразности применения комбинированной антигипертензивной терапии, при которой рекомендуется использование двух или даже трех препаратов нескольких классов лекарств. И сегодня стоит вопрос о комбинации лекарств, которые могут одновременно найти свое место в лечении артериальной гипертонии.

Исследование ALLHAT

Главной проверкой преимуществ разных групп препаратов по влиянию на прогноз и заболеваемость пациентов с артериальной гипертонией является прямое сравнение основных классов лекарств, применяемых для лечения артериальной гипертонии, что и стало задачей двух исследований – ALLHAT и ASCOT-BPLA.

Исследование ALLHAT – классическое длительное двойное слепое сравнительное исследование в параллельных группах с жесткими конечными точками завершилось в 2002 году [6]. В него было включено 42 418 больных старше 55 лет с артериальной гипертензией осложненного течения. Пациенты были рандомизированы в четыре группы следующим образом:

• группа больных (15 255 человек), которые получали тиазидные диуретики – хлорталидон в дозе 12,5-25 мг/сут;
• группа больных (9061 человек), которые получали альфа-адреноблокатор доксазозин. Эта ветвь исследования была завершена досрочно, поскольку альфа-блокатор в сравнении с тиазидными диуретиками достоверно повышал риск развития хронической сердечной недостаточности на 104%, а общее число сердечно-сосудистых осложнений – на 25%;
• группа больных (9054 человек), которые получали ингибитор АПФ лизиноприл в дозе 10-40 мг/сут;
• группа больных (9048 человек), которые получали блокатор кальциевых каналов амлодипин в дозе 2,5-10 мг/сут.

Общая первичная конечная точка

• Смерть от коронарной болезни сердца
• Нефатальный острый инфаркт миокарда

Вторичные конечные точки

• Общая смертность
• Любые проявления коронарной болезни сердца, включая смерть от коронарной болезни сердца, нефатальный острый инфаркт миокарда, процедуры реваскуляризации, обострение стенокардии
• Фатальные и нефатальные инсульты
• Любые сердечно-сосудистые осложнения, включая все, что вошло в предыдущие вторичные конечные точки плюс хроническая сердечная недостаточность, в том числе тяжелая (потребовавшая госпитализации и фатальная), а также заболевания периферических сосудов

Кроме того, в качестве показателей безопасности лечения рассматривались некоторые другие параметры, из которых необходимо выделить число кровотечений, случаев развития хронической почечной недостаточности и злокачественных новообразований.

Следует отметить, что все результаты представлены в виде сравнения применения блокаторов кальциевых каналов либо ингибитора АПФ с диуретиками. Сравнение групп лечения амлодипином и лизиноприлом не проводилось. Результаты исследования ALLHAT представлены в таблице 1.

По первичной конечной точке – смерти от коронарной болезни сердца и нефатального острого инфаркта миокарда различий между тремя группами не было. Встречаемость этих событий во всех трех группах отличалась всего на 0,2%.

Как видно из таблицы 1, никаких различий между группами не было отмечено: ни по главной вторичной конечной точке – показателю общей смертности, ни по частоте любых проявлений ИБС.

Следует отметить, что лечение блокатором кальциевых каналов – амлодипином сопровождалось меньшим числом инсультов по сравнению с тиазидными диуретиками, но различия статистически были не достоверны. Неожиданно число инсультов в группе лечения ингибитором АПФ лизиноприлом оказалось выше, чем при применении хлорталидона (на 15%, р=0,02), а также ингибитором АПФ лизиноприлом. В подгруппе больных с артериальной гипертензией на фоне инсулинонезависимого сахарного диабета увеличение числа инсультов при лечении игибитром АПФ было минимальным и недостоверным (+7%), в то время как в подгруппе без диабета – высокодостоверным (+23%).

Наибольшую эффективность в предотвращении частоты всех осложнений сердечно-сосудистой системы показали диуретики. К сожалению, ингибитор АПФ лизиноприл увеличивал общее число сердечно-сосудистых осложнений на 10% (р=0,001) по сравнению с диуретиками. Это относится как к больным с сахарным диабетом, так и без него.

В отношении развития хронической сердечной недостаточности блокаторы кальциевых каналов на 38% (р=0,001) для всех случаев и на 35% (р=0,001) для тяжелых, приведших пациентов к смертельному исходу либо госпитализации, увеличивали частоту развития декомпенсации по сравнению с диуретиками.

Совершенно неожиданно ингибитор АПФ лизиноприл уступил хлорталидону по частоте развития хронической сердечной недостаточности. Все случаи декомпенсации при лечении ингибиторами АПФ возникали на 19% чаще (р=0,001), чем при применении тиазидных диуретиков. Очевидно, что уступая диуретикам, ингибиторы АПФ превосходят блокаторы кальциевых каналов по числу развития хронической сердечной недостаточности (соответственно, 8,7% случаев декомпенсации против 10,2%), особенно тяжелых случаев (соответственно, 6,9% против 8,4%).

Какие выводы были сделаны на основании материалов, полученных из исследования ALLHAT?

• Тиазидные диуретики при лечении артериальной гипертонии превосходят блокатор кальциевых каналов амлодипин и ингибитор АПФ лизиноприл по влиянию минимум на одно из главных осложнений сердечно-сосудистой системы и при этом менее дорогие. Вследствие этого тиазидные диуретики должны рассматриваться в качестве средств первой линии для лечения артериальной гипертензии.
• Блокатор кальциевых каналов амлодипин (Норваск, фирма Pfizer) доказал право входить в число средств первой линии в лечении артериальной гипертензии – за исключением больных с гипергидратацией и высоким риском развития хронической сердечной недостаточности.
• Ингибитор АПФ (лизиноприл) не подтвердил преимуществ перед другими классами лекарств в лечении артериальной гипертензии, поэтому применение ингибиторов АПФ может быть оправдано лишь у больных с артериальной гипертензией и сахарным диабетом.

Но жизнь не стоит на месте, и теперь нам стали доступны результаты нового многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования по предотвращению сердечно-сосудистых осложнений у больных с гипертонической болезнью – ASCOT-BPLA.

Исследование ASCOT-BPLA

Исследование ASCOT-BPLA – многоцентровое проспективное рандомизированное сравнительное исследование по профилактике ишемической болезни сердца и других сердечно-сосудистых осложнений артериальной гипертензии. Данное исследование проводилось в течение 6 лет при участии 19 342 пациентов из Великобритании, Ирландии и скандинавских стран [3, 7].

Из истории известно, что инициатором исследования ASCOT является экс-президент Британского общества по гипертонии профессор лондонского Имперского колледжа Петер Север, который в сентябре 1991 года в г. Дублине на собрании Британского общества по гипертонии предложил создать рабочую группу по проведению данного исследования, что и было сделано. В конце 1991 года исследователи обратились к ведущим мировым фармацевтическим компаниям за поддержкой трайла: Bristol-Mayers Squibb, MSD, ICI, Glaxo, Pfizer, Hoechst and Byer. В результате переговоров в январе 1993 года компания Pfizer вложила в исследование ASCOT 12 миллионов фунтов стерлингов и предоставила для проведения исследования блокатор кальциевых каналов – амлодипин (норваск).

Оставался открытым вопрос о выборе ингибитора АПФ для проведения исследования. Оптимальным вариантом являлся выбор препарата с частотой приема 1 раз в сутки. Таким образом, в исследование был включен ингибитор АПФ периндоприл (престариум).

Основной целью исследования является сравнение эффекта лечения нефатального инфаркта миокарда и фатальных исходов сердечно-сосудистых заболеваний стандартной антгипертензивной терапией (бета-блокаторы и диуретики) с современной схемой лечения (блокаторы кальциевых каналов и ингибиторы АПФ). В качестве представителя блокатора кальциевых каналов был выбран оригинальный амлодипин (фирма Pfizer), а ингибитора АПФ – периндоприл (фирма Servier). Дизайн исследования включал в себя 6 этапов в назначении лекарственных препаратов:

• Первый этап: блокатор кальциевых каналов амлодипин 5 мг сравнивали с блокатором бета-адренергических рецепторов атенололом 50 мг
• Второй этап: увеличение дозы блокатора кальциевых каналов амлодипина до 10 мг, а блокатора бета-адренергических рецепторов атенолола до 100 мг
• Третий этап: к амлодипину добавили ингибитор АПФ периндоприл 4 мг, а к атенололу – тиазидный диуретик с препаратами калия в дозе 1,25 мг
• Четвертый этап: увеличение дозы ингибитора АПФ (к амлодипину был добавлен ингибитор АПФ периндоприл в дозе 8 мг), а к атенололу – тиазидный диуретик с препаратами калия в дозе 2,5 мг
• Пятый этап: добавление доксазазина в дозе 4 мг к обеим группам сравнения
• Шестой этап: добавление доксазазина 8 мг к обеим группам сравнения

Таким образом, выбраны две основные схемы приема препаратов – амлодипин+периндоприл и атенолол+диуретик.

Первичными конечными точками исследования являлись нефатальный инфаркт миокарда, включая безболевую форму, и сердечно-сосудистая смертность.

Вторичные точки исследования

• Фатальный и нефатальный инсульт
• Любые проявления коронарной болезни сердца, включая смерть от коронарной болезни сердца, нефатальный острый инфаркт миокарда, процедуры реваскуляризации, обострение стенокардии
• Нефатальный инфаркт миокарда и сердечно-сосудистая смертность
• Общее количество сердечно-сосудистых событий и вмешательств
• Сердечно-сосудистая смертность
• Общая смертность
• Хроническая сердечная недостаточность

Третичные конечные точки

• Безболевая форма инфаркта миокарда
• Нестабильная стенокардия
• Стенокардия напряжения
• Заболевания периферических сосудов
• Жизнеопасные аритмии
• Развитие сахарного диабета
• Развитие почечной недостаточности
• Первичные точки исследования, повлекшие за собой реваскуляризационные мероприятия; кардиоваскулярная смерть, инфаркт миокарда, инсульт

Критерии включения пециентов

• Скрининговое и базовое АД
  • 160/100 мм рт. ст. при отсутствии лечения
  • 140/90 мм рт. ст. после лечения одним или более препаратами
• Возраст 40-79 лет
• В анамнезе отсутствуют инфаркт миокарда или клинически значимая ИБС
• Три и более факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний

Характеристики пациентов, включенных в исследование ASCOT-BPLA, приведены в таблице 2.

Какие побочные эффекты наблюдались при проведении данных схем лечения? Данные представлены в таблице 3.

Согласно данным таблицы имеются статистически достоверные различия в количестве побочных эффектов между схемами лечения амлодипин+периндоприл и атенолол+диуретик. Из оценки вида побочных эффектов следует, что для схемы лечения амлодипином+периндоприлом характерно развитие кашля, экземы, скованности суставов, периферических отеков, для схемы лечения атенололом+диуретиком – развитие брадикардии, боли в груди, диареи, головокружения, диспноэ, эректильной дисфункции, слабости, летаргии, онемение конечностей, системного головокружения. Совокупное количество побочных эффектов, приводивших к отмене лечения, статистически достоверно наблюдалось у больных, которые лечились по схеме атенолол+диуретик (табл. 4).

Итак, каковы же результаты исследования ASCOT-BPLA? Прежде всего, результаты оказались настолько значимыми, что в октябре 2004 года было принято решение о досрочном прекращении исследования, поскольку наблюдались достоверные отрицательные результаты в группе, получающей бета-блокатор и диуретик, по сравнению с пациентами, получающими блокаторы кальциевых каналов и ингибитор АПФ. Основные результаты исследования представлены в таблице 5.

Следует отметить, что по завершении исследования большинство пациентов – 78%, (14 974 из 19 242) получали комбинированную терапию из двух антигипертензивных препаратов. В то же время 15% пациентов (1401 из 9634) получали лечение только амлодипином, а 9% (857 из 9608) – монотерапию атенололом.

Итак, в отношении первичной конечной точки – нефатальный инфаркт миокарда (включая безболевую форму) и сердечно-сосудистая смерть – можно сказать, что не наблюдалось статистически достоверного снижения в группе больных, которые получали схему амлодипин+периндоприл.

В то же время, как видно из таблицы 5, отмечалось статистически достоверное снижение количества событий по всем вторичным конечным точкам, исключая фатальную и нефатальную сердечную недостаточность в группе больных, которые получали схему амлодипиин+периндоприл, а именно:

• Любые проявления коронарной болезни сердца, включая смерть от коронарной болезни сердца, нефатальный острый инфаркт миокарда, процедуры реваскуляризации, обострение стенокардии – на 13%
• Нефатальный инфаркт миокарда и сердечно-сосудистая смертность – на 13%
• Общее количество сердечно-сосудистых событий + реваскуляризация – на 16%
• Сердечно-сосудистая смертность – на 24%
• Общая смертность – на 11%
• Фатальный и нефатальный инсульт – на 23%

В отношении третичных конечных точек можно сказать, что было выявлено статистически значимое снижение их количества в группе больных, получавших блокатор кальциевых каналов + ингибитор АПФ:

• Нестабильная стенокардия – на 32%
• Заболевания периферических сосудов – на 35%
• Развитие сахарного диабета – на 30%
• Развитие почечной недостаточности – на 15%

Ретроспективная оценка совокупной конечной точки – сердечно-сосудистая смерть + инфаркт миокарда + инсульт – показала достоверное снижение частоты этих событий в группе, которая лечилась по схеме амлодипин+периндоприл на 16%, а первичных конечных точек + реваскуляризация – на 14%.

Как объяснить столь разительные отличия в результатах двух рандомизированных многоцентровых сравнительных исследований?

Известно, что в исследовании ASCOT-BPLA 95,3% пациентов составляли европейцы (белая раса), а в исследовании ALLHAT принимали участие 35% афро-американцев и 20% жителей Карибских островов, что в определенной степени и предопределило результаты исследования.

Кроме того, не следует забывать о результатах исследования EUROPA [10], в котором наблюдалось снижение частоты конечных точек исследования при применении периндоприла у больных с ИБС:

• Сердечно-сосудистая смертность, нефатальный инфаркт миокарда, остановка сердца – на 20%
• Сердечно-сосудистая смертность + нефатальный инфаркт миокарда – на 19%
• Фатальный и нефатальный инфаркт миокарда – на 24%
• Хроническая сердечная недостаточность – на 39%

В многоцентровом двойном слепом плацебо контролируемом исследовании PROGRESS у больных с артериальной гипертензией и без нее риск развития фатального инсульта снижался на 43%, риск развития главных сердечно-сосудистых событий – а 15%, а инфаркта миокарда – на 33% [11].

Какие выводы следует сделать после анализа результатов исследования ASCOT-BPLA? Каждый врач должен оценить преимущества комбинированной терапии в лечении артериальной гипертензии. Кроме того:

• Блокатор кальциевых каналов (амлодипин) в сочетании с ингибитором АПФ (периндоприлом) при лечении артериальной гипертонии превосходит бета-адреноблокатор (атенолол) и тиазидные диуретики по влиянию на главные осложнения сердечно-сосудистой системы, общей смертности и развитие сахарного диабета. Вследствие этого данное сочетание препаратов должно рассматриваться в качестве средств первой линии для лечения артериальной гипертензии у лиц европейской популяции.

В результате исследования ASCOT-BPLA мы можем подтвердить вывод, сделанный после исследования ALLHAT: блокатор кальциевых каналов амлодипин (Норваск, фирма Pfizer) доказал право входить в число средств первой линии в лечении артериальной гипертензии, за исключением больных с гипергидратацией и высоким риском развития хронической сердечной недостаточности.

Кроме того, ингибитор АПФ периндоприл (Престариум, фирма Servier) также входит в число средств первой линии в лечении артериальной гипертензии. Бета-адреноблокаторы (атенолол) в сочетании с тиазидными диуретиками не подтвердил преимуществ перед другими классами лекарств в лечении артериальной гипертензии у лиц европейской популяции.

В завершение предлагаем комментарий ученого с мировым именем, профессора Юсуфа Салима (г. Гамильтон, Канада), которые он представил после изложения результатов ASCOT-BPLA на Европейском конгрессе кардиологов (2005). Основной тезис его выступления: «Я верю в ASCOT-BPLA». Расхождения в исследованиях ASCOT-BPLA и ALLHAT, по результатам которого препаратами первой линией в лечении артериальной гипертензии являются диуретики и к которому профессор С. Юсуф имел непосредственноеое отношение, он объяснил разницей в американской и европейской популяциях.

Литература

1. Brown M.J., Palmer C.R., Castaigne A., de Leeuw P.W., Mancia G., Rosenthal T., Ruilope L.M. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT) // Lancet 2000; 356:366-72.
2. Grimm R.H. Jr., Grandits G.A., Cutler J.A., Stewart A.L., McDonald R.H., Svendsen K., Prineas R.J., Liebson P.R. Relationships of quality-of-life measures to long-term lifestyle and drug treatment in the Treatment of Mild Hypertension Study //Arch Intern Med. 1997;157:638-48.
3. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Published online September 4, 2005.
4. Hansson L., Hedner T., Lund-Johansen P., Kjeldsen S., Lindholm L.H., Syvertsen J.O., Lanke J., de Faire U., Dahlof B., Karlberg B.E. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and ?-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem (NORDIL) study // Lancet 2000; 356:359-65.
5. Hansson L., Lindholm L.H., Ekbom T., Dahlof B., Lanke J., Schersté B., Wester P.-O., Hedner T., de Faire U. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study // Lancet 1999; 354:1751-6.
6. HOPE study investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients// N. Engl J. Med. 2000;342:145-53.
7. Poulter N P, Sever. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial // Caric Print Limited 2005; 108.
8. Pressel S.L., Davis B.R., Wright J.T., The ALLHAT Officers and Coordinators. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic // J AMA 2002; 288:2981-97.
9. Zanchetti A., Agabiti Rosei E., Dal Palu C., Leonetti G., Magnani B., Pessina A. The Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS): results of long-term randomized treatment with either verapamil or chlorthalidone on carotid intima-media thickness // J. Hypertens 1998; 16:1667-76.
10. EURopean trial. On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study) // Lancet 2003; 362:782-8.
11. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack // Lancet 2001; 358:1033-41.