Внежелудочные эффекты инфекции Helicobacter pylori

В настоящее время за бактериями Helicobacter pylori (H. pylori) укрепилась характеристика медленной «терапевтической» инфекции, поражающей органы-мишени – желудок и двенадцатиперстную кишку. К заболеваниям, прямо связанным с H. pylori как с этиологическим фактором, относят хронический гастрит В, некардиальный рак желудка, пептические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

К настоящему моменту накоплено довольно большое количество научно обоснованных данных, свидетельствующих о том, что эта инфекция, как и любая другая, обладает не только местными, но и системными эффектами (воспалительным, аутоиммунным), вызывая соответствующие реакции со стороны некоторых органов и систем.

Результаты многочисленных исследований дают основание предполагать о возможной патогенетической или опосредованной роли инфекции H. pylori в развитии и/или течении заболеваний, не относящихся к пищеварению. Вместе с тем в последние годы опубликовано ряд исследований, посвященных данной проблеме, в которых определенно подтверждается роль H. pylori в патогенезе некоторых заболеваний или делаются весьма противоречивые выводы. Показано, что H. pylori и вызванные ими повреждения желудка и двенадцатиперстной кишки не только могут одновременно сосуществовать с целым рядом заболеваний, но и нередко им предшествуют или патогенетически связаны.

Определен целый спектр внежелудочных проявлений инфекции H. pylori. Среди них – сосудистые (церебральные и коронарные), аутоиммунные заболевания, кожные поражения и целый ряд других.

Заболевания с предполагаемой или доказанной связью с инфекцией H.pylori

Сосудистые заболевания

• Атеросклероз
• Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
• Синдром Рейно

Аутоиммунные заболевания и синдромы

• Органоспецифические: аутоиммунный тиреоидит
• Органонеспецифические: ревматоидный артрит
• Промежуточного типа: синдром Шегрена

Заболевания крови

• Анемии
• Тромбоцитопеническая пурпура

Кожные болезни

• Атопический дерматит
• Кожный зуд
• Красный плоский лишай
• Розовые угри
• Псориаз
• Эритродермия

Другие заболевания

• Бесплодие
• Болезнь Паркинсона
• Бронхиальная астма
• Бронхит
• Глаукома
• Головная боль, мигрень
• Задержка роста у детей
• Неукротимая рвота беременных
• Отсутствие аппетита при старении
• Очаговая алопеция
• Печеночная энцефалопатия
• Пищевая аллергия
• Увеит

Предполагаемый механизм, лежащий в основе внежелудочной патологии, связанной с H. рylori, включает непосредственное воздействие бактерии: активируется воспалительный процесс наряду с высвобождением цитокинов и медиаторов воспаления и последующими системными эффектами; в конечном итоге это приводит к мимикрии между антигенами бактерии и хозяина.

Как и при проникновении в организм любого чужеродного агента, обладающего антигенными свойствами, так и при инфицировании H. pylori происходит сенсибилизация организма. Предполагается три возможных механизма, приводящих к заболеваниям, связанных с иммунными нарушениями: H.pylori взаимодействуют с тучными клетками, инициируя высвобождение медиаторов; H.pylori, вступая в качестве полноценных антигенов, вызывают аллергические реакции в организме хозяина; H. pylori снижают барьерную функцию кишечника, обусловливая поступление аллергенов в кровь (неполный гидролиз нутриентов).

До настоящего времени продолжается дискуссия об истинной роли H. pylori: выступают ли они инициаторами, триггерами или просто свидетелями разнообразных патологических изменений в организме при заболеваниях различных органов и систем; как влияет присутствие этих микроорганизмов на течение патологического процесса и исход заболевания?

H. pylori и кардио-, цереброваскулярные заболевания

Большинство исследований, касающихся данной патологии, посвящено изучению роли H. рylori и других инфекционных патогенных факторов (хламидий, цитомегаловирусов и др.) в патогенезе атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. Хотя нет определенных данных, подтверждающих роль H. рylori в развитии атеросклероза, накопившиеся факты указывают, что наряду с другими факторами патогенеза эти бактерии могут способствовать развитию данного заболевания.

В исследованиях, направленных на поиск H. рylori-специфических последовательностей ДНК методом ПЦР в коронарных бляшках пациентов с тяжелыми формами ИБС, обнаружены бактерии H. рylori почти у половины обследованных больных, но ни у одного из субъектов группы контроля.

У больных с атеросклерозом, помимо обнаружения антител к различным патогенам и H.рylori, выявляют антитела к другим инфекциям: цитомегаловирусу, Chlamydia pneumoniaе, вирусам гепатита А, простого герпеса и Эпштейн-Барр. В сообщениях, касающихся влияния инфекций, носителем которых является субъект, предположено, что именно они способствуют началу атеросклеротического процесса (атерогенезу), который в конечном итоге приводит к атеросклерозу. Prasad и соавт. считают, что эндотелиальная дисфункция является звеном между микробами и атерогенезом. О распространенности и степени инфицирования можно судить по нарушениям в сосудистом эндотелии.

Однако есть работы, свидетельствующие об отсутствии значимой патогенетической связи между H.pylori и заболеваниями сердечно-сосудистой системы. В этом плане следует отметить исследование HOPE, которое не смогло подтвердить достоверную ассоциацию между инфекцией H. pylori и риском возникновения патологии сердца и сосудов. Было обследовано 3168 канадских больных с ИБС на наличие серологических маркеров к H.pylori, цитомегаловирусу, C.рneumoniae и вирусу гепатита А. Результаты показали, что наличие маркеров цитомегаловирусной инфекции ассоциировалось с развитием сердечно-сосудистых событий, однако связи с маркерами бактерий H. pylori и другими патогенами выявлено не было.

Такой же отрицательный результат получен в большом метаанализе, проведенном с участием 1187 пожилых участников Фремингемского исследования с ИБС, которых тестировали на наличие цитомегаловируса, H.pylori и С.pneumoniae. Рандомизированное лечение инфекции H. pylori и C. рneumoniae или использование плацебо у больных с ИБС привело к достоверному снижению таких нежелательных сердечно-сосудистых проявлений болезни, как кардиальная смерть и повторная госпитализация в связи с обострением ИБС. Что удивительно, этот эффект не зависел от наличия инфицированности пациентов H. pylori или C. рneumoniae.

Поскольку роль микроорганизмов в формировании хронической атеромы не доказана, некоторые авторы возлагают ответственность на H. pylori в развитии острого коронарного синдрома и коронарного тромбоза при постинтервенционном рестенозе. Гипотеза о ведущей роли H. pylori в развитии острого коронарного синдрома отрабатывалась в эксперименте на животных. При этом оценивались различия тромботического ответа на непосредственное сосудистое повреждение между H. pylori-инфицированными и неинфицированными животными. Получены два достоверных результата: во-первых, у H. pylori-инфицированных животных после повреждения сосудов образовалось большее количество эмболов, во-вторых, у них период эмболизации был достоверно более продолжительным, что свидетельствовало в пользу существенной роли H. pylori в инициации сердечно-сосудистых событий.

Существующие противоречия относительно неоднозначности трактовки роли H. pylori в формировании атеросклероза и ИБС могут быть связаны с их генетической гетерогенностью. Некоторые ученые предполагают, что именно вирулентные цитотоксические штаммы H. pylori, в частности с CagA, способны вызывать патологические изменения в сосудах. Однако ни в одном из вышеперечисленных исследований, отрицающих роль H. pylori, не оценивали распространенность вирулентных – CagA-позитивных штаммов H. pylori среди обследованных пациентов.

Механизм участия CagA-позитивных штаммов H. pylori в развитии атеросклероза не установлен, однако уже существует ряд исследований, демонстрирующих достоверную корреляцию между ИБС и наличием вирулентных штаммов H. pylori. Так, исследование Mayr и соавт. было направлено на изучение толщины интимы-медиа каротидной артерии при атеросклерозе у пациентов с выявленными антителами к H. pylori и их фактору вирулентности – CagA-антигену. Была выявлена достоверная взаимосвязь между толщиной артериальной стенки и наличием серопозитивности в отношении CagA.

В другом исследовании при иммунохимическом анализе локализации поликлональных анти-CagA антител в материале, полученном из пуповины, атеросклеротических артерий и желудочно-кишечного тракта, показано, что антитела обнаруживали в цитоплазме и ядрах гладкомышечных клеток сосудов пупочного канатика, атеросклеротических артериях, цитоплазме фибробластоподобных клеток интимы бляшек и на плазмолемме эндотелиоцитов. Это позволило сделать заключение о том, что анти-CagA антитела перекрестно реагируют с антигенами интактных и атеросклеротических сосудов; связывание их с антигенами поврежденных артерий может способствовать прогрессированию атеросклероза у лиц, инфицированных H. pylori.

Как показали исследования, положительный статус по CagA, по-видимому, еще более важен для развития церебрального инсульта. Сообщается о более высоких, по сравнению с контролем, показателях распространенности в сыворотке CagA у больных инсультом. Важное значение CagA для атерогенеза подтверждено в исследовании, в котором обнаружена перекрестная корреляционная связь между антителами H. pylori к CagA и антигенами стенок сосудов, что позволяет предположить наличие патогенетической связи между H. pylori и атеросклерозом.

В ряде исследований последних лет, направленных на выявление связи между H. pylori и сердечно-сосудистой патологией, изучали возможную роль бактерии в снижении плазменных уровней витамина В12 и фолиевой кислоты как следствия развития хронического атрофического гастрита, что приводило к повышению уровня гомоцистеина и в конечном итоге – к риску сердечно-сосудистых заболеваний. Takashima с соавт. обнаружили достоверное снижение липопротеидов высокой плотности у лиц, инфицированных H. pylori.

Обнадеживающие результаты получены при изучении H. pylori как причины возникновения синдрома Рейно. Уничтожение бактерий у инфицированных больных улучшало их общее состояние, тормозило прогрессирование артериита и флебита мягких тканей нижних конечностей.

H. pylori и аутоиммунные заболевания и синдромы

Аутоиммунные патологические состояния можно разделить условно на три группы: органоспецифические, органонеспецифические и промежуточного типа.

Органоспецифические заболевания провоцируются преимущественно инфекционными агентами или хроническим воспалением, которые вызывают соответствующие структурные повреждения по типу реакции гиперчувствительности замедленного типа. Среди таких аутоиммунных заболеваний чаще всего упоминается аутоиммунный тиреоидит, который в большинстве случаев сочетается с аутоиммунным гастритом (типа А). Аутоиммунизация у таких больных связана с появлением аутоантител к поверхностным антигенам тиреоцитов и тиреоглобулину. Недавно обнаружено, что CagA+ штаммы H. pylori увеличивают риск развития аутоиммунного тиреоидита (моноклональные антитела к штаммам H. pylori с CagA реагируют с фолликулярными клетками щитовидной железы).

При органонеспецифических аутоиммунных заболеваниях нарушается контроль иммунологического гомеостаза, обусловленного инфекцией (бактериальной, вирусной), генетическими факторами и др. При этом в тканях и органах происходят структурные изменения по типу реакций гиперчувствительности немедленного или замедленного типа. Среди заболеваний, которые могут формироваться с участием H. pylori, рассматривают тромбоцитопеническую пурпуру на основании установленной перекрестной реактивности между тромбоцитарным IgG и CagA+ H. pylori. Допускается, что молекулярная мимикрия, приписываемая CagA, играет ключевую роль в патогенезе заболевания. После уничтожения бактерий H. pylori проявления заболевания ликвидируются (от 40 до 73% случаев).

В соответствии с международным Маастрихтским консенсусом 3 (2005), регламентирующим действия врача в отношении инфекции H. pylori, при тромбоцитопенической пурпуре рекомендовано проведение санирующей антихеликобактерной терапии (уровень доказательности В).

Ревматоидный артрит, относящийся к данной группе заболеваний, также может быть патогенетически связан с H. pylori; некоторые авторы рекомендуют проведение эрадикационной терапии инфицированным больным. В связи с этим стоит упомянуть сообщение итальянских ученых о значительном улучшении симптомов и лабораторных показателей на протяжении длительного периода наблюдений – 24 месяцев – у больных с ревматоидным артритом после проведения специального лечения против H. pylori.

К аутоиммунным заболеваниям промежуточного типа относят синдром Шегрена (морфологические изменения слюнных и других экзокринных желез), который связан с хроническими гепатитами В и С. Считается, что H. pylori могут играть роль дополнительного антигенного стимула, способствующего возникновению доброкачественной опухоли в слюнных железах или мальтомы желудка.

H. pylori и заболевания крови

За последнее десятилетие во многих исследованиях получены доказательства причинной роли H. pylori в развитии рефрактерной к терапии препаратами железа железодефицитной анемии. Предположительно, что механизмы заболевания основаны на захвате железа бактериями в полости желудка и снижении внутрижелудочного уровня аскорбиновой кислоты, что может приводить к нарушению алиментарного всасывания железа. О случаях благоприятного влияния терапии, направленной на уничтожение H. pylori, у больных с железодефицитной анемией сообщается как среди взрослых, так и среди детей.

В большом исследовании, проведенном с участием 753 корейских детей, показано, что у инфицированных H. pylori детей наблюдалось снижение уровня сывороточного ферритина, что может свидетельствовать о дополнительной связи между развитием железодефицитной анемии и наличием H. pylori. Эрадикация бактерий способствовала исчезновению признаков анемии и нормализации уровней ферритина через полгода у 75% пациентов и через год – у 91,7%.

В соответствии с Маастрихтским консенсусом 3 (2005) необъяснимая железодефицитная анемия у инфицированных бактериями H. pylori пациентов является прямым показанием для проведения антихеликобактерной терапии, направленной на полное уничтожение H.pylori (уровень доказательности В).

Предполагаемая связь между H. pylori и моноклональной гаммапатией неизвестного генеза, в которой бактерии у некоторых больных могут провоцировать хроническую стимуляцию антигена, пока не подтверждена.

H. pylori и заболевания кожи

На основании исследований доказана роль данных бактерий в качестве пускового фактора для развития атопического дерматита как у взрослых, так и у детей. Данное заболевание обусловлено образованием аномально высокого уровня IgE при сенсибилизации организма некоторыми экзогенными аллергенами. При взаимодействии аллергена с IgE происходит активация тучных клеток с высвобождением медиаторов аллергии (триптазы, гистамина, фактора активации тромбоцитов, метаболитов арахидоновой кислоты), что приводит к повышению сосудистой проницаемости, отеку, гиперсекреции слизистых желез, стимуляции миграции эозинофилов и Th-2 клеток в кожу и слизистые оболочки. Доказана прямая корреляция между степенью инфицированности H. pylori и тяжестью дерматита. При высокой степени обсемененности H. pylori рецидивирующее течение атопического дерматита становится непрерывным, при отсутствии бактерий тяжесть дерматита минимальна, и больные с непрерывным течением заболевания не обнаруживаются.

В литературе описаны хронические формы рефрактерного кожного зуда, обусловленного инфекцией H. pylori. При лечении с использованием традиционных седативных и антигистаминных средств у данных пациентов лишь незначительно уменьшался зуд. После эрадикационной антихеликобактерной терапии зуд удалось устранить.

Некоторые авторы рассматривают взаимосвязь между бактериями H. pylori и розовыми угрями. Это хроническое кожное заболевание, ассоциирующееся с гастроинтестинальными симптомами и гастритом В, расценивается как внежелудочные проявления хеликобактерного гастрита. При этом, как правило, выявляют CagA+ штаммы бактерий. О вовлечении H. pylori в патогенез заболевания можно судить по улучшению состояния кожи после применения специальной антихеликобактерной терапии. Так, уничтожение H. pylori привело к исчезновению угрей у 51 из 52 леченных пациентов.

Сегодня терапия, направленная на уничтожение H. pylori, считается возможным рутинным лечением для больных с розовыми угрями, которые не реагируют на общепринятую стандартную терапию. После уничтожения H. pylori через 2-4 недели исчезают угри и устраняются симптомы поражения желудочно-кишечного тракта.

Другие кожные заболевания, такие как псориаз, хроническая и узловая почесуха, красный плоский лишай, некоторые дерматиты и эритродермии также могут быть связаны с инфекцией H. pylori. Однако до настоящего времени нет достоверных данных, доказывающих характер такой связи и механизмы патогенетических реакций. Вместе с тем эффект антихеликобактерной терапии, который совпадает по времени с исчезновением определенных кожных симптомов, дает определенный оптимизм на продолжение исследований в данном направлении.

H. pylori и репродуктивная функция

Инфекция H. pylori может повышать риск нарушений репродуктивной функции посредством мимикрии между бактериальными антигенами и сперматозоидами. При изучении образцов крови у лиц обоего пола с нарушениями репродуктивной функции и у доноров крови установлено, что инфицированность H. pylori у больных достоверно выше, у них во всех случаях регистрировались специфические антитела к H. pylori в фолликулярной жидкости, в 50% – в образцах спермы. В этой связи сделано предположение, что инфекция H. pylori может увеличивать риск возникновения бесплодия или его неизлечимость.

Интересное проспективное исследование проведено с участием 448 беременных женщин, в котором обнаружено, что наличие инфекции H. pylori может быть независимым фактором риска ограничений внутриматочного развития, а также стать причиной замедленного развития плода. В некоторых работах сообщается о возникновении чрезмерной рвоты у беременных, имеющих инфекцию H. pylori. Вероятнее всего, причиной неподдающихся лечению тошноты и рвоты у беременных женщин стал развившийся во всех случаях выраженный хеликобактерный гастрит.

H. pylori и респираторные заболевания

Имеются клинические наблюдения, доказывающие несомненное отягощение течения хронических бронхитов и бронхиальной астмы у больных, инфицированных H. pylori. Кроме того, показано, что у H. pylori-позитивных пациентов риск развития хронического бронхита существенно возрастает. Возможно, это связано с более высокой концентрацией IgG в крови больных, чем у пациентов группы контроля.

H. pylori и заболевания нервной системы

Изучен механизм возникновения приступов мигрени при ее сочетании с H. pylori. CagA+ штаммы бактерий индуцируют выработку провоспалительных медиаторов, инициирующих системный вазоспазм, особенно выраженный в артериях мозга. В последние годы получила подтверждение идея, что медиаторами головной боли являются цитокины иммунных клеток (в частности, фактор некроза опухоли (ФНО-α), вместе с вазоактивными биологическими веществами (простагландинами, лейкотриенами, фактором активации тромбоцитов, гистамином, серотонином) они обеспечивают развитие мигрени. Уничтожение H. pylori и нормализация уровня ФНО-α в крови способствуют устранению или ослаблению интенсивности головной боли у большинства пациентов. Кроме того, обнаружено существование связи между CagA+ H. pylori и аномалиями атеросклеротических бляшек в сонных артериях. Именно этот штамм бактерий рассматривается в качестве фактора риска в патогенезе развития мигрени и инсульта.

Изучение роли H. pylori при болезни Паркинсона дало противоречивые результаты. На основании установленного достоверного увеличения частоты инфицированости H. pylori при идиопатической болезни Паркинсона в сравнении с другими пациентами и в популяции предположено, что причиной возникновения дрожательного паралича у таких больных могут быть H. pylori. Среди различных причин возникновения болезни исследователи указывают на действие неизвестных токсинов H. pylori, повреждающих нейроны черного вещества головного мозга, перекрестную реакцию антител к H. pylori с допаминергическими нейронами центральной нервной системы. Однако в некоторых исследованиях связь дрожательного паралича с инфицированием H. pylori не была подтверждена.

Болезнь Бехчета характеризуется мультиорганными изъязвлениями, в том числе кожи, слизистой оболочки щек, глаз, гениталий, кишечника. Уничтожение H. pylori приводило к сокращению количества и размеров язв в полости рта, в области гениталий, к регрессу клинических проявлений болезни. Это позволяет сделать заключение о вовлечении H. pylori в патогенез болезни.

H. pylori и другие заболевания

Описаны случаи устранения или уменьшения явлений идиопатического увеита и простой глаукомы после лечения инфекции H. pylori.

Некоторые исследования представляют интерес для специалистов в области стоматологии к инфекции H. pylori. Как следует из сообщений, H. pylori может присутствовать в зубных камнях и десневых карманах. Это присутствие может быть периодическим и коррелировать с гастроэзофагеальным рефлюксом. Бактерии провоцируют неприятный запах изо рта из-за увеличения содержания диметилсульфида и сероводорода в выдыхаемом воздухе. Serin с соавт. показали, что запах уменьшается после успешного лечения инфекции H. pylori.

Пищевая аллергия – один из наиболее распространенных видов аллергических реакций. Их патогенетическую основу составляют индуцированные пищевыми антигенами иммунопатологические реакции. Маркером сенсибилизации к пищевым аллергенам является высокий уровень IgE в крови. Обнаружено достоверно большее (почти в 3 раза) распространение анти-CagA антител у H. pylori-инфицированных пациентов с пищевой аллергией в сравнении с контролем. Кроме того, среднее значение IgE к большинству обычных пищевых антигенов в образцах крови инфицированных пациентов с анти-CagA антителами был достоверно выше, чем у CagA-негативных пациентов. Таким образом, инфицирование CagA+ штаммами H.pylori повышает риск развития пищевой аллергии.

Существует еще целый ряд заболеваний, которые, по мнению некоторых авторов, возможно, имеют связь с H. pylori. В их числе: очаговая алопеция, задержка роста у детей, отсутствие аппетита у пожилых, печеночная энцефалопатия и другие. Имеющиеся в настоящее время в распоряжении специалистов научные обоснования не дают достаточного основания судить о патогенности H. pylori при данной патологии. Вероятнее всего, в данном случае речь идет не о патогенетической связи H. pylori-инфекции и этих заболеваний, а о параллельном существовании основного заболевания и инфицирования бактериями, которые не связаны причинно-следственными отношениями.

Таким образом, большое количество фактов демонстрируют различные внежелудочные проявления и эффекты инфекции H. pylori в организме человека. Их диапазон чрезвычайно широк: от сосудистых, аутоиммунных и кожных поражений до влияния на центральную нервную систему и возникновения пищевой аллергии. Исследования последних лет, посвященные внежелудочным проявлениям инфекции H. pylori, не только подтвердили предположение о ее патогенетической роли при многих распространенных заболеваниях, но и позволили прояснить некоторые механизмы их реализации. Хотя полученные данные порой противоречивы, все же они позволяют дополнить фундаментальные представления о патогенезе заболеваний, которые развиваются в рамках воспалительных и иммунных реакций на уровне различных органов и систем вне пищеварительного тракта.

Несмотря на различия патогенеза рассмотренных заболеваний и их клинических проявлений, существует то главное, что их объединяет: после уничтожения инфекции H. pylori происходит частичная или полная ремиссия болезни.

Очевидно, имеющиеся противоречия, не до конца раскрытые, понятные и приемлемые для существующих представлений патогенетических механизмов развития рассмотренных заболеваний, не относящихся к системе пищеварения, но с участием бактерий H. pylori, требуют дополнительных исследований, дальнейшего накопления данных и их тщательного анализа.

Литература

1. Бардахчьян Э.А. Роль Helicobacter pylori при развитии экстрагастродуоденальных заболеваний / Э.А. Бардахчьян С.Ю. Ломов, Н.Г. Харланова, Н.В. Камнева // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2005, №3, с. 20-27.
2. Соколова Т.В. Влияние на течение атопического дерматита у взрослых инфекции Helicobacter pylori и схемы ее эрадикации / Т.В. Соколова, И.И. Ахметов, Т.Я. Тарарак и др. // Consilium Medicum (приложение), 2004, № 1. с. 3-6.
3. Фадеенко Г.Д. Helicobacter pylori и внегастральные проявления // Український терапевтичний журнал, 2004, № 2, с. 95-99.
4. Циммерман Я.С. Helicobacter pylori – инфекция: внежелудочные эффекты и заболевания (критический анализ) // Клиническая медицина, 2006, № 4, с. 63-67.
5. Al-Nozha M.M., Khalil M.Z., Al-Mofleg I.A. et al. Lack of association of coronary artery disease with H. pylori infection. Saudi Med J 2003; 24: 1370-3.
6. Ando K., Shimamoto T., Tauchi T. et al. Can eradication therapy for Helicobacter pylori really improve the thrombocytopenia in idiopathic thrombocytopenic purpura? Our experience and a literature review. Int J Hematol 2003; 77: 239-44.
7. Annibale B., Capurso G., Delle Fave G. The stomach and iron deficiency anaemiia: a forgotten link. Dig Liver Dis 2003; 35:288-95.
8. Annibale B., Capurso G., Lahner E. et al. Concomitant alterations in intragastric pH and ascorbic acid concentration in patients with Helicobacter pylori gastritis and associated iron deficiency anaemia. Gut 2003;52:496-501.
9. Argenziano G., Donnarumma G., Iovene M.R. et al. Incidence of anti–Helicobacter pylori and anti–CagA antibodies in rosacea patients. Int J Dermatol 2003; 42: 601-4.
10. Auer J., Leiitinger M., Berent R. et al. Hepatitis A IgG seropositivity and coronary atherosclerosis assessed by angiography. Int J Cardiol 2003; 90: 175-9.
11. Bakos N. Comparison of chronic autoimmune urticaria with chronic idiopathic urticaria / N. Bakos, M. Hillander // Int. J. Dermatol. 2003. Vol. 42. P. 613-615.
12. Baysoy G., Ertem D., Ademoglu E. et al. Gastric histopathology, iron deficiency anemia in children with Helicobacter pylori infection. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004; 38:146-51.
13. Bravo L.E., Mera R., Reina J.C. et al. Impact of Helicobacter pylori infection on growth of children: a prospective cohort study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003;37:614-9.
14. Cai X.J., Cai H.B., Lu D. Study on the correlation of between infection, inflammation and coronary artery disease. Zhonghua Lin Xing Bing Xue Za Zhi 2003; 24: 503-7.
15. Candelli M., Nista E.C., Pignataro G. et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura and Helicobacter pylori infection. Scand J Gastroenterol 2003; 38: 569-70.
16. Coles K.A., Knuiman M.W., Plant A.J. et al. A prospective study of infection and cardiovascular diseases: the Busselton Health Study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2003; 10: 278-82.
17. Cullinan P., Harris J.M., Newman Taylor A.J. et al. Can early infection explain the sibling effect in adult atopy? Eur Respir J 2003; 22: 956-61.
18. Fischer W. Novel activities of the Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin: from epithelial cells towards the immune system / W. Fischer, B. Gebert, R. Haas // Int. J. Med. Microbiol. 2004. Vol. 293. P. 539-547.
19. Franchini M., Veneri D. Helicobacter pylori infection and immune thrombocytopenic purpura. Haematologica 2003; 88: 1087-91.
20. Gabrielli M. CagA – positivity cytotoxic H. pylori strains as a link between plaque instability and atherosclerotic stroke / M. Gabrielli, A. Santoliquido, F. Cremonini et al. // Eur. Heart. J. 2004. Vol. 25. P. 64-68.
21. Gabrielli M., Santoliquido A., Cremonini F. et al. CagA – positive cytotozic H. pylori strains as a link between plaque instability and atherosclerotic stroke. Eur Heart J 2004; 25: 64-8.
22. Gasbarrini, A. Helicobacter pylori and Extragastric Diseases – Other Helicobacter / A. Gasbarrini, E. Carloni, G. Gasbarrini et al. // Helicobacter. 2004. Vol. 9. P. 57-66.
23. Hocker M. Helicobacter pylori virulence factors – one part of a big picture / M. Hocker, P. Hohenberger // Lancet. 2003. Vol. 362.P. 1231-1233.
24. Huber M.R., Kumar S., Tefferi A. Treatment advances in adult immune thrombocytopenic purpura. Ann Hematol 2003; 82: 723-37.
25. Ilan A., Ozturkeri H., Capraz F. et al. Investigation of Helicobacter pylori in bronchoscopic lung specimens of young male patients with bronchoectasis but without gastrointestinal symptoms. Clin Microbiol Infect 2004;10:257-60.
26. Khairy P., Rinfret S., Tardif J.C. et al. Absence of association between infectious agents and endothelial function in healthy young men. Circulation 2003; 107: 1966 – 71.
27. Khaled M.A., Cornwell P.E. Hyperhomocysteinemia due to Helicobacter pylori? Atherosclerosis 2004; 172: 199-200.
28. Konda K., Niitsu Y. Helicobacter pylori infection and idiopathic thrombocytopenic purpura. Nippon Rinsho 2003;61:644-9.
29. Kountouras J. Induction of apoptosis as a proposed pathophysiological link between glaucoma and Helicobacter pylori infection / J. Kountouras, C. Zavos D. Chatzopoulos // Med. Hypotheses. 2004. Vol. 62. P. 378-381.
30. Kountouras J., Zavos C., Chatzopoulos D. Induction of apoptosis as a proposed pathophysiological link between glaucoma and Helicobacter pylori infection. Med Hypotheses 2004; 62: 378-81.
31. Lindsberg P.J., Grau A.J. Inflammation and infections as risk factors for ischemic stroke. Stroke 2003; 34: 2518 -32.
32. Liutu M., Kalimo H. et al. Mast cells and IgE–containing cells in gastric mucosa of Helicobacter pylori infected and non–infected patients with chronic urticaria. J Eur Acad Dermatol Venereol 2004; 18: 69-72.
33. Michel M., Cooper N., Jean C. Does Helicobacter pylori initiate or perpetuate immune thrombocytopenic purpura? Blood 2004;103:890-6.
34. Nahon S., Lahmek P., Massard J. et al. Helicobacter pylori-associated chronic gastritis and unexplained iron deficiency anemia a reliable association? Helicobacter 2003;8:573-7.
35. Nasrolahei M., Maleki I., Emadian O. Helicobacter pylori colonization in dental plague and gastric infection. Rom J Gastoenterol 2003;12: 293-6.
36. Novak J., Szekaneecz Z., Sebesi J. et al. Elevated levels of anti-Helicobacter pylori antibodies in Henoch-Schonlein purpura. Autoimmunity 2003;36: 307-11.
37. Quinla J.D., Hill D.A. Nausea and vomiting of pregnancy. Am Fam Physician 2003;68:121-8.
38. Richy F. Helicobacter pylori infection as a cause of extradigestive diseases: myth or reality? / F. Richy, F. Megraud // Gastroenterol. Clin. Biol/ 2003/ Vol. 27. P. 459-466.
39. Russo-Mancuso G., Branciforte F., Licciardello M., La Spina M. Iron deficiency anemia as the only sign of infection wirh Helicobacter pylori: a report of nine pediatric cases. Int J Hematol 2003; 78:429-31.