Ингибиторы АПФ с позиции доказательной медицины

27 апреля в г. Донецке состоялась научно-практическая конференция «Современные подходы к диагностике и лечению внутренних болезней», организованная Ассоциацией врачей-интернистов, на которой широко обсуждались вопросы лечения

27 апреля в г. Донецке состоялась научно-практическая конференция «Современные подходы к диагностике и лечению внутренних болезней», организованная Ассоциацией врачей-интернистов, на которой широко обсуждались вопросы лечения сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений.

В рамках конференции фармацевтической компанией «Плива» был организован сателлитный симпозиум по вопросам фармакотерапии артериальной гипертензии.

С докладом «Современные принципы терапии артериальной гипертензии» выступила доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент АМН Украины Екатерина Николаевна Амосова. Она отметила, что на сегодняшний день в Украине количество пациентов, страдающих артериальной гипертензией (АГ), составляет 25-35%. Доказано, что повышение диастолического артериального давления (АД) на 5 мм рт. ст. сопровождается увеличением риска инсульта на 34%. Однако о клинической значимости повышения систолического АД начали говорить сравнительно недавно. Сегодня установлено, что повышение систолического АД, особенно у больных пожилого возраста с изолированной систолической АГ, является прогностически неблагоприятным фактором. Показатели общей летальности у этой категории больных увеличиваются на 26%, а риск развития инсульта — на 22%. При этом также отмечается обратная взаимосвязь: со снижением диастолического АД летальность повышается. Это обусловлено тем, что снижение диастолического АД влечет за собой увеличение пульсового давления вследствие повышения жесткости сосудов, значимости которой в прогностическом плане в последнее время придается очень большое значение, поэтому медикаментозное ее уменьшение — важный патогенетический момент в лечении АГ.

С целью определения наиболее эффективных препаратов или их комбинаций для медикаментозной терапии АГ в мире проводится большое количество исследований. В частности, метаанализ (R. Collins et. al., 1990) показал, что комбинация b-адреноблокаторов и тиазидных диуретиков более эффективна в отношении снижения риска инсульта, нежели инфаркта (при снижении диастолического АД на 5 мм рт. ст. возникновение инсультов уменьшается на 42%, тогда как для инфаркта миокарда этот показатель составляет всего лишь 14%) независимо от пола пациента и степени выраженности АД. По всей видимости, это связано с тем, что в возникновении инфаркта миокарда, кроме повышения АД, большое значение имеют другие патогенетические механизмы. Для Украины, где существует колоссальная проблема высокой частоты инсультов, возможность их предотвращения путем снижения АГ с помощью простых антигипертензивных препаратов приобретает очень важное значение.

Эффективность комбинации b-адреноблокаторов и тиазидных диуретиков продемонстрирована в двух крупных плацебо контролированных проспективных исследованиях: STOP-Hypertension (1991) и SNEP (1991). В них показано улучшение прогноза под воздействием данной терапии у больных пожилого возраста с изолированной систолической АГ: снижение показателей общей летальности — на 43%, частоты сердечно-сосудистых катастроф — на 40%.

После получения таких результатов исследования распространилось мнение, что чем ниже АД, тем благоприятнее прогноз в плане продолжительности жизни и частоты сердечно-сосудистых катастроф. В последние 5-6 лет в литературе появились сообщения, базирующиеся на данных ретроспективных наблюдений и непроспективных исследований в отношении взаимосвязи между применением антагонистов кальция и повышением летальности, а также высокой частотой инфаркта миокарда у больных с АГ. Эти данные, которые впоследствии не подтвердились в плацебо контролированных многоцентровых исследованиях, свидетельствовали о том, что нельзя считать любое снижение АД прогностически благоприятным фактором в плане снижения общей летальности и уменьшения риска инфаркта миокарда. Эффективность антигипертензивных средств определяется не только степенью снижения АД и количеством побочных действий, но и способностью улучшать прогноз у больных с АГ. Это отразилось и в результатах исследования ALLHAT (2000), в котором продемонстрировано, что в группе доксазозина (a-адреноблокатор) риск сосудистых катастроф увеличивался на 25%, сердечной недостаточности — на 50%, поэтому эта часть исследования была досрочно прекращена.

Что касается антагонистов кальция, в трех многоцентровых проспективных плацебо контролированных исследованиях с использованием ретардных форм антагонистов кальция дигидропиридинового ряда доказана их способность значительно снижать риск возникновения инсульта (на 42%), коронарных катастроф (на 26%), показатель общей смертности (на 39%). Таким образом, безопасность этих препаратов не вызывает сомнений, и споры по этому поводу на сегодняшний день неуместны. Очень важно в этом отношении исследование HOT (1998), в котором изучалось влияние этой группы препаратов на степень уменьшения суммарного риска нефатального инфаркта миокарда, инсульта и смерти от сердечно-сосудистой патологии. В исследовании впервые научным путем был установлен целевой уровень АД и показано, что снижение АД до 140/85 мм рт. ст. уменьшает риск тяжелых сердечно-сосудистых осложнений. Более выраженное уменьшение АД (до 120/70 мм рт. ст.) хотя и безопасно, но не оказывает дополнительного клинического эффекта. Для больных сахарным диабетом целевые уровни АД еще меньше: снижение диастолического АД до 80 мм рт. ст. у этой категории больных сопровождается сокращением риска сосудистых катастроф на 51%.

В последнее время пристальное внимание врачей обращено к ингибиторам АПФ. Механизмы их клинической эффективности обусловлены, как известно, уменьшением образования ангиотензина II в циркулирующей крови, сосудистой стенке, миокарде и других тканях, снижением содержания катехоламинов, альдостерона, эндотелина. Это обеспечивает системную вазодилатацию, регресс ремоделирования сосудов (вазопротекцию) и левого желудочка (кардиопротекцию), снижение клубочковой гипертензии и предупреждение необратимых повреждений клубочков почек (ренопротекцию). В данном случае важно, насколько эти эффекты трансформируются в клиническую эффективность препаратов. На сегодняшний день существуют данные по применению ингибиторов АПФ у больных с систолической дисфункцией левого желудочка и сердечной недостаточностью. В частности, в исследованиях CONSENSUS (1987), SOLVD (1991) и SAVE (1992) показано, что ингибиторы АПФ, по сравнению с плацебо, улучшают выживаемость больных с сердечной недостаточностью и фракцией выброса левого желудочка менее 40%.

Также имеются данные о применении ингибиторов АПФ у больных с Q-инфарктом миокарда, свидетельствующие о том, что по сравнению с плацебо эти препараты повышают выживаемость больных. Такой же положительный эффект наблюдается у больных с инфарктом миокарда при наличии АГ, то есть улучшение выживаемости в постинфарктном периоде при применении ингибиторов АПФ отмечается при повышенном АД и не наблюдается у нормотоников. На базе Киевского городского центра проведен анализ двух тысяч историй болезни пациентов с Q-инфарктом миокарда, госпитализированных в первые сутки заболевания (1986, 1998 гг.), в котором продемонстрировано существенное уменьшение госпитальной летальности у гипертоников, тогда как у больных с нормальным АД показатели не изменялись. Это связано с тем, что им в основном назначали ингибиторы АПФ и b-адреноблокаторы. Результаты этого исследования совпадают с данными мировой литературы.

Если рассматривать клиническую эффективность ингибиторов АПФ, их влияние на частоту коронарных катастроф у больных с АГ, то, по данным двух сравнительных исследований CAPP (1999) и STOP-Hypertention-2 (1999), была показана одинаковая эффективность ингибиторов АПФ и комбинации тиазидных диуретиков с b-адреноблокаторами в отношении уменьшения летальности при сердечно-сосудистой патологии, что подтверждает безопасность ингибиторов АПФ. Говоря о больных с СД, важно отметить, что у этой категории больных наиболее значимым в плане снижения рис-ка сосудистых катастроф является жесткий контроль АД, что продемонст-рировано в исследовании, проведенном в Великобритании, в котором отмечена равная эффективность ингибиторов АПФ (каптоприла) и антагонистов кальция (атенолола). Эти данные несколько расходятся с результатами других исследований, в которых зарегистрировано преимущество ингибиторов АПФ в плане уменьшения частоты инфаркта миокарда, инсульта и других нефатальных и фатальных сердечно-сосудистых осложнений у больных с СД по сравнению с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда (исследования ABCD, 1998, и FALET, 1998), а также b-адреноблокаторами и тиазидными диуретиками (исследование CAPP, 1999). Результаты исследования FALET подлежат сомнению, поскольку оно было открытым и больные, кроме амлодипина, получали фозиноприл. На сегодняшний день установлено, что назначение ингибиторов АПФ у больных СД предпочтительнее, чем блокаторов кальциевых каналов дигидропиридинового ряда.

Большой интерес представляет кардиопротекторный эффект ингибиторов АПФ. В исследовании HOPE (2000) принимали участие больные с исходным уровнем АД в среднем 139/79 мм рт. ст., только у некоторых наблюдались более высокие цифры АД, что свидетельствовало об эффективности проводимой антигипертензивной терапии с адекватным контролем АД. Согласно полученным результатам, у пациентов с невысоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, хорошо пролеченных, применение ингибиторов АПФ, в част-ности рамиприла, позволило еще больше улучшить исходы, в частности снизить на 17% общую летальность. В подгруппе больных с СД рамиприл был более эффективен, чем в подгруппе пациентов, не страдающих СД.

Интересны результаты исследования PROGRESS, в котором доказана возможность ингибиторов АПФ снижать риск повторных инсультов на фоне или без сопутствующей АГ.

За последние годы в клиническую практику включена новая группа антигипертензивных препаратов — блокаторы рецепторов ангиотензина II. В исследованиях получены данные, что у больных с АГ и диабетической нефропатией ирбесартан значительно эффективнее по сравнению с плацебо и амлодипином. Заслуживает внимания исследование LIFE (2002), в котором подтверждены преимущество лосартана по сравнению с атенололом у больных с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) на фоне АГ и более выраженная регрессия ГЛЖ при лечении лосартаном, что ассоциируется со снижением риска коронарной смерти и инсульта при одинаковой частоте инфаркта миокарда. В исследовании ALLHAT, включавшем 33350 больных (среднее АД — 146/84 мм рт. ст., количество больных с ИБС — 51%, с СД — 36%), которое проводилось в течение пяти лет, удалось оценить эффективность антигипертензивной терапии антагонистами кальция (амлодипин в дозе 2,5-10 мг), ингибиторами АПФ (лизиноприл — 10-40 мг), a-адреноблокаторами (доксазозин — 12,5-25 мг) и тиазидными диуретиками (хлорталидон).

Результаты этого исследования очень интересны: частота коронарной смерти, нефатального инфаркта миокарда и показатели общей летальности одинаковы во всех группах. Что касается профилактики инсульта, сердечно-сосудистой недостаточности и сердечно-сосудистых катастроф в целом, то хлорталидон эффективнее, чем амлодипин и лизиноприл. Что характерно, эти преимущества сохранялись в подгруппе больных с СД. Такая клиническая эффективность в лечении АГ тиазидным диуретиком наблюдается, несмотря на отрицательные метаболические эффекты препарата. К четвертому году исследования уровень холестерина в группе хлорталидона был достоверно выше, чем в группе амлодипина и лизиноприла, достоверно ниже уровень калия, выше концентрация глюкозы, в том числе у больных без СД, то есть возникали метаболические расстройства, однако они были не столь выражены и не имели таких грозных последствий, как полагали раньше. Более того, результаты этого исследования совпадают с результатами исследования INSIGHT, в котором сравнивалась эффективность нифедипина-ретарда с комбинацией амлодипина и гипотиазида у больных с АГ высокого риска (возраст 55-80 лет, уровень систолического АДі160). Как оказалось, частота развития фатального и нефатального инфарктов миокарда, инсульта, сердечной недостаточности в подгруппе диуретика была ниже, чем в подгруппе антагониста кальция при одинаковых показателях общей летальности. Таким образом, результаты этих исследований свидетельствуют о том, что не следует отказываться от назначения эффективных и дешевых препаратов из группы тиазидных диуретиков.

Каждый класс антигипертензивных препаратов имеет определенную нишу применения. При выборе их необходимо учитывать характер сопутствующей патологии, противопоказания к препарату и его возможные побочные действия, индивидуальную реакцию больного, а также, что немаловажно для наших пациентов, стоимость препаратов.

Обсуждение проблемы антигипертензивной терапии продолжил доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом симптоматических артериальных гипертензий Института кардиологии им. Н. Д. Стражеско АМН Украины Юрий Николаевич Сиренко, выступивший с докладом «Антигипертензивная эффективность спираприла (Квадроприла) и его влияние на утреннее повышение артериального давления». Основными показаниями к назначению ингибиторов АПФ у больных с АГ, как известно, являются молодой и средний возраст, признаки гиперреактивности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, ренопаренхиматозная АГ, почечная недостаточность, сахарный диабет при наличии протеинурии и гипертрофии левого желудочка, перенесенный инфаркт миокарда, дисфункция левого желудочка, сердечная недостаточность.

Если говорить о фармакологических особенностях спираприла, то они следующие: длительное (24-часовое и более) действие, что позволяет назначать препарат один раз в сутки, высокое соотношение Т/Р («пик-корыто»), превышающее 80%, что обеспечивает плавный контроль уровня АД на протяжении суток. Наличие двух путей выведения особенно важно при лечении больных с почечной или печеночной дисфункцией. Показано, что частота возникновения кашля при лечении спираприлом гораздо ниже, чем при назначении других ингибиторов АПФ.

К достоинствам спираприла относится отсутствие необходимости в титровании дозы, в большинстве случаев стартовая и терапевтически эффективная дозы составляют 6 мг при приеме 1 раз в сутки.

На базе Института кардиологии им. Н. Д. Стражеско было проведено исследование, целью которого явилась оценка антигипертензивного эффекта спираприла и его влияния на повышенный уровень АД в утренние часы, а также оценка безопасности препарата у больных с мягкой и умеренной АГ, длительность которой в среднем составляла 6 лет. В исследовании приняли участие 20 пациентов в возрасте 18-75 лет в течение 90 дней. Все пациенты получали монотерапию спираприлом в дозе 6 мг в сутки, при необходимости дозу увеличивали; если и в этом случае не достигали целевого АД, добавляли гидрохлортиазид. Эффективность терапии оценивали с помощью таких методов, как измерение офисного АД, мониторирование суточного АД, эхо-КГ, нагрузочные пробы для оценки влияния физической нагрузки на показатели АД (своеобразное моделирование качества жизни).

В ходе наблюдения отмечено снижение офисного АД за счет систолического, значительно снижалась частота сердечных сокращений (ЧСС), к концу наблюдения среднее систолическое АД уменьшалось на 27 мм рт. ст., среднее диастолическое — на 13 мм рт. ст., ЧСС — на 13 уд/мин. Положительная динамика наблюдалась и со стороны суточного АД: диастолическое уменьшилось в среднем на 10 мм рт. ст., систолическое — на 12 мм рт. ст.

Что касается показателей АД в утренние часы, то для его оценки существует несколько показателей: систолическое, диастолическое и максимальное АД, время утреннего пика для систолического и диастолического АД, максимальная ЧСС. Все эти показатели, особенно пик систолического АД, который снижался на 40%, уменьшались. Это важно, поскольку на период с 6 часов утра до 12 часов дня приходится около 50% инфарктов миокарда и большая часть инсультов.

Еще один показатель, определяемый при суточном мониторировании АД, — индекс сглаженности (ИС), характеризующий качество контроля АД. Он вычисляется путем деления среднего почасового снижения АД на среднее отклонение этого снижения. Чем больше пиков АД в течение суток, тем меньше значение ИС. Для спираприла этот показатель приближается к единице как для систолического, так и для диастолического АД, что свидетельствует об эффективном и плавном контроле АД в течение суток. По результатам эхо-КГ, в течение трех месяцев лечения спираприлом уменьшался размер полости левого желудочка, фракция выброса не изменялась, диаметр левого предсердия уменьшался, несмотря на то, что ЧСС снижалась, а также значительно сокращался на 34 г/м3 (25%) индекс массы миокарда левого желудочка. При анализе данных, полученных в ходе изучения влияния нагрузки на АД, отмечено значительное уменьшение систолического (на 23-39 мм рт. ст.) и диастолического (на 10-20 мм рт. ст.) АД на нагрузку в 100-150 W, то есть, если пациент переносит такую нагрузку, то нет смысла контролировать и ограничивать его нагрузочный режим. В ходе исследований никаких достоверных изменений со стороны лабораторных показателей (уровни калия, натрия, креатинина, мочевой кислоты) не выявлено. И, что самое важное, у 29% пациентов с исходной протеинурией после трех месяцев лечения отмечено ее исчезновение.

После завершения исследования были сделаны выводы:

• монотерапия спираприлом в дозе 6 мг эффективна у 50% пациентов, остальные нуждались в повышении дозы до 12 мг (15%) или добавлении гидрохлортиазида (35%);
• лечение мягкой и умеренной АГ спираприлом эффективно и хорошо переносится пациентами;
• при недостаточной эффективности монотерапии нет необходимости увеличивать дозу препарата, а целесообразно комбинировать его с диуретиком;
• при однократном приеме спираприл обеспечивает не только значительное, но и плавное снижение АД.

Эффективности ингибиторов АПФ с позиции доказательной медицины был посвящен доклад доктора медицинских наук, профессора кафедры кардиологии и функциональной диагностики КМАПО им. П. Л. Шупика Олега Иосифовича Жаринова «Доказательная медицина в лечении артериальной гипертензии». В нем, в частности, он остановился на таких ключевых моментах, как возможность сравнения эффективности различных антигипертензивных препаратов. В целом, доказательная медицина — это основной «двигатель» в создании новых стандартов лечения, которые в дальнейшем активно внедряются в клиническую практику, что дает толчок к созданию новых стандартов лечения. Именно с позиций доказательной медицины в последние десятилетия выделены шесть основных групп антигипертензивных препаратов: диуретики, b-адреноблокаторы, антагонисты кальция и ингибиторы АПФ, a-адреноблокаторы и антагонисты рецепторов ангиотензина II. Сегодня обсуждается вопрос о применении фиксированных комбинаций в качестве средств первого выбора. С совершенствованием схем антигипертензивной терапии снижался уровень целевого АД. Если в 1993 году он составлял 140/90 мм рт. ст, то в 2002 году его определяют, исходя из континиума риска, в зависимости от исходного уровня — от 130/80 до 125/75 мм рт. ст. (при СД с протеинурией).

Основным вопросом антигипертензивной терапии остается следующий: одинаковы ли возможности профилактики осложнений АГ при использовании различных антигипертензивных средств. Результаты большинства современных исследований свидетельствуют о том, что эти возможности одинаковы, так как основным фактором, который обеспечивает профилактику осложнений, является снижение АД, а не специфические характеристики антигипертензивных средств. В исследованиях последних лет также показано, что если в качестве критериев для сравнения используются не такие «жесткие» первичные конечные точки, как общая смертность, смертность от сердечно-сосудистых причин (инфаркта, инсульта), а более «мягкие» вторичные конечные точки (влияние на прогрессирование сахарного диабета, нефропатии, ретинопатии, атеросклероза и т.д.), то оказывается, что различные группы антигипертензивных препаратов могут очень сильно отличаться друг от друга. Пример таких различий — разное влияние ингибиторов АПФ, b-адреноблокаторов и диуретиков на вероятность развития сахарного диабета: ингибиторы АПФ ее снижают, b-адреноблокаторы и диуретики, наоборот, повышают. Ограничением в проведении крупномасштабных сравнительных исследований являются необходимость назначения, кроме изучаемого (основного), других препаратов для достижения целевых уровней АД и большая вариабельность эффективных доз. И, наконец, очень часто длительность исследования недостаточна для определения влияния различных лекарственных средств на конечные точки, используемые для оценки эффективности проводимой терапии. Одним из наиболее ярких исследований такого типа является ALLHAT (2002), результаты которого широко обсуждаются медицинской общественностью во всех странах. Необходимо отметить, что к интерпретации результатов подобных исследований следует подходить осторожно, но они ни в коей мере не перечеркивают наши представления об ингибиторах АПФ, как о препаратах первого выбора в лечении АГ на фоне гипертрофии левого желудочка, нефропатии, сахарного диабета. Препараты этой группы рекомендуют в качестве терапии первой линии пациентам с поражениями органов-мишеней, так как ингибиторы АПФ обладают кардиопротекторным (обусловливают регресс гипертрофии левого желудочка), нефропротекторным и вазопротекторным влиянием. Эффекты ингибиторов АПФ условно можно разделить на классовые и специфические, в чем и заключается отличие доступных на сегодня ингибиторов АПФ.

В зависимости от химической структуры различают три класса ингибиторов АПФ: содержащие сульфгидрильную, карбоксильную (спираприл), фосфинильную группы. Спираприл представляет собой пролекарство, метаболизируется в печени. Обладая липофильностью, препарат хорошо проникает в ткани, обеспечивая тканевые эффекты. Вследствие увеличенного периода полувыведения длительность его действия составляет более 24 часов, что является его преимуществом по сравнению с некоторыми другими ингибиторами АПФ.

На базе КМАПО им. П. Л. Шупика проведено пилотное исследование эффективности и переносимости спираприла у больных с сердечной недостаточностью. У большинства пациентов наблюдалось улучшение клинической картины, редко возникали побочные эффекты. На фоне применения спираприла в течение трех месяцев в дозе 3-6 мг улучшались основные эхо-КГ-критерии функционального состояния левого желудочка.

В заключении докладчик отметил, что основные факторы, снижающие эффективность антигипертензивной терапии, — это побочные эффекты, низкий комплайенс и высокая стоимость препаратов. В этом случае многое зависит от врачей, а именно от выбора препаратов с однократным приемом, правильного дозирования, подробных врачебных предписаний.