Антибактериальная терапия: проблемы и решения

Подготовила Наталья Полищук

12-13 февраля 2004 года г. Харьков принимал участников VII Международной конференции «Клиническая микробиология и антибактериальная терапия: проблемы и решения». Выступления ведущих специалистов из России, Белоруссии и Украины были посвящены современным подходам к диагностике и лечению инфекционных заболеваний в клинике внутренних болезней, в комбустиологической и хирургической практике, а также нейроинфекции и сепсису.

О принципах разумного применения антибиотиков в историческом, экологическом, географическом, бытовом и академическом аспектах рассказал в своем докладе доктор медицинских наук, профессор И. Г. Березняков (ХМАПО).

— Содержание понятия «разумное применение антибиотиков» включает в себя несколько аспектов (граней) и изменяется с течением времени. Например, в историческом плане применение пенициллина в 40-е годы было разумным для лечения всех больных пневмониями, поскольку пневмококки — ключевые возбудители этого заболевания — сохраняли высокую чувствительность к данному антибиотику. В настоящее время оно будет таковым только в случаях заболеваний, вызванных чувствительными к пенициллину штаммами пневмококков, как в связи со снижением этиологической значимости пневмококков, так и вследствие роста устойчивости этого микроорганизма к пенициллину.

«Географический» аспект разумного применения антибиотиков обусловлен существенными региональными различиями в резистентности ключевых возбудителей многих инфекций к антибиотикам. Указанные различия диктуют необходимость разработки национальных, региональных и локальных протоколов по разумному применению антибиотиков при инфекциях разных локализаций.

«Экологический» аспект включает в себя множество граней. На примере пенициллинопрофилактики ревматизма продемонстрирована возможность эрадикации (истребления) ревматогенных штаммов S. pyogenes в отдельных популяциях. С другой стороны, антибиотики подавляют рост и размножение не только возбудителей заболеваний, но и всех чувствительных к ним микроорганизмов. Нежелательные и негативные последствия этого включают в себя: 1) изменение этиологической структуры заболеваний; 2) появление и распространение резистентных к антибиотикам штаммов микроорганизмов; 3) появление среди возбудителей заболеваний ранее «нейтральных» (как правило, множественноустойчивых) и, возможно, новых микроорганизмов, например Acinetobacter spp. в 80-х годах и S. maltophilia в 90-х.

Использование антибиотиков в сельском и водном хозяйстве приводит к развитию резистентности у бактерий в экосистемах, подвергающихся подобному воздействию. Такая резистентность может передаваться различным видам микроорганизмов, включая бактерии, вызывающие инфекционные заболевания у человека.

Бытовое восприятие разумного применения антибиотиков не совпадает с научным содержанием этого понятия, которое включает в себя: 1) излечение пациента (как клиническое, так и микробиологическое); 2) недопущение формирования или всемерное ограничение возникновения резистентности в процессе лечения; 3) предупреждение распространения резистентных штаммов в лечебных учреждениях и за их пределами.

Основные принципы разумного применения антибиотиков подразумевают: 1) назначение антибиотиков при инфекциях бактериальной этиологии; 2) своевременное начало антибактериальной терапии; 3) выбор антибиотиков, активных в отношении предполагаемых или установленных возбудителей заболевания; 4) назначение препаратов с доказанной клинической эффективностью при инфекциях данной локализации; 6) учет локальных и региональных данных о резистентности возбудителей; 7) адекватное дозирование; 8) оптимальную длительность курса антибактериальной терапии; 9) оптимальное соотношение стоимость/эффективность; 10) использование ресурсосберегающих технологий; 11) предварительную оценку стартовой антибактериальной терапии через 48-72 ч от начала лечения. Воплощение этих принципов требует обязательного учета особенностей пациента, заболевания, возбудителей и антибиотиков. Из особенностей пациента ключевое значение придается возрасту, массе и площади поверхности тела, наличию беременности и/или лактации, иммунодефицитам, нейтропении, сопутствующим заболеваниям, особенностям личности и поведенческим стереотипам. Среди других факторов следует принимать в расчет условия возникновения, локализацию, клинические проявления, тяжесть, течение заболевания и условия его лечения, путь введения и лекарственную форму антибиотика, его безопасность, доступность, изменение активности в зависимости от pH, возможность межлекарственных взаимодействий.

Надеюсь, что совершенствование микробиологической экспресс-диагностики инфекций и убедительное доказательство вреда кратких (3-5-дневных) курсов антибиотикотерапии при вирусных инфекциях будет способствовать преодолению расхожих мифов об использовании антибиотиков.

С докладом «Ротация антибиотиков как способ повышения эффективности терапии» выступил доктор медицинских наук, профессор С. В. Сидоренко (Москва, Государственный научный центр по антибиотикам).

— К факторам, ограничивающим эффективность антибактериальной терапии, относят неадекватное назначение антибиотиков, наличие у микроорганизмов природной резистентности, формирование и распространение среди них устойчивости. Одно из направлений сдерживания формирования устойчивости — циклическая смена режимов терапии (ротация). Обоснование ее применения исходит из следующих предпосылок. Селекция микроорганизмов, обладающих детерминантами резистентности, происходит на фоне применения антибиотиков. Однако дополнительная генетическая информация (детерминанты резистентности) снижает адаптивность бактерий. Соответственно, на фоне селективного прессинга в микробных сообществах преобладают устойчивые бактерии, а при его отсутствии устойчивые штаммы вытесняются. Смена антибиотиков дает различную направленность прессинга. При этом обязательным условием является назначение в медицинских учреждениях (отделениях) жестких режимов терапии с использованием препаратов, отличающихся по механизму действия. Длительность циклов определяется, исходя из локальных данных мониторинга потребления антибиотиков, этиологической структуры инфекционных заболеваний и антибиотикорезистентности. Так, по данным D. P. Raymond et al. (Crit Care Med, 2001), ежеквартальная ротация при лечении пневмонии по схеме: ципрофлоксацин+клиндамицин, пиперациллин/тазобактам, карбапенем, цефепим+клиндамицин привела к достоверному снижению частоты инфекций, вызванных резистентными грамположительными и грамотрицательными возбудителями, и летальности, связанной с инфекциями. Большинство других исследований также свидетельствуют о положительном эффекте внедрения этого подхода как в отношении улучшения клинических показателей, так и снижения частоты резистентности. Вместе с тем, проводимые исследования, как правило, краткосрочные, что не позволяет исключить естественную вариабельность в частоте резистентности, а положительный эффект терапии может быть связан с самим фактом стандартизации терапии.

Выступление доктора медицинских наук, профессора В. В. Никонова (ХМАПО) было посвящено современным взглядам на патогенез, принципы диагностики и лечения инфекционного эндокардита (ИЭ).

— Инициирующим моментом запуска патологического процесса при ИЭ можно считать повреждение эндотелиальных клеток полости сердца, что имеет место при транзиторной бактериемии. Происходит адгезия тромбоцитов, являющихся основным компонентом вегетаций с последующей инвазией микроорганизмов (в 80% случаев это Streptococcus spp., Staphylococcus aureus и Enterococcus spp.). Значительную роль играют иммунокомплексные нарушения при ИЭ.

Для диагностики ИЭ с неустановленным возбудителем разработаны и усовершенствованы клинические критерии (В. П. Тюрин, 2002).

Большие критерии:

положительная гемокультура из не менее чем двух проб крови;
эхокардиографические признаки ИЭ (вегетации на клапанах сердца или подклапанных структурах, абсцесс или дисфункция протезированного клапана, впервые выявленная клапанная недостаточность).

Малые критерии:

предшествующее поражение клапанов или внутривенная наркомания;
лихорадка, температура выше 38 °С;
сосудистые симптомы: артериальные эмболии, инфаркты легких, микотические аневризмы, интракраниальные кровоизлияния, симптом Лукина;
иммунные проявления: гломерулонефрит, узелки Ослера, пятна Рота, ревматоидный фактор;
увеличение селезенки;
анемия.

Диагноз ИЭ считается достоверным, если представлены 2 больших критерия, или 1 большой и 3 малых, или 5 малых критериев.

Согласно рабочей классификации, ИЭ считается острым до двух месяцев (высоковирулентный возбудитель, выраженные септические проявления, рост микроорганизмов при посевах биологических жидкостей, часто «вторая болезнь» как осложнение сепсиса или манипуляций, нозокомиальный ангиогенный сепсис) и подострым — более двух месяцев (маловирулентный возбудитель, недостаточная терапия, иногда переход острого процесса в подострый).

При остром течении ИЭ эффективна комбинация антибиотиков оксациллин+ аминогликозид. При подостром — защищенные полусинтетические аминопенициллины+аминогликозид или ванкомицин+аминогликозид+рифампицин. Возможна также монотерапия с использованием таргоцида (тейкопланина), левофлоксацина, имепенема, меропенема или амоксиклава.

В качестве препарата монотерапии особенно удобен таргоцид. Его преимуществами являются высокая активность в отношении проблемных резистентных грамположительных патогенов, возможность однократного введения на протяжении суток, хорошее проникновение внутрь клеток (нейтрофилов) и отличный профиль безопасности, в том числе низкая нефро- и ототоксичность.

Проблемы лечения синегнойной инфекции в комбустиологии осветил доктор медицинских наук, профессор И. Д. Герич (Львов).

— Pseudomonas aeruginosa — наиболее часто встречающийся патоген в комбустиологической практике (С. Pollack, 2000). Синегнойная инфекция нередко является причиной сепсиса, летального исхода, неудач пластики и косметических дефектов у ожоговых больных. Ожоговая поверхность для этих микроорганизмов является благоприятнейшим субстратом. К факторам, способствующим контаминации, относят детский и пожилой возраст, площадь ожогов более 30%, коагуляционную ангиопатию, тканевую гипоксию, некроз и белковый струп, вторичный иммунодефицит.

Современные принципы лечения включают использование новейших антисептических средств (неоантисептики) и контроль за инфекцией, стандартизированную первую медицинскую помощь, адекватное лечение ожогового шока, раннее агрессивное хирургическое лечение, энергетически-медикаментозную поддержку, адекватную раннюю антибиотикотерапию и местное лечение ожоговой раны (Н. Е. Повстяной и соавт. 2003; M. Gupta et al., 2003).

По последним данным (D. N. Gilbert et al., 2003), с целью профилактики инфекционных осложнений при наличии ожогового поражения рекомендуется назначение сульфадиазина серебра (1% крем) или альтернативных препаратов: нитрата серебра (0,5% раствор), мафенид ацетата (крем). При лечении инфицированных ожогов эти авторы рекомендуют комбинацию антибиотиков: ванкомицин+амикацин+пиперациллин. Л. С. Страчунский, С. Н. Козлов (2002) препаратами первого ряда называют цефтазидим, цефоперазон, цефепим+оксациллин, цефазолин+аминогликозид и в качестве альтернативы — фторхинолоны, амикацин+ванкомицин, линезолид.

Только адекватная антибиотикотерапия в сочетании с радикальным агрессивным ранним хирургическим вмешательством на фоне асептических и эпидемиологических мероприятий является залогом эффективного лечения ожогов, инфицированных P. aeruginosa.

Проблему диагностики и лечения сепсиса у детей затронул доктор медицинских наук, профессор М. А. Георгиянц (ХМАПО).

— Исходя из определения Ю. Ф. Исакова и Н. В. Белобородовой (2001), сепсис — это генерализованное воспаление, возникающее в ответ на избыток микроорганизмов и/или их фрагментов в системном кровотоке. По данным статистики, в Украине в структуре детской смертности сепсис составляет 12-15% (С. А. Крамарев, 2001). Согласно сводным европейским данным, частота септического шока колеблется в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) от 3 до 4%, а в ОИТ педиатрического профиля составляет 2% (X. Saez-Llorens, 1993; F. Prolux, 1996). Летальность при септическом шоке у детей может достигать 80% (Ю. Ф. Исаков, Н. В. Белобородова, 2001).

Выделяют следующие критерии диагностики сепсиса у детей: лихорадка (температура выше 37,2 °С в подмышечной впадине) или гипотермия (ниже 35,2 °С); тахикардия (ЧСС выше возрастной нормы), тахипноэ (ЧД выше возрастной нормы или РСО2 более 32 мм рт. ст.), лейкоцитоз (более 12х109/л) или лейкопения (менее 4х109/л); «омоложение» лейкоцитарной формулы — увеличение количества незрелых форм нейтрофилов (суммарно метамиелоцитов, миелоцитов, юных и палочкоядерных) более 10%; наличие гнойного (инфекционного) очага. Опасность для жизни несет формирование полиорганной недостаточности при тяжелом течении сепсиса и септическом шоке.

Основные направления интенсивной терапии септических состояний:

антибактериальная терапия;
коррекция нарушений гемодинамики (инфузионная терапия, симпатомиметики и инотропные препараты);
лечение ДВС-синдрома;
обеспечение пластических и энергетических потребностей;
респираторная поддержка;
коррекция водно-электролитного баланса, кислотно-основного состояния;
экстракорпоральные методы детоксикации.

Из названных подходов своевременная антибиотикотерапия и лечение гемодинамических нарушений оказывают достоверное влияние на снижение летальности. А среди самых вероятных независимых факторов риска летальности при сепсисе на первом месте стоит именно неадекватная антибактериальная терапия.

Стратегия антибактериальной терапии включает целенаправленную антибиотикотерапию, основанную на микробиологическом определении чувствительности выделенного у больного возбудителя к антибиотикам in vitro, и эмпирическую — комбинированную монотерапию, деэскалационную терапию. «Таррагонская стратегия» (2001) отдает предпочтение деэскалационной терапии, исходя из четырех ключевых принципов: безотлагательное начало, выбор антибиотика с учетом его способности проникать в ткани, высокие и индивидуально подобранные дозы антибиотиков, начало терапии препаратами широкого спектра действия с последующей деэскалацией. Последнее предполагает сначала назначение стартового антибиотика (или комбинации антибиотиков) широкого спектра действия для охвата наиболее вероятных возбудителей, а затем переход на антибиотикотерапию (на основании микробиологического исследования) для целевого воздействия на один или несколько патогенных возбудителей.

При септических состояниях, вызванных H. Influenzae, показана антибактериальная терапия аминопенициллинами. Если штамм продуцирует β-лактамазы, назначают защищенные аминопенициллины либо цефалоспорины II-III генерации. При менингококковом сепсисе эмпирическая антибактериальная терапия должна начинаться цефалоспоринами III генерации. При септических состояниях, вызванных полирезистентным пневмококком (резистентность к пенициллину, макролидам, левомицетину, триметоприм-сульфометоксазолу), показано применение ванкомицина+рифампицина, отмечается высокая чувствительность к фторхинолонам III-IV поколений. Кроме того, 60-80% изолятов чувствительны к клиндамицину.

Новые возможности в лечении и профилактике антибиотикоассоциированных диарей (ААД) осветила доктор медицинских наук, профессор Т. Д. Звягинцева (ХМАПО).

— В кишечнике человека находится свыше 500 видов микробов, общее количество которых достигает 1014, что на порядок выше общей численности клеточного состава человеческого организма. Общее количество бактерий увеличивается в направлении от желудка к толстой кишке, достигая в ободочной кишке < 109/мл микробных тел.

К важнейшим физиологическим функциям кишечной микрофлоры относятся:

морфокинетическая (трофическая) — продукты метаболизма микробов служат источником питания эпителиоцитов и стимулируют моторику кишечника;
защитная — обеспечение колонизационной резистентности; формирование биопленки, предотвращающей адгезию чужеродных микробов; продуцирование лизоцима, органических и свободных желчных кислот; конкуренция за рецепторы и пищевые субстраты; увеличение скорости обновления клеток и др.;
пищеварительная — участие в метаболизме клетчатки и неусвоенных нутриентов;
синтетическая — синтез холестерина, витаминов и других биологически активных веществ;
иммуногенная — стимуляция синтеза иммуноглобулинов и иммунокомпетентных клеток;
участие в патогенезе целого ряда патологических состояний и заболеваний (канцерогенез, ожирение, гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия, аллергия, артриты, оксалатурия и мочекаменная болезнь, болезнь Альцгеймера и др.).

При назначении антибактериальных препаратов происходит подавление роста не только патогенных микроорганизмов, но и нормальной микрофлоры кишечника. В результате размножаются сапрофитные микробы, приобретая патогенные свойства и высокую устойчивость к лекарственным препаратам. К ним относятся стафилококки, протей, дрожжевые грибки, энтерококки, синегнойная палочка, клебсиелла.

ААД особенно часто вызывают линкомицин, клиндамицин, ампициллин, пенициллин, цефалоспорины, тетрациклин, эритромицин, при этом способ введения антибиотика большого значения не имеет. У большинства больных симптомы ААД появляются во время лечения, в 30% случаев — спустя 1-10 дней после его прекращения.

При ААД происходит изменение состава бактериальной флоры кишечника: подробный анализ изменений концентраций маркеров микроорганизмов (специфических жирных кислот) показывает более чем двукратное отклонение в численности колонизации. Наиболее часто увеличивается концентрация лактобацилл, бифидобактерий, энтерококков, Eubacterium, Bacillus cereus, Cl. Pronionicum и т.д.

ААД — синдром, не связанный с определенным инфекционным агентом. Он полиэтиологичен, т.е. сопровождается неспецифическим существенным изменением нормальной микрофлоры кишечника. Общая колонизация кишечника увеличивается в 2-5 раз.

Как осложнение антибактериальной терапии может развиться острое заболевание кишечника — псевдомембранозный колит (ПМК). Терапию при ААД и ПМК следует начинать как можно раньше, не дожидаясь бактериологического подтверждения диагноза. Имеются сообщения о возможности лечения ААД большими дозами пробиотиков.

Современные требования к пробиотикам следующие: натуральное происхождение, устойчивость к действию кислоты желудочного сока и желчи, адгезия компонентов к стенкам кишечника, способность активно колонизировать кишечник, антагонизм к патогенным бактериям, достоверно подтвержденный клинический эффект, безопасность.

С целью профилактики ААД и ПМК назначать антибиотики следует только по строгим показаниям, своевременно прекращать антибактериальную терапию при достижении клинического эффекта и немедленно отменять препарат при появлении диареи и других симптомов ПМК.

Были прослушаны интересные доклады профессора И. П. Шлапака (Киев) «Антибиотики и энтеральное питание: состоятельны ли они в интенсивной терапии панкреонекроза?»; профессора В. Б. Белобородова (Москва) «Проблема инфекций, вызванных резистентной грамположительной флорой, и подходы к антибактериальной терапии»; профессора Н. Я. Доценко (Запорожье) «Выбор антибиотиков при неэффективности первичной эмпирической антибиотикотерапии бронхолегочных инфекций»; при проведении мастер-класса выступили: профессор В. Б. Белобородов «Диагностика и лечение пневмоцистной пневмонии»; профессор С. В. Сидоренко «Какие антибиотики нужны для лечения респираторных инфекций?»; профессор И. Г. Березняков (Харьков) «Новая инструкция по диагностике и лечению внебольничных пневмоний (приказ МЗ Украины № 499): критика «Готской» программы».

Программа конференции была насыщенной, многие затронутые вопросы оживленно обсуждались в ходе дискуссий.