Терапия амлодипином при артериальной гипертензии, обусловленной системными заболеваниями соединительной ткани

А. В. Курята, Т. К. Лысунец, С. И. Задунаев, И. А. Карпухин, Днепропетровская государственная медицинская академия, Днепропетровская областная клиническая больница им. И. И. Мечникова

Формирование артериальной гипертензии (АГ) у больных с системными заболеваниями соединительной ткани (СЗСТ) ассоциируется с ухудшением прогноза болезни, ограничением использования медикаментозных средств. Вероятно, следует признать, что ведущий механизм развития АГ у данной категории пациентов — ренопаренхиматозный, который часто сочетается с васкулитом, генерализованной формой синдрома Рейно, побочным проявлением медикаментозной терапии глюкокортикоидами, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС). Поэтому проблема адекватного выбора антигипертензивных средств для благоприятного влияния на другие звенья патогенеза и гипотензивного эффекта в условиях комплексной терапии, традиционной для этой группы заболеваний, исключительно актуальна.

Наиболее изучены при АГ у больных с СЗСТ ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), оказывающие нефропротекторное действие, благоприятно влияющие на уровень протеинурии. В настоящее время вновь привлекает интерес группа антагонистов кальция, прежде всего, препараты третьей генерации, обладающие пролонгированным действием и улучшенной фармакодинамикой, в частности амлодипин. В настоящее время накоплены неоспоримые доказательства их безопасности и эффективности: они снижают показатели смертности от сердечно-сосудистой патологии, частоту развития сосудистых катастроф при АГ. Амлодипин отличается высокой биодоступностью, незначительными колебаниями плазменной концентрации в течение суток, наибольшим среди антагонистов кальция периодом полувыведения и особым способом связывания с рецепторами, что обеспечивает постепенное начало и прекращение действия. Дополнительные преимущества амлодипина при лечении АГ на фоне СЗСТ могут быть таковы: потенцирование высвобождения оксида азота из эндотелия сосудов, прямое антиатеросклеротическое действие, благоприятное влияние на течение синдрома Рейно, отсутствие негативного воздействия на инотропную функцию сердца и активность симпато-адреналовой системы, а также наличие иммуномодулирующего эффекта. Антиатеросклеротическое действие амлодипина в перспективе может быть весомым аргументом при выборе антигипертензивной терапии при наличии СЗСТ, так как сердечно-сосудистые осложнения в последние десятилетия на фоне активной противовоспалительной терапии и увеличения продолжительности жизни таких пациентов все чаще становятся причиной смерти.

Цель нашего исследования — установить характер изменений внутрисердечной и центральной гемодинамики, уровень почечной клубочковой фильтрации под влиянием антигипертензивной терапии амлодипином у больных с артериальной гипертензией на фоне системных заболеваний соединительной ткани.

Материалы и методы

Обследовано 28 больных с АГ, обусловленной развитием СЗСТ, из них 23 женщины (82,1%) и 5 мужчин (17,9%) в возрасте от 22 до 46 лет (32,2±1,2 года), длительность заболевания составляла 1-6 лет (4,8±0,6 года). После проведения комплексного клинико-инструментального и лабораторного обследований у 9 пациентов была диагностирована системная красная волчанка, у 9 склеродермия, у 9 — ревматоидный артрит (суставно-висцеральная форма), у 1 — системный панникулит (синдром Вебера-Крисчена). По результатам клинического исследования мочи, у всех больных выявлены признаки нефропатии. В исследование включены пациенты с I и II степенью активности воспалительного процесса, минимальная активность зарегистрирована у 18 больных (64,2%), средняя — у 10 (35,5%) преимущественно с хроническим вариантом течения. Среди висцеральных проявлений, кроме нефропатии, в 67,8% случаев (19 пациентов) выявлен синдром Рейно, в 60,7% (17) — артриты и артралгии, в 39,3% (11) — миокардит и гемодинамически незначительные изменения клапанов сердца, в 35,7% (10) — кожные проявления, в 10,7% (3) — анемия (гемоглобин не ниже 80 г/л).

У всех больных зафиксированы мягкая и умеренная степени артериальной гипертензии. В начале (при отмене антигипертензивных средств в течение 5-7 суток) и в конце наблюдения (спустя 4 недели) методом допплерэхокардиографии по стандартной методике изучали состояние внутрисердечной гемодинамики на аппарате «Sonos-1000». Определяли конечно-диастолический размер (КДР) и конечно-диастолический объем (КДО), конечно-систолический размер (КСР) и конечно-систолический объем (КСО); толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ), диаметр левого предсердия (ЛП), конечно-диастолический размер правого желудочка (КДР ПЖ); ударный объем (УО), фракцию выброса (ФВ), рассчитывали минутный объем сердца (МОС), общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), систолическое давление в легочной артерии (АД сист. ЛА).

Амлодипин (Стамло, фирма «Dr. Reddy’s», Индия) назначали в дозе 5 мг однократно в сутки. При необходимости дозу препарата увеличивали через 2 недели до 10 мг в сутки. Длительность наблюдения составила 4 недели. В случае недостаточного антигипертензивного эффекта монотерапии дополнительно назначали эналаприл малеат в дозе 5-20 мг/сут. Критерием эффективности считали достижение целевых уровней АД ниже 140/90 мм рт. ст.; контролировали характер изменений клинических проявлений, гемодинамических параметров. Одновременно с амлодипином в качестве противовоспалительной, базисной иммуномодулирующей терапии 19 больным назначали глюкокортикоиды (Медрол — 14,4±1,2 мг/сут), 12 — НПВС (диклофенак натрия — 128,2±1,2 мг/сут), 8 — салазопирин, 8 — Плаквенил минимум за 2-4 недели до начала исследования. Дозировка препаратов не менялась на протяжении всего наблюдения.

Контрольную группу составили 10 здоровых лиц, сопоставимых по возрасту с пациентами основной группы. Согласно стандартной методике дважды определяли уровень креатинина в сыворотке крови и в моче, рассчитывали клиренс креатинина, уровень клубочковой фильтрации и реабсорбции, оценивали диурез.

Результаты исследования статистически обрабатывали, определяли среднюю арифметическую (M), ее погрешность (m), достоверность различий значений на основании критерия Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

Под влиянием терапии амлодипином в дозе 5 мг через 2 недели у 15 больных (53,6%) зарегистрированы целевые цифры АД. При увеличении дозировки до 10 мг/сут через 4 недели лечения антигипертензивная эффективность препарата у 7 больных увеличилась на 25%. К концу наблюдения средняя доза амдодипина составляла 8,2±1,6 мг/сут, эффективность монотерапии — в 78,6% случаев. У 6 больных при неэффективности амлодипина дополнительно использовали эналаприл малеат (средняя доза 16,8±2,0 мг/сут): у 3 пациентов с системной склеродермией при длительности заболевания 6 лет; у 1 больного с системной красной волчанкой и у 2 — с ревматоидным артритом. При нормализации АД улучшались клинические проявления заболевания: уменьшались жалобы на головную боль, боли в области сердца, снижались проявления синдрома Рейно. Амлодипин не вызывал сердцебиения, повышения частоты сердечных сокращений (ЧСС), а также жалоб на пульсирующие боли, приливы, покраснения лица. Такое действие препарата, в отличие от антагонистов кальция короткого действия (нифедипин), обусловлено относительной его нейтральностью по отношению к функциональному состоянию симпато-адреналовой системы. За период наблюдения отеки в области голеней не отмечались.

Ведущий гемодинамический эффект амлодипина через 4 недели лечения — снижение уровня ОПСС 16,6% (p<0,05) при отсутствии негативной динамики со стороны УОС, ФВ, МОК (табл. 1). Особенностью больных с СЗСТ является большая вероятность одновременно наличия АГ и миокардита, что потенцирует развитие сердечной недостаточности. Поэтому обеспокоенность в отношении регулярного использования антагонистов кальция у данной категории пациентов, вероятно, не распространяется на амлодипин. Рекомендации Европейского общества кардиологов подтверждают возможность использования амлодипина при резистентной к лечению АГ и стенокардии у больных с тяжелой дисфункцией миокарда и сердечной недостаточностью.

После терапии амлодипином изменений со стороны показателей сердца (КСО, КДО и КДР ПЖ), величин ЗСЛЖ, ТМЖП не выявлено. Однако и в исходном состоянии они достоверно не отличались от показателей у здоровых лиц (за исключением ТМЖП). Нормализация АД на фоне амлодипина была достигнута в пределах существующих типов центральной гемодинамики, которые как в исходном, так и в контрольном исследовании составили: гипокинетический — у 9 больных (32,1%), эукинетический — у 11 (39,3%), гиперкинетический — у 8 (28,6%), что подтверждает плавное постепенное влияние препарата на гемодинамику без существенной активации стрессреагирующих систем.

У 15 пациентов (53,5%) АГ сочеталась с гипертензией легочной артерии (63,38±4,34 мм рт. ст.), что может отражать генерализованные проявления синдрома Рейно. Использование амлодипина способствовало достоверному снижению показателя у обследуемых пациентов на 27,4% (р<0,05). Максимальная эффективность препарата зафиксирована у пациентов с гипертензией в малом круге кровообращения, превышающей 50 мм рт. ст. (42,97±3,36 мм рт. ст., р<0,05 — в конце наблюдения), что подтверждает антигипертензивный эффект амлодипина, а также следующую закономерность: функция тем легче угнетается, чем больше она активизирована в данный момент. Полученные результаты исследования об использовании амлодипина согласуются с литературными данными о благоприятном влиянии антагонистов кальция, в частности нифедипина, на уровень давления в легочной артерии при гипертензии и гипоксии и отражают вазодилатирующее действие препарата.

Нормализация АД у больных ассоциировалась с увеличением уровня клубочковой фильтрации на 19,4% (р<0,05) и тенденцией к снижению содержания креатинина в сыворотке крови (табл. 2). При клиническом исследовании мочи у 16 пациентов зарегистрировано уменьшение проявлений протеинурии, гематурии и цилиндрурии.

Таким образом, амлодипин (Стамло) у больных с АГ, обусловленной системными заболеваниями соединительной ткани, при комплексном использовании с противовоспалительными, иммуномодулирующими препаратами проявляет выраженный антигипертензивный эффект. Ведущим гемодинамическим эффектом при этом является снижение сосудистого сопротивления, с чем, вероятно, связано положительное влияние препарата на уровень клубочковой фильтрации. Он также способствовал уменьшению выраженности гипертензии в малом круге кровообращения.

Применение амлодипина безопасно: он не был отменен из-за развития побочных реакций ни у одного из пациентов.

Выводы

Амлодипин (Стамло) в суточной дозе 5-10 мг — эффективное антигипертензивное средство при АГ у больных с системными заболеваниями соединительной ткани и совместим с препаратами для базисной противовоспалительной терапии.
Под влиянием амлодипина уменьшаются уровень периферического сосудистого сопротивления, давление в малом круге кровообращения. Негативного влияния на сократительную функцию сердца, величину клубочковой фильтрации и креатинина сыворотки крови в нашем исследовании выявлено не было.