Важные аспекты кардиоваскулярной безопасности современных противовоспалительных препаратов

Недавно поступила официальная информация от представительства компании Merck в Украине и странах СНГ о добровольном изъятии препарата Виокс (рофекоксиб) с фармацевтических рынков всех стран мира. Этот препарат относится к специфическим ингибиторам ЦОГ-2, он предназначался для лечения пациентов с ревматоидным артритом, остеоартрозом и острым болевым синдромом.

Решение компании, вступившее в силу с момента его оглашения, 30 сентября, основано на последних данных о высоком риске возникновения кардиоваскулярных осложнений (инфаркт миокарда, инсульт) вследствие приема рофекоксиба. Запрет затронет деятельность более двадцати генерических производителей, включая компании Ranbaxу Laboratories, Torrent и Unichem.

Так, недавно Ranbaxу Laboratories объявила о приостановке продаж рофекоксиба в Индии, Перу, Мьянмаре и Иордании (FDA, Oct. 19, 2004). Учитывая риск кардиоваскулярных осложнений при длительном приеме рофекоксиба, вниманию читателей предлагаем обсуждение этого вопроса ведущими специалистами Украины в области кардиологии и ревматологии.

Происшедшее событие комментируют ведущие украинские ученые, предлагаем вашему вниманию интервью нашего корреспондента с директором Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины, членом-корреспондентом АМН Украины, доктором медицинских наук, профессором Владимиром Николаевичем Коваленко.

–  Владимир Николаевич, каковы были предпосылки к отзыву компанией Merck оригинального препарата Виокс на основе рофекоксиба?

–  Анализируя данные предшествовавших клинических исследований, такой исход можно было предположить заранее. Еще в марте 2000 года появились результаты двойного слепого рандомизированного исследования VIGOR, свидетельствующие о неблагоприятном влиянии рофекоксиба на сердечно-сосудистую систему. Было обнаружено, что риск коронарных событий, в частности инфаркта миокарда, значительно больше у пациентов, получавших рофекоксиб (0,4%), по сравнению с больными, получавшими напроксен (0,1%). Тогда этот эффект авторы объяснили кардиопротективным действием напроксена. Однако W. A. Ray и соавторы на основании анализа результатов Tennessee Medicaid Programme за период с 1.01.1999 по 30.06.2001 года провели ретроспективную когортную оценку лиц с тяжелой коронарной недостаточностью, не получавших и получавших рофекоксиб. При этом риск коронарных событий в группе рофекоксиба в дозах более 25 мг в сутки оказался в 1,7 раза больше, чем в группе плацебо. Исследователи обратили также внимание на то, что рофекоксиб в высоких дозах усиливает артериальную гипертензию и отеки нижних конечностей. Полученные данные были рассмотрены группой экспертов FDA – консультативным комитетом по артриту (Arthritis Advisory Committee), которые приняли решение о необходимости официального предупреждения врачей о возможных негативных последствиях препарата и потребовали внести изменения в инструкцию, ограничивающие его применение у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В сравнительных ретроспективных исследованиях у пациентов, принимавших коксибы (рофекоксиб и целекоксиб), также увеличивалась частота кардиоваскулярных осложнений в группе рофекоксиба. В одном из исследований (A. Welton et al., 2002) изучалось влияние рофекоксиба и целекоксиба на артериальное давление (АД) и развитие отеков у пациентов старше 65 лет, имеющих сочетанную патологию – артериальную гипертензию и остеоартроз. В группе рофекоксиба было зарегистрировано больше случаев повышения систолического артериального давления (САД) в сравнении с больными, получавшими целекоксиб. Сегодня имеются доказательства того, что даже незначительное повышение САД может ассоциироваться со значительным увеличением частоты сердечно-сосудистых осложнений.

Целью недавнего исследования APPROVe, длившегося три года, была оценка безопасности применения рофекоксиба в дозе 25 мг для профилактики рецидива полипоза толстого кишечника у пациентов с колоректальными аденоматозными полипами в анамнезе. Спустя 18 месяцев после начала лечения у пациентов, принимавших рофекоксиб, в отличие от больных, получавших плацебо, в два раза увеличивался риск возникновения инфаркта миокарда и инсульта: 15 случаев кардиоваскулярных осложнений на 1000 больных при приеме рофекоксиба против 7,5 случаев в группе плацебо.

Результаты этих исследований стали предпосылками для отзыва с фармацевтического рынка рофекоксиба и привели к необходимости более пристально рассмотреть аспект кардиоваскулярной безопасности современных противовоспалительных препаратов, к числу которых относятся коксибы.

–  Расскажите, пожалуйста, о классе селективных ингибиторов ЦОГ-2, так называемых коксибах. Существуют ли отличия в механизмах действия этих препаратов внутри класса?

–  Ценность коксибов прежде всего заключается в их гастроинтестинальной безопасности. В то время, как традиционные НПВП имеют высокий риск желудочно-кишечных осложнений, коксибы практически лишены таких побочных действий. Они разработаны с целью уменьшения негативного влияния на слизистую оболочку пищеварительного тракта, что особенно важно для пациентов, нуждающихся в длительном приеме НПВП.

Первым препаратом этого класса, внедренным в клиническую практику, стал Целебрекс (целекоксиб). Желудочно-кишечный профиль его безопасности подтвержден данными длительных клинических исследований. Результаты проспективного исследования CLASS, в которое было включено 8 тысяч больных с остеоартрозом и ревматоидным артритом, продемонстрировали достоверное снижение частоты симптоматических и тяжелых гастроэнтерологических побочных эффектов (эндоскопически выявляемые язвы) и осложнений (перфоративные язвы, рубцовый стеноз, кровотечение) на фоне лечения Целебрексом по сравнению с такими НПВП, как диклофенак и ибупрофен. Общая частота прекращения лечения в связи с неэффективностью или развитием нежелательных реакций была достоверно ниже у больных, принимавших Целебрекс, чем у тех, кто принимал другие НПВП.

Данные исследования, обсуждавшиеся в прошлом году на заседании Американской ассоциации ревматологов (ACR), показали, что Целебрекс в 9 раз реже вызывает язвенное поражение луковицы двенадцатиперстной кишки, чем традиционный НПВП, напроксен, в сочетании с ингибитором протонной помпы – омепразолом, назначаемым с целью гастропротекции.

Признанным фактом считается большая гастроинтестинальная безопасность ибупрофена в сравнении с напроксеном. В двойном слепом контролируемом плацебо исследовании на добровольцах, не имевших в анамнезе гастроинтестинальных заболеваний, в группе целекоксиба патоморфологические изменения слизистой оболочки тонкого кишечника, обнаруживаемые методом капсульной эндоскопии, регистрировались в 4 раза реже, чем у лиц, принимавших ибупрофен и омепразол, что было сопоставимо с группой плацебо. Язвенное поражение желудка чаще наблюдалось у добровольцев, получавших ибупрофен и ингибитор протонной помпы, по сравнению с группами целекоксиба и плацебо.

Таким образом, с внедрением в клиническую практику специфических ингибиторов ЦОГ-2 значительно уменьшилась частота госпитализаций по поводу гастроинтестинальных осложнений. Вместе с тем, представители одного класса фармакологических препаратов, имея определенную общность в механизмах действия, обладают различиями структуры и свойств на молекулярном уровне. Поэтому в отношении кардиоваскулярной безопасности коксибов некорректно переносить результаты клинических исследований одной молекулы (рофекоксиб), свидетельствующие о высоком риске сердечно-сосудистых осложнений, и экстраполировать на другие специфические ингибиторы ЦОГ-2. Имея различную молекулярную структуру, они отличаются по профилю сердечно-сосудистой безопасности.

–  Как проявил себя Целебрекс в отношении кардиоваскулярной безопасности?

–  Результаты длительных клинических и широкомасштабных постмаркетинговых исследований свидетельствуют о следующем.

Доктор В. Уайт по результатам исследований CLASS и SUCCESS, в которых приняли участие 30 тысяч пациентов, заявляет, что Целебрекс не повышает частоту тромбэмболических явлений по сравнению с плацебо и традиционными НПВП.

Доктор Д. Соломон, руководитель ретроспективного исследования, включившего более 54 тысячи пациентов, в котором сравнивалась кардиобезопасность целекоксиба, рофекоксиба и напроксена, подтверждает, что Целебрекс не увеличивает риска острого инфаркта миокарда.

Доктор М. Мамдани, руководитель большого популяционного ретроспективного исследования 60 тысяч пациентов, которым был впервые назначен Целебрекс, приходит к такому же выводу, что и доктор Д. Соломон. Анализируя данные крупного исследования с участием 1,3 млн. пациентов старше 65 лет, доктор М. Мамдани также подтверждает, что назначение Целебрекса не увеличивает риска госпитализаций по поводу сердечной недостаточности в сравнении с пациентами, использующими традиционные НПВП.

Но самым интересным в данный момент является заявление компании «Пфайзер» о начале новых клинических испытаний Целебрекса у пациентов с остеоартрозом, недавно перенесших инфаркт миокарда, то есть имеющих высокий риск сердечно-сосудистых катастроф. Данное исследование является частью клинической программы по кардиоваскулярной безопасности Целебрекса, стартовавшей более 18 месяцев назад. В нем примут участие более 4 тысяч пациентов в клиниках нескольких стран мира. Исследование длительностью не менее двух лет будет сопровождаться регулярным мониторингом показателей кардиоваскулярной безопасности, проводимым независимым агентством. Дизайн исследования согласовывается с FDA, что гарантирует его этичность. Начиная такое исследование, надо быть уверенными в результатах, подтверждающих сердечно-сосудистую безопасность целекоксиба.

–  Каковы результаты изучения эффективности и безопасности применения Целебрекса в Институте кардиологии им. Н. Д. Стражеско?

–  В прошлом году в нашей клинике проводилось клиническое исследование, в котором оценивались эффективность и переносимость целекоксиба у пациентов с ревматоидным артритом и остеоартрозом, а также изменение качества жизни больных на фоне лечения Целебрексом. У 85% больных изложенная схема терапии полностью купировала боль. Достоверно улучшалось большинство показателей качества жизни и, особенно, повседневной активности. Препарат хорошо переносился больными, многие продолжили прием Целебрекса после окончания основного курса терапии.

Возвращаясь к инциденту, спровоцировавшему повышенный интерес к селективным ингибиторам ЦОГ-2, – отзыву компанией Merck оригинального препарата (Виокса) рофекоксиба, беседу продолжает заведующий отделом клинической фармакологии лаборатории функциональной диагностики Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско, заместитель заведующего сектором организации и координации клинических испытаний Государственного фармакологического центра МЗ Украины, доктор медицинских наук, профессор Алексей Павлович Викторов.

–  Алексей Павлович, как могло произойти, что препарат, который принимали более 84 миллионов человек в 80 странах мира, получивший одобрение Комиссии по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов (FDA) еще в 1999 году, только теперь в связи с его выраженными побочными эффектами изымается из фармацевтического рынка?

–  Ситуацию с рофекоксибом нельзя назвать злонамеренной. В принципе это может случиться с любым препаратом. Дело в том, что перед регистрацией и запуском к массовому производству все лекарственные средства в ходе клинических испытаний, в первую очередь, оцениваются с точки зрения их эффективности и переносимости. При этом даже в крупных международных трайлах с участием сотен тысяч пациентов невозможно за несколько лет определить профиль безопасности препарата и отдаленные последствия его применения. Кроме того, дорегистрационные исследования проводятся на ограниченном контингенте больных. Вследствие рандомизации могут быть исключены пациенты некоторых возрастных групп, лица, имеющие отягощенный анамнез или сопутствующие заболевания, иногда не учитывается взаимодействие исследуемого препарата с другими назначаемыми лекарственными средствами. И только по результатам применения препарата в реальной клинической практике на протяжении длительного времени можно сделать вывод о его безопасности. Это обязывает производителя, который вывел продукт на фармацевтический рынок, первые 5 лет проводить мониторинг его побочных действий (так называемые постмаркетинговые исследования) и ежегодно отчитываться перед соответствующими регуляторными органами.

Рофекоксиб появился на рынке не более пяти лет назад, за это время проведены большие популяционные исследования в США, Канаде, Великобритании и получены данные, свидетельствующие о риске развития кардиоваскулярных осложнений при его длительном назначении (более года). В прошлом году в ходе работы Всеукраинской школы ревматологов обсуждались побочные эффекты современных НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. Были отмечены неблагоприятные кардиоваскулярные реакции, обусловленные применением рофекоксиба, в отличие от целекоксиба. В 2004 году собрана доказательная база фактов, подтверждающих негативное влияние рофекоксиба на сердечно-сосудистую систему, в частности, у пациентов, принимавших участие в многоцентровом клиническом исследовании APPROVe. Это стало причиной того, что компания Merck заявила о добровольном изъятии своего продукта из мировой торговой сети.

–  Из ваших слов вытекает, что от подобного не застрахован ни один производитель фармацевтической продукции. Случалось ли такое раньше?

–  Да. Нечто похожее произошло в 2001 году, когда компания Bayer вместе с органами здравоохранения приняла решение отозвать с фармацевтического рынка препарат Липобай (церивастатин), снижающий уровень холестерина в крови. Препарат зарегистрирован в 1997 году в США, его получали более 6 млн. больных в 80 странах мира. Причиной этого послужило следующее. Под влиянием церивастатина у некоторых пациентов возникали явления рабдомиолиза (лизис клеток поперечно-полосатых мышц с высвобождением внутриклеточного содержимого в кровоток), что сопровождалось синдромом мышечной слабости, лихорадкой, тошнотой, рвотой, потемнением мочи. Течение рабдомиолиза могло быть крайне тяжелым с развитием острой почечной, печеночной недостаточности и смертельным исходом. FDA получил 31 сообщение о смерти пациентов, обусловленной приемом церивастатина. Фатальные последствия рабдомиолиза наблюдались, как правило, при назначении препарата в высоких дозах в комбинации с фибратами, в частности с гемфиброзилом. В интересах безопасности пациентов после обсуждения возникшей ситуации с FDA компания Bayer вывела церивастатин из ассортимента лекарственных средств во всех странах мира.

Есть еще один аспект, связанный с культурой работы врача с лекарствами. Так, в инструкции по применению оригинального препарата рофекоксиба отмечен высокий риск развития кардиоваскулярных осложнений, а в листке-вкладыше к церивастатину указывается противопоказание к его совместному использованию с гемфиброзилом. Развитие негативных реакций на препарат в большинстве случаев объясняли недостаточной информированностью врача, его назначившего. По данным ВОЗ, по вине врача возникает треть осложнений в фармакотерапии. Хотя нужно учитывать тот факт, что даже самые информированные, самые опытные врачи не всегда могут предвидеть индивидуальную реакцию пациента на лечение.

Отрицательно влияет на здоровье населения некорректная реклама препаратов. В Украине оригинальный препарат рофекоксиба не применялся, но есть его генерики, рекламируемые некоторыми производителями даже без упоминания о возможных побочных эффектах со стороны сердечно-сосудистой системы.

–  В США началась волна судебных исков, предъявляемых пациентами, принимавшими рофекоксиб. Как этот «лекарственный» скандал может отразиться в Украине?

–  За прошлый год у нас зафиксировано 6 случаев побочных реакций на рофекоксиб. Информация поступила в Государственный фармакологический центр МЗ Украины из Киевского, Харьковского регионов и Днепропетровска. Препарат назначали пациентам, страдающим ревматоидным артритом, остеоартрозом, и остеохондрозом позвоночника. У половины больных отмечали отеки и повышение артериального давления, в четырех случаях из шести потребовалось проведение дополнительной фармакотерапии. Зарегистрированные побочные реакции были ожидаемыми, указаными в инструкции к применению.

Что касается других больных, принимавших рофекоксиб, то даже при наличии у них сердечно-сосудистых событий доказать причинно-следственную связь не всегда просто. Требовать судебных разбирательств могут пациенты в США, пользующиеся страховой медициной (то, к чему мы стремимся), при которой существуют определенные стандарты диагностики и лечения. Они ограничивают выбор врача, но предусматривают высокую степень ответственности. Например, в 2001-2002 годах страховые выплаты по медицинской страховке в США составили 76 млрд. долларов. Поэтому и врач, и производитель препарата заинтересованы в его безопасности.

–  Кто и каким образом несет ответственность за безопасность препаратов в Украине?

–  У нас один из лучших среди стран СНГ регуляторный орган, осуществляющий фармакологический надзор, – Государственный фармакологический центр. Регистрация препарата происходит в соответствии с международными требованиями, принятыми в ЕС. Все отечественные лекарственные средства проходят клинические испытания в полном объеме. Результаты исследований зарубежных препаратов рассматриваются экспертной группой. Если возникают сомнения или данные неполные, препарат отправляют на ограниченное клиническое испытание, включающее, как минимум, 30 пациентов. Но в такой выборке можно определить только эффективность и переносимость лекарства. Исследования профиля безопасности должны проводиться с участием от 300 до 3 тысяч пациентов. После регистрации производитель обязан отслеживать безопасность своего продукта в популяционных исследованиях и на протяжении пяти лет отчитываться перед Фармакологическим центром. Большинство производителей нашей страны этого не делают, поскольку наши позиции недостаточно укреплены законодательно. Генерики рофекоксиба прошли в Украине только ограниченные клинические исследования.

–  Будут ли приняты меры по изъятию из аптечной сети препаратов рофекоксиба в Украине?

–  Поступившее 4 октября 2004 года от компании Merck в адрес директора Государственного фармакологического центра Украины, академика АМН Украины Александра Викторовича Стефанова официальное уведомление об изъятии Виокса, очевидно, касается и генериков Виокса. Возможно, в Украине будут проведены исследования профиля безопасности рофекоксиба, что позволит очертить реальные контуры его фармакотерапевтического коридора, прояснить накопившиеся вопросы, связанные с его побочными действиями.

Комментирует происшедшее событие доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии №1 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца Олег Борисович Яременко.

–  Скажите, пожалуйста, какое место нестероидные противовоспалительные препараты, в частности селективные ингибиторы ЦОГ-2, занимают в клинической практике?

–  НПВП применяются достаточно широко. Основными показаниями для их назначения являются воспалительные процессы неинфекционной этиологии, лихорадка, болевой синдром, включая менструальный и зубную боль, они относятся к числу наиболее эффективных лекарственных средств для лечения ревматологических больных. Однако существуют некоторые ограничения их применения, обусловленные тем, что прием НПВП даже в небольших дозах на протяжении короткого промежутка времени может приводить к развитию побочных эффектов, в первую очередь, со стороны желудочно-кишечного тракта. Побочные эффекты вызваны подавлением фермента ЦОГ-1, регулирующего продукцию простагландинов, которые принимают участие в обеспечении нормального (физиологического) состояния слизистой оболочки пищеварительного канала, а также влияют на агрегацию тромбоцитов. В то же время, противовоспалительное, аналгезирующее и жаропонижающее действие связано со способностью препаратов ингибировать фермент ЦОГ-2, который активируется при воспалении.

Все НПВП делятся на три группы. Неселективные (традиционные) НПВП (диклофенак, индометацин, ибупрофен, напроксен) ингибируют обе изоформы фермента, и потому обладают выраженным ульцерогенным действием. Их применение может привести к развитию гастроинтестинальных осложнений, вплоть до перфоративной язвы и тяжелых желудочно-кишечных кровотечений. Умеренно селективные (мелоксикам, нимесулид) – имеют меньше побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, но уступают традиционным НПВП по эффективности. Наконец, особой популярностью в настоящее время пользуются специфические ингибиторы ЦОГ-2 – коксибы, которые при минимальном риске возникновения гастроинтестинальных осложнений эффективно купируют болевой синдром и подавляют воспалительный процесс. Это подтверждается ежегодным увеличением объемов их продаж на мировом фармацевтическом рынке. Безопасность проводимого лечения всегда стояла на первом месте наряду с его эффективностью, что особенно актуально у ревматологических больных, вынужденных длительное время – месяцы, иногда годы – принимать нестероидные противовоспалительные препараты.

–  Вместе с тем, представитель группы высокоселективных НПВП – рофекоксиб, имеющий нейтральный желудочно-кишечный профиль безопасности, значительно увеличивает риск кардиоваскулярных осложнений, вследствие чего изъят из арсенала лекарственных средств. Как вы, с точки зрения клинициста, относитесь к случившемуся? Станет ли для наших больных это существенной потерей?

–  Происшедшее событие было прогнозируемым, поскольку о побочных эффектах со стороны сердечно-сосудистой системы при назначении Виокса (рофекоксиба) сообщалось и раньше, когда появились результаты исследования VIGOR. Уже тогда начали появляться публикации и обсуждения о безопасности применения рофекоксиба. Однако, по-видимому, на тот момент оказалось недостаточно данных для принятия решения об отзыве препарата с фармацевтического рынка. Что касается других представителей класса высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2, то результаты клинических исследований свидетельствуют об отсутствии у них аналогичного действия на сердечно-сосудистую систему. Способность увеличивать риск возникновения инфаркта миокарда и инсульта – свойство молекулы рофекоксиба, а не класса в целом.

Нельзя сказать, что исчезновение рофекоксиба станет значительной потерей для больных. Большинство пациентов, исходя из экономических соображений, традиционно применяют неселективные НПВП. Зарегистрированные в Украине генерические препараты рофекоксиба занимают очень скромное место в ревматологической клинике, их с большой осторожностью назначают больным со стенокардией, нестабильной стенокардией, перенесшим инфаркт миокарда и инсульт. Кроме того, у нас зарегистрирован оригинальный препарат целекоксиба – Целебрекс, кардиобезопасность которого доказана в ряде исследований. Целекоксиб, обладая высокой эффективностью и минимальным риском возникновения побочных эффектов, с наибольшей вероятностью после изъятия рофекоксиба из продаж, займет лидирующую позицию среди лекарственных средств своей фармакологической ниши.

О безопасности применения различных НПВП, с точки зрения их влияния на сердечно-сосудистую систему, говорит заведующий кафедрой госпитальной терапии Днепропетровской государственной медицинской академии, доктор медицинских наук, профессор А. В. Курята.

–  Уровень кардиобезопасности при использовании ингибиторов ЦОГ-2 вызывает определенные опасения у врачей в связи с блокированием синтеза эндотелием сосудов защитного гуморального фактора – простациклина, что может потенцировать развитие острых сердечно-сосудистых катастроф. Однако эти эффекты подтверждены в клинических исследованиях только для рофекоксиба. Более того, по результатам недавних исследований, представленных на Европейском конгрессе ревматологов (Берлин, 2004) и кардиологов (Мюнхен, 2004), высказано мнение, что ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб может иметь дополнительные преимущества при использовании у пациентов, особенно пожилого возраста, с остеоартрозом (ОА) и сочетанной сердечно-сосудистой патологией, благодаря выраженному противовоспалительному эффекту и коррекции нарушений функции эндотелия сосудов.

Остеоартроз – заболевание, сопровождающееся выраженным болевым синдромом. Более чем у 80% лиц в возрасте старше 55 лет выявляются рентгенологические стадии заболевания, 10-20% пациентов этой возрастной группы отмечают ограничение движения в суставах. Поскольку артериальная гипертензия (АГ) – самое распространенное заболевание сердечно-сосудистой системы, она является одним из наиболее частых коморбидных состояний, требующих одновременного применения нестероидных противовоспалительных препаратов и антигипертензивных средств. Неселективные НПВП могут снижать эффективность антигипертензивной терапии за счет ингибирования продукции простагландинов, что ассоциируется с антинатрийуретическим и вазоконстрикторным эффектами. Результаты метаанализа эффектов большинства НПВП, включая напроксен, индометацин, ибупрофен, подтвердили повышение уровня артериального давления (АД) на фоне терапии этими препаратами на 5,5 мм рт. ст., что обусловливает повышение риска цереброваскулярных и кардиоваскулярных осложнений. Следовательно, пациенты, применяющие неселективные НПВП, нуждаются в коррекции дозы антигипертензивных препаратов, в частности диуретиков, b-адреноблокаторов, a1-адреноблокаторов, a2-центральных агонистов, блокаторов ангиотензиновых рецепторов.

Специфичность ингибирования индуцибильной формы ЦОГ-2, прежде всего, выражается в более высокой гастроинтестинальной безопасности коксибов по сравнению с неселективными НПВП. Однако связь повышения АД со специфической блокадой ЦОГ-1 или ЦОГ-2 требует дальнейшего изучения. В частности, выявлено, что рофекоксиб, вызывая незначительное количество осложнений со стороны пищеварительного тракта, обусловил значимое (на 4,5 мм рт. ст.) повышение систолического суточного АД по сравнению с плацебо у больных с АГ, которые принимали ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) – беназеприл (DA, 1999). Результаты рандомизированного двойного слепого контролируемого плацебо исследования (W.B. White et al., 2002) свидетельствуют об отсутствии негативного влияния высоких доз целекоксиба (400 мг/сут) на антигипертензивную эффективность ингибитора АПФ лизиноприла. Поэтому различия в кардиоваскулярных эффектах целекоксиба относительно других НПВП могут быть в большей степени обусловлены молекулярными специфическими свойствами препарата, чем механизмом ингибирования ЦОГ-2. Это требует проведения дополнительных сравнительных исследований по применению ингибиторов ЦОГ-2 и других НПВП у пациентов с артериальной гипертензией. В то же время, развитие нефрологических и сердечно-сосудистых побочных реакций на рофекоксиб или его метаболиты, вероятно, обусловлено идиосинкразической реакцией.

–  Поделитесь опытом применения целекоксиба у ревматологических больных из группы высокого риска сердечно-сосудистых осложнений в вашей клинике.

–  Результаты наших наблюдений представлены на Европейском конгрессе ревматологов, проходившем в 2003 году (Лиссабон, Португалия). У пациентов с остеоартрозом и артериальной гипертензией при совместном использовании Целебрекса (200 мг в сутки) и антагониста кальция Дилтиазема (180-240 мг в сутки) наблюдалось улучшение клинического состояния в виде уменьшения боли в суставах, их отечности более чем у 70% больных при эффективном контроле артериального давления в 73% случаев. Негативного влияния Целебрекса на уровень артериального давления в течение месяца наблюдения у пациентов с сочетанной патологией по сравнению с больными изолированной АГ не было выявлено, препарат обладал хорошей переносимостью со стороны пищеварительного тракта. Поэтому наш опыт позволяет говорить об эффективности Целебрекса для купирования симптомокомплекса ОА и отсутствии необходимости повышения целевой среднесуточной дозы антигипертензивных средств первой линии – антагонистов кальция.

Завершая дискуссию о кардиобезопасности ингибиторов ЦОГ-2, следует отметить возможность их сочетания с низкими дозами аспирина у пациентов, которые нуждаются в его использовании в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. В исследовании CLASS продемонстрирована безопасность комбинации Целебрекса и аспирина в плане развития осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, в отличие от неселективных НПВС, при назначении которых риск желудочно-кишечных кровотечений, образования язв желудка и двенадцатиперстной кишки резко возрастал.

***

Все вышеизложенное позволяет считать препаратом первого ряда в лечении болей в суставах именно Целебрекс, особенно при сопутствующей артериальной гипертензии и сердечной недостаточности.