Генітальний герпес: клінічні рекомендації CDC 2006 р.

Герпес є однією із найпоширеніших вірусних інфекцій людини, а отже, й серйозною медико-соціальною проблемою сучасності. На сьогодні вірусом простого герпесу інфіковано понад 90% населення земної кулі, близько 20% мають його клінічні прояви.

тематический номер: ИНФЕКЦИИ В ПРАКТИКЕ ВРАЧА

Генітальний герпес уражає всі популяційні групи. Проте основна проблема полягає у тому, що під час лікування, діагностики і профілактики цього захворювання нерідко спостерігається неузгодженість у діях спеціалістів – представників різних наукових шкіл, настанови яких мають абсолютно протилежний характер. Визнаним засобом консолідації для розв'язання подібних проблем є практика створення клінічних рекомендацій на основі даних доказової медицини.

У 2006 р. Центром із контролю за захворюваністю і профілактикою Сполучених Штатів Америки (CDC) було розроблено клінічні рекомендації з ведення хворих із ІПСШ (Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2006), що містять і розділ, присвячений проблемам генітального герпесу. На сьогодні CDC, заснований у 1946 р., є одним із 13 підрозділів Департаменту охорони здоров'я і сфери послуг (Department of Health and Human Services) уряду США.

Одним із напрямів діяльності CDC є розробка клінічних рекомендацій із ведення захворювань. Останню редакцію клінічних рекомендацій Центру було опубліковано в 2002 р. За цей період було нагромаджено багато нових даних, отриманих під час авторитетних досліджень, з'явилися нові фармакологічні засоби і схеми лікування, вдосконалилися підходи до діагностики. Зважаючи на це, документ, звичайно, потребував внесення відповідних змін, що й було зроблено провідними фахівцями. Безперечно, ці рекомендації стануть у нагоді всім медичним працівникам, які надають допомогу хворим на ІПСШ у цілому й генітальний герпес зокрема.

Генітальний герпес – це хронічна вірусна інфекція, що супроводжує людину протягом усього її життя. Сьогодні ідентифіковано два типи вірусів простого герпесу (ВПГ): ВПГ-1 і ВПГ-2. Більшість випадків рецидивуючого генітального герпесу пов'язані з ВПГ-2, хоча частою причиною першого його епізоду може бути ВПГ-1.

У більшості інфікованих ВПГ-2 захворювання має прихований перебіг: відсутні будь-які прояви інфекції або ж вони помірні, проте вірус періодично проявляється на шкірі та слизовій статевих органів. Здебільшого передача генітального герпесу відбувається особами, які не знають, що вони інфіковані, або тими, хто під час передачі не мав жодних симптомів.

Діагностика

Діагностика генітального герпесу на підставі аналізу лише клінічних ознак є нечутливою і неспецифічною. У більшості інфікованих осіб класичні прояви у вигляді множинної везикульозної або пустульозної висипки відсутні. У понад 50% випадків перший епізод спричинюється ВПГ-1, проте наступні рецидиви й субклінічне виділення вірусу, як правило, пов'язані із ВПГ-2. Від того, з яким вірусом (ВПГ-1 чи ВПГ-2) пов'язане інфікування, залежить прогноз. Отже, клінічний діагноз генітального герпесу має бути підтверджений за допомогою лабораторного обстеження. Всі установи, що займаються лікуванням осіб із ІПСШ або осіб, які мають підвищений ризик інфікування, мають проводити вірусологічну й серологічну діагностику.

Вірусологічні дослідження

В осіб, які звертаються по медичну допомогу з приводу генітальних виразок або іншої слизово-шкірної висипки, слід надавати перевагу виділенню ВПГ у клітинній культурі. Проте чутливість культурального методу низька, особливо у рецидивуючих випадках і в міру загоювання висипки. Визначення ДНК-вірусу методом ПЛР – високочутлива методика, але не схвалена FDA для дослідження матеріалу, зібраного з геніталій. У той же час ПЛР-аналіз є методом вибору для діагностики інфекції ВПГ під час дослідження спинномозкової рідини в разі ураження центральної нервової системи (ЦНС). За допомогою виділення клітинної культури необхідно визначити, до якого типу належить вірус, виявлений у хворого: ВПГ-1 чи ВПГ-2. Невиявлення вірусу за допомогою методу клітинних культур або ПЛР не означає відсутності інфекції ВПГ, тому що виділення вірусу є непостійним. Метод діагностики ВПГ, що грунтується на змінах, які він спричинює у клітинній культурі, не є чутливим і специфічним. Також навряд чи можна покластися на методи Тцанка (для дослідження матеріалу висипки) та Папаніколау (для дослідження мазків із шийки матки).

Типоспецифічні серологічні тести

Як типоспецифічні, так і нетипоспецифічні антитіла до ВПГ з'являються вже протягом перших тижнів інфікування і існують невизначено довго. Точний типоспецифічний серологічний аналіз грунтується на виявленні специфічних для ВПГ глікопротеїнів gG-2 (ВПГ-2) і gG-1 (ВПГ-1). Цей метод було розроблено ще в 1999 р., проте сьогодні на практиці часто послуговуються менш ефективними давнішими методиками. Отже, в разі доступності серологічного методу необхідно вимагати специфічного аналізу з визначенням типу вірусу на підставі виявлення типоспецифічного G (IgG)-глікопротеїну.

Чутливість тестів визначення типу вірусу шляхом виявлення ВПГ-2 антитіл до глікопротеїну gG варіює у межах 80-98%, але на ранніх стадіях інфекції досить часто визначаються хибнонегативні результати. Специфічність цих тестів становить ≥96%, проте можливі хибнопозитивні результати, особливо у пацієнтів із низькою вірогідністю інфекції ВПГ. У разі підозри на нещодавнє інфікування вірусом генітального герпесу показане повторне тестування для підтвердження або спростування діагнозу. Зважаючи на те що переважна кількість випадків інфекції ВПГ-2 передається статевим шляхом, щоразу при виявленні антитіл до ВПГ-2 у хворого слід підозрювати наявність аногенітальної інфекції, що передбачає проведення консультативної і роз'яснювальної роботи, профілактики та лікування. Більшість осіб із наявністю антитіл до ВПГ-1 мають оральну інфекцію ВПГ, отриману в дитинстві, що може мати асимптомний перебіг. Проте останнім часом збільшується кількість хворих із генітальною інфекцією ВПГ-1, яка також нерідко буває асимптомною. За браком симптоматики у серопозитивних за ВПГ-1 осіб часто важко відрізнити аногенітальну, оролабіальну або шкірну форми інфекції. Незалежно від місця персистенції інфекції ВПГ-1, її носії мають ризик інфікування ВПГ-2.

Cерологічне визначення типу вірусу може бути корисним у випадках рецидивуючих генітальних або атипових симптомів за негативного результату культурального методу; клінічного діагнозу генітального герпесу за відсутності лабораторного підтвердження; наявності статевого партнера із генітальним герпесом. Деякі спеціалісти вважають, що виявлення ВПГ у хворого має спонукати до всебічної оцінки на предмет інших ІПСШ серед осіб, які мають багатьох статевих партнерів, ВІЛ-інфікованих і чоловіків, які мають статеві стосунки із чоловіками (ЧМССЧ), оскільки вони належать до групи підвищеного ризику ВІЛ-інфікування. Проведення скринінгу на ВПГ-1 і ВПГ-2 у загальній популяції не показане.

Принципи ведення осіб із генітальним герпесом

Для більшості пацієнтів із симптомами генітального герпесу основою лікування є противірусна хіміотерапія. Невід'ємними складовими лікувального процесу є надання роз'яснень хворому причин появи генітального герпесу й можливостей його передачі статевим і перинатальним шляхами, а також рекомендацій відносно запобігання його передачі іншим особам.

Системні противірусні препарати можуть забезпечити частковий контроль над симптомами герпетичних епізодів у разі використання їх для лікування першого клінічно вираженого або повторного епізодів, або як щоденної супресивної терапії. Проте ці препарати не сприяють повній ерадикації вірусу й не зменшують ризику повторних епізодів, а також не впливають на їх частоту і важкість перебігу після припинення прийому.

Згідно з результатами рандомізованих досліджень у лікуванні генітального герпесу мають переваги лише три препарати: ацикловір, валацикловір* і фамцикловір. Валацикловір – L-валіловий ефір ацикловіру – характеризується підвищеним всмоктуванням після перорального призначення. Фамцикловір також має високу біодоступність після перорального застосування. Натомість місцеве використання противірусних препаратів дає мінімальний ефект.

Перший клінічний епізод генітального герпесу

У багатьох пацієнтів перший епізод герпесу характеризується помірними клінічними проявами, що прогресують у важкі тривалі симптоми. Зважаючи на це, хворі з початковими проявами генітального герпесу мають отримувати противірусну терапію.

Рекомендовані схеми:** ацикловір 400 мг перорально тричі на день протягом 7-10 днів або ацикловір 200 мг перорально 5 разів на день протягом 7-10 днів, або фамцикловір 250 мг перорально тричі на день протягом 7-10 днів, або валацикловір 1 г перорально двічі на день протягом 7-10 днів. (Згідно з Алгоритмами по веденню пацієнтів з генітальним герпесом (Algorithms for Managing Genital Gerpes in Primary Care, November 2000), розробленими експертами Міжнародного форуму з герпесвірусних інфекцій (International Herpes Management Forum, IHMF), валацикловір при лікуванні пацієнтів з першим клінічним епізодом генітального герпесу рекомендовано призначати у більш низькій дозі: по 500 мг перорально 2 рази на добу протягом 5-10 днів. – Прим. ред.).

Встановлення інфекції ВПГ-2

Більшість пацієнтів із симптомним першим епізодом інфекції генітального герпесу, спричиненої ВПГ-2, мають повторні епізоди висипки; як правило, рецидиви є менш частими після першого епізоду генітального герпесу, зумовленого ВПГ-1. Навіть у осіб із тривалим або клінічно німим перебігом генітального герпесу, спричиненого інфекцією ВПГ-2, спостерігається періодичне асимптомне виділення вірусу. Противірусна терапія рецидивуючого генітального герпесу призначається епізодично для підвищення якості життя пацієнта або скорочення тривалості висипань, а також протягом тривалого періоду як супресивна терапія для зменшення частоти рецидивів. Деякі хворі надають перевагу супресивній терапії, що має додаткові переваги в зниженні ризику передачі генітального ВПГ-2 до чутливих осіб.

Супресивна терапія рецидивуючого генітального герпесу

Супресивна терапія знижує частоту рецидивів генітального герпесу в пацієнтів із помірними й частими рецидивами висипань (≥6 загострень на рік) на 70-80%. Під час досліджень були продемонстровані безпечність і ефективність супресивної терапії ацикловіром (протягом 6 місяців) та валацикловіром і фамцикловіром (протягом 1 року). Хворі із частими рецидивами, які отримують супресивну терапію, мають вищу якість життя порівняно із пацієнтами, які лікуються епізодично.

У більшості хворих на рецидивуючий генітальний герпес на тлі тривалої супресивної терапії значно зменшується частота загострень, що зумовлює психологічні зміни в ставленні їх до власного захворювання. З огляду на це періодично, наприклад раз на рік, під час проходження пацієнтом супресивної терапії лікар повинен обговорити з ним необхідність її продовження.

Застосування валацикловіру в дозі 500 мг щодня зумовлює зменшення передачі ВПГ-2 у дискордантних гетеросексуальних парах, де один із партнерів має в анамнезі інфекцію ВПГ-2. Таким парам необхідно рекомендувати супресивну терапію як обов'язковий захід із запобігання передачі вірусу разом із тривалим використанням презервативів і утриманням від статевих контактів на період загострень. Супресивна противірусна терапія вірогідно зменшує передачу вірусу серед осіб, які мають багатьох статевих партнерів (в тому числі ЧМССЧ), а також хворих, серопозитивних за ВПГ-2 і без генітального герпесу в анамнезі.

Рекомендовані схеми: ацикловір 400 мг перорально двічі на день або фамцикловір 250 мг перорально двічі на день, або валацикловір 500 мг перорально один раз на день, або валацикловір 1 г перорально один раз на день.

Валацикловір 500 мг один раз на день може бути менш ефективним, ніж інші схеми лікування за допомогою валацикловіру або ацикловіру в пацієнтів із дуже частими рецидивами захворювання (≥10 епізодів на рік). Результати порівняльних досліджень валацикловіру і фамцикловіру із ацикловіром свідчать про їх зіставність щодо впливу на клінічні прояви захворювання. Крім того, важливими у виборі препарату для тривалого лікування є зручний режим дозування й ціна.

Лікування епізодів рецидивуючого генітального герпесу

Ефективне лікування епізодів рецидивуючого герпесу передбачає терапію з першого дня висипань або у продромальному періоді, що, як правило, передує загостренням захворювання. Хворі мають бути забезпечені ліками або рецептом на ліки й проінструктовані відносно необхідності негайного початку терапії після появи перших симптомів.

Рекомендовані схеми: ацикловір 400 мг перорально тричі на день протягом 5 днів або ацикловір 800 мг перорально двічі на день протягом 5 днів, або ацикловір 800 мг перорально тричі на день протягом 2 днів, або фамцикловір 125 мг перорально двічі на день протягом 5 днів, або фамцикловір 1000 мг перорально двічі на день протягом 5 днів, або валацикловір 500 мг перорально двічі на день протягом 3 днів, або валацикловір 1 г перорально один раз на день протягом 5 днів. (Згідно з Алгоритмами по веденню пацієнтів з генітальним герпесом (2000), розробленими експертами IHMF, валацикловір при лікуванні пацієнтів з епізодами рецидивуючого генітального герпесу рекомендовано призначати за такою схемою: по 500 мг перорально 2 рази на добу протягом 5-10 днів. – Прим. ред.).

Важкий перебіг

Для пацієнтів із важким перебігом інфекції ВПГ або такими її ускладненнями, як дисемінована інфекція, пневмонія, гепатит або ураження ЦНС (менінгіт або енцефаліт) показана невідкладна госпіталізація з проведенням терапії ацикловіром внутрішньовенно (в/в). Рекомендована схема введення ацикловіру: 5-10 мг/кг ваги тіла в/в кожні 8 годин протягом 2-7 днів або до клінічного полегшення із наступною пероральною противірусною терапією ще протягом 10 днів після закінчення в/в курсу.

Ведення статевих партнерів

Статевих партнерів, які мають відповідну симптоматику, необхідно обстежувати і лікувати так само, як і пацієнтів із генітальною висипкою. Асимптомних статевих партнерів пацієнтів, хворих на генітальний герпес, необхідно опитати відносно анамнезу генітальних висипань і запропонувати пройти серологічне тестування на предмет наявності інфекції ВПГ.

Особливі випадки

Алергія, непереносимість, побічні ефекти

Алергічні реакції у відповідь на прийом ацикловіру, валацикловіру та фамцикловіру спостерігаються рідко. В літературі описано методику десенсибілізації до ацикловіру.

ВІЛ-інфекція

Пацієнти зі скомпрометованим імунітетом можуть мати тривалі епізоди генітального, періанального або орального герпесу. Висипання, спричинені ВПГ, досить поширені серед ВІЛ-інфікованих осіб і можуть бути важкими, болісними, з атиповою клінічною картиною. У той же час антиретровірусна терапія зменшує важкість і частоту епізодів симптомного генітального герпесу, проте у таких пацієнтів часто має місце субклінічне виділення вірусу. У ВІЛ-позитивних осіб можливе ефективне зниження клінічних проявів ВПГ за допомогою супресивної терапії або лікування епізодів пероральними противірусними препаратами. ВІЛ-інфіковані особи з ВПГ можуть бути контагіозними; ступінь, наскільки супресивна противірусна терапія може зменшити передачу ВПГ у цій популяції, не відома. Деякі фахівці вважають, що ВІЛ-позитивні особи мають проходити серологічну діагностику із визначенням типу вірусу, що спричинив захворювання, під час першого обстеження, а супресивну противірусну терапію потрібно призначати лише хворим, які мають інфекцію ВПГ-2.

Рекомендовані схеми: ацикловір 400-800 мг перорально 2-3 рази на день або фамцикловір 500 мг перорально двічі на день, або валацикловір 500 мг перорально двічі на день.

Рекомендовані схеми для лікування епізодів генітального герпесу в інфікованих осіб: ацикловір 400 мг перорально тричі на день протягом 5-10 днів або фамцикловір 500 мг перорально двічі на день протягом 5-10 днів, або валацикловір 1 г перорально двічі на день протягом 5-10 днів.

Ацикловір, валацикловір і фамцикловір – безпечні для використання в імуноскомпрометованих пацієнтів у дозах, рекомендованих для лікування генітального герпесу. Для лікування важкої інфекції ВПГ для ацикловіру доза становить 5-10 мг/кг ваги тіла в/в кожні 8 годин.

У разі персистенції висипки у пацієнта, який отримує противірусну терапію, або в разі її повторної появи слід запідозрити наявність резистентного штаму ВПГ і провести визначення його чутливості до противірусних препаратів. Таких хворих потрібно консультувати у спеціаліста з ВІЛ-інфекції і дотримуватися альтернативних схем лікування. Усі ацикловір-резистентні штами не чутливі до валацикловіру і в переважній більшості до фамцикловіру. Часто ефективним у лікуванні ацикловір-резистентних випадків генітального герпесу є використання фоскарнету за схемою 60 мг/кг ваги тіла в/в кожні 8 годин до клінічного розрішення, а також місцеве застосування на уражені ділянки 1% гелю ацикловіру.

Вагітність і генітальний герпес

В анамнезі більшості матерів, немовлята яких страждають на неонатальний герпес, генітальний герпес із явними проявами відсутній. Ризик передачі вірусу дитині від матері, інфікованої ВПГ, високий (30-50%), якщо її зараження генітальним герпесом відбулося безпосередньо перед пологами. Якщо зараження відбулося протягом першої половини вагітності, ризик передачі вірусу від матері з рецидивуючим генітальним герпесом – низький (<1%). Оскільки протягом вагітності рецидивуючий генітальний герпес більш поширений, ніж первинна інфекція ВПГ, відсоток інфікування немовлят ВПГ від матерів протягом усієї вагітності залишається досить високим. Профілактика неонатального герпесу полягає в запобіганні інфікуванню генітальним ВПГ на пізніх строках вагітності, а також зараженню немовлят у пологах від матерів із наявною герпетичною висипкою.

Жінок, які не мають виражених проявів генітального герпесу, слід повідомляти про необхідність утримання від статевих стосунків протягом третього триместру вагітності із партнером, хворим на генітальний герпес або в разі підозри на хворобу. Жінкам без вираженого оролабіального герпесу також слід протягом третього триместру вагітності утримуватися від статевих контактів із партнером, хворим на оролабіальний герпес або в разі підозри на захворювання. Деякі спеціалісти вважають за доцільне проводити серологічне обстеження вагітних на предмет наявності в них інфекції ВПГ задля виявлення вагітних із високим ризиком зараження ВПГ і розробки для них індивідуальних програм профілактики зараження протягом вагітності. Тестування обов'язково слід пропонувати жінкам без виражених проявів генітального герпесу, а також тим, які мають партнера з діагностованим ВПГ. На сьогодні немає доказів ефективності противірусної терапії у зниженні ризику передачі інфекції ВПГ серед вагітних.

Усі вагітні мають бути опитані про наявність у них генітального герпесу в анамнезі, а перед пологами обстежені на наявність у них симптомів, притаманних генітальному герпесу, включаючи симптоми продромального періоду й специфічну висипку. За відсутності симптомів генітального герпесу або його продромального періоду жінки можуть народжувати природним шляхом. Більшість спеціалістів із метою запобігання інтранатальній передачі ВПГ рекомендують для жінок із рецидивуючими генітальними висипаннями, що мають місце до початку пологів, проводити родорозрішення шляхом кесарського розтину, хоча це повністю й не убезпечує від ризику передачі ВПГ немовляті.

На сьогодні безпечність системної терапії ацикловіром, валацикловіром і фамцикловіром у вагітних остаточно не доведено. Наразі немає доказів про підвищення ризику виникнення вроджених вад розвитку на тлі терапії ацикловіром у вагітних протягом першого триместру порівняно із загальною популяцією.

Результати досліджень, проведених серед вагітних, які отримували терапію ацикловіром, є певною запорукою безпеки такого втручання (подібних даних щодо впливу валацикловіру та фамцикловіру на розвиток плоду досі немає). Ацикловір може призначатися вагітним із першим епізодом генітального герпесу перорально, а в разі важкої рецидивуючої форми – перорально або внутрішньовенно. Лікування ацикловіром наприкінці вагітності зменшує кількість необхідних операцій кесарського розтину в жінок із рецидивуючим генітальним герпесом, тому багато спеціалістів рекомендують таку терапію для цієї категорії пацієнтів.

У той же час відсутні дані про необхідність призначення противірусної терапії серопозитивним жінкам за відсутності висипки в анамнезі. Жінки, інфіковані на пізніх строках вагітності, мають високий ризик передачі вірусу герпетичної інфекції немовлятам. Таких пацієнток необхідно вести разом із інфекціоністом. Погляди різних спеціалістів на ведення вагітності й пологів різняться: одні рекомендують терапію ацикловіром, інші обстоюють рутинне проведення кесарського розтину для зниження ризику передачі ВПГ протягом пологів, треті радять одночасно застосовувати обидва зазначені втручання.

Герпес новонароджених

Новонароджених, контактних із ВПГ протягом пологів через наявність у матері герпетичної висипки або позитивних результатів вірусологічного обстеження, необхідно вести разом зі спеціалістом із дитячих інфекцій. Деякі фахівці рекомендують у таких немовлят проводити культуральне обстеження матеріалу, отриманого зі слизових оболонок ще до появи виражених клінічних симптомів неонатального герпесу, інші – терапію ацикловіром, оскільки в цієї категорії дітей існує високий ризик неонатального герпесу. Усіх немовлят із неонатальним герпесом необхідно негайно обстежити й призначити системну терапію ацикловіром. Рекомендовані схеми терапії для новонароджених із наявним або підозрюваним неонатальним герпесом: ацикловір 20 мг/кг маси тіла в/в кожні 8 годин протягом 21 дня для дисемінованого герпесу й герпесу ЦНС або протягом 14 днів для герпесу, обмеженого висипкою на шкірі та слизових.

* Оригінальний валацикловір в Україні зареєстрований під торговою назвою Вальтрекс.
** У разі недостатнього загоєння висипань протягом 10 днів застосування препаратів лікування може бути подовжено.

Підготував Костянтин Зуєв