Проблемы рациональной антибиотикотерапии в педиатрии

Проблемы антибактериальной терапии являются чрезвычайно актуальными по ряду причин: во-первых, антибиотики – это наиболее широко используемые лекарственные средства, во-вторых, только от 25 до 55% больных получают адекватное и рациональное лечение антибактериальными препаратами (ВООЗ, 2001).

Такие тенденции наметились не только при инфекционных заболеваниях у взрослых, но и в педиатрии. Вопросы современных подходов к терапии при бактериальных инфекциях в педиатрии, в частности относительно соответствия проводимого лечения, антибиотикорезистентности микроорганизмов и путях ее преодоления, осветил в своем докладе на научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии на современном этапе» (11 мая, г. Симферополь) член-корреспондент АМН Украины, заслуженный врач Украины, доктор медицинских наук, профессор Виталий Григорьевич Майданник.

– Традиционными подходами к антибактериальной терапии являются начало эмпирического лечения с «простых» антибиотиков, мощные препараты широкого спектра остаются в качестве резерва для пациентов, состояние которых прогрессивно ухудшается, а также у которых были выявлены резистентные штаммы микроорганизмов. Но всегда ли это обеспечивает адекватность проводимой антибиотикотерапии?

Соответствующая антибиотикотерапия – это такой режим лечения, который обеспечивает клиническое и бактериологическое выздоровление. Ее обязательные условия предусматривают, что:

• спектр действия используемого антибактериального препарата соответствует вероятному возбудителю (возбудителям – при ассоциациях);
• используемый антибиотик преодолевает имеющиеся у патогена механизмы приобретенной резистентности;
• избранный режим дозирования обеспечивает создание в очаге инфекции такой концентрации антибактериального препарата, которая способствует быстрой гибели возбудителей.

Таким образом, необходимо достичь рационального баланса между обеспечением максимального эффекта и избыточным назначением препарата.

Одной из причин неадекватной антибиотикотерапии является антибиотикорезистентность. Рост устойчивости микроорганизмов к антибиотикам является глобальной проблемой для общественного здравоохранения. Особое значение рост резистентности имеет в педиатрии в связи с частым использованием антибактериальных препаратов в случае детских инфекционных заболеваний в амбулаторных условиях и тяжелых инфекций в стационаре. Механизмы развития устойчивости микроорганизмов к антибиотику связаны со следующим.

Антибактериальный препарат часто назначают в дозах ниже терапевтических и соответственно происходит отбор нечувствительных микроорганизмов внутри каждой популяции.

Социальная проблема неадекватного доступа к лекарствам. Бедность пациентов или лечебных учреждений, какие-либо чрезвычайные ситуации приводят к тому, что чаще начинают использовать некачественные или поддельные препараты, что обусловливает быструю селекцию резистентных микроорганизмов, а это в свою очередь приводит к пролонгированию времени болезни и быстрой смерти пациентов. В дальнейшем микроорганизмы мутируют и приобретают резистентность к относительно новым антибиотикам.

Неадекватная диагностика. Неспособность врача справиться с возрастающим количеством пациентов, недостаток информации о лекарствах приводят к назначению антибиотиков «на всякий случай». Недостаток же диагностических возможностей и лабораторий влечет за собой симптоматическое лечение. В свою очередь, из-за социальной необеспеченности и недостатка информации пациент самостоятельно прекращает прием назначенного препарата при субъективном улучшении состояния.

Поддельные и некачественные препараты. В 51% случаев генерический препарат не содержит активного ингредиента, который присутствует в бренде, в 17% – содержит неправильный ингредиент, еще в 17% – опасные вещества, в 11% ингредиент не имеет достаточной активности и лишь в 4% соответствует оригиналу.

Продвижение на рынок различных антибактериальных препаратов. Суть этого момента заключается в выплатах вознаграждений врачам, назначающим дорогие лекарства – бренды – при наличии альтернативных дешевых и вполне приемлемых генерических, в давлении со стороны пациентов, требующих назначить им то или иное лекарство, рекламируемое в средствах массовой информации.

Недостаток объективной информации. К примеру, на Филлипинах многие люди уверены, что противотуберкулезный препарат изониазид – это «витамин для легких», и дают его своим детям. Подобные прецеденты приводят к тому, что эффективные лекарства назначаются в субтерапевтических дозах, а это способствует развитию мультирезистентности возбудителей.

Неправильное назначение и безрецептурный отпуск. Согласно анализу 10 исследований, проведенных в больницах по всему миру, антибактериальные препараты неправильно назначают в 40-90% случаев.

Чрезмерное использование антибиотиков в сельском хозяйстве. Международное сообщение и торговля.

К примеру, резистентный возбудитель, появившийся в Африке или Юго-Восточной Азии, может быть занесен в Северную Америку уже через 24 ч.

Гуманитарная помощь. Проблема заключается в недостаточном регулировании гуманитарной помощи и большом количестве субстандартных лекарственных средств. Часто сопроводительной информации недостаточно, назначения основаны на тех препаратах, которые имеются в наличии, а реальная фармакоэпидемиологическая ситуация не учитывается. Иногда срабатывает ситуационный принцип – определенные антибиотики «сейчас есть, завтра – нет», и вследствие всего этого возможность проведения полного курса лечения отсутствует.

К сожалению, на сегодняшний день в Украине не проведено ни одного исследования по поводу резистентности циркулирующих штаммов микроорганизмов к определенным антибиотикам. На данный момент мы используем сведения Смоленского института химиотерапии по антибиотикорезистентности у взрослых. Так, установлена резистентность штаммов Streptococcus pneumoniae к эритромицину, кларитромицину, азитромицину – 6,8%, мидекамицину – 4,8%, спирамицину, клиндамицину – 0%. Устойчивость штаммов Streptococcus pyogenes (ПеГАС-1, 2000) зафиксирована к тетрациклину – 45,6%, эритромицину, кларитромицину, азитромицину – 11,7%, клиндамицину – 3,5%, пенициллину, левофлоксацину – 0%. Резистентность клинических штаммов H. influenzae (ПеГАС-1, 2000): к ко-тримоксазолу – 15,7%, тетрациклину – 5,2%, ампициллину, хлорамфениколу – 4,5%, амоксициллину/клавуланату, цефуроксиму – 0,5%, цефотаксиму, азитромицину, ципрофлоксацину – 0%.

Проблема роста устойчивости микроорганизмов к антибактериальной терапии диктует настоятельную необходимость ограничения их нерационального применения, в чем и заключается адекватная антибиотикотерапия.

Применение антибиотиков при респираторных инфекциях

В амбулаторных условиях в США 75% антибиотиков назначают для лечения пяти респираторных инфекций: средний отит, синусит, фарингит, бронхит, внебольничная пневмония. В амбулаторной клинической практике антибиотики назначают в 44% случаев при так называемых простудных заболеваниях, в 46% – при инфекциях верхних дыхательных путей, в 70-75% – при остром бронхите.

Изучена целесообразность назначения антибиотиков при острых респираторных инфекциях у детей. В исследовании оценивали 6249 случаев обращения пациентов по поводу острых респираторных инфекций, возникших амбулаторно, в 11 испанских больницах. По результатам данного исследования было определено, что антибиотики назначали 58,7% пациентам с острыми респираторными инфекциями: бронхиолитом – 11,5%, бронхитом – 40,2%, синуситом – 92,6%. Наиболее часто назначаемыми препаратами были: амоксициллин/клавуланат (33,2% случаев), амоксициллин (30,2%), цефуроксим аксетил (8,5%), азитромицин (6%). Согласно рекомендациям, разработанным для данного исследования, антибактериальная терапия была оценена как целесообразная в 63,1% случаев острых респираторных инфекций. Доля нецелесообразного назначения антибиотиков согласно группам острых респираторных заболеваний составила: при бронхиолите – 11,5%, бронхите – 31,5%, фаринготонзиллите – 54,8%, неустановленных острых респираторных заболеваниях – 34,7%, пневмонии – 13,9%, отите – 25,6%, синусите – 22,2%. Результаты данного исследования свидетельствуют о чрезмерном назначении антибиотиков при острых респираторных инфекциях, которые в большинстве случаев имеют вирусную этиологию, а при ряде бактериальных инфекций – недостаточно эффективных антибактериальных препаратов.

Острые заболевания респираторного тракта имеют преимущественно вирусную этиологию: фарингиты – в 80%, бронхиты – в 90%, острый средний отит, синуситы – в 80%, причем данные заболевания разрешаются спонтанно (от 5-10 до 2% синуситов имеют бактериальную природу). Роль атипичной флоры в развитии острых респираторных заболеваний можно продемонстрировать на примере Chlamydia pneumonia, которая в 5,7-11% являлась этиологическим фактором данной группы заболеваний (2005).

Л.С. Страчунский в 1999 году отметил так называемые «недооцененные» препараты. Речь идет, в первую очередь, об амоксициллине и амоксициллине/клавуланате. Именно эти препараты, особенно амоксициллин, составляют основу антибактериальной терапии у детей в мире. Несколько лучше обстоит ситуация с применением современных макролидов, но проблемой является стоимость большинства из них. В то же время, несмотря на разъяснительную работу, в амбулаторных условиях применяют гентамицин, линкомицин, оксациллин и др. В 2000 году на конференции, посвященной антибактериальной терапии при пневмониях, после анонимного анкетирования 30 профессоров по всей Украине было обнаружено, что 24 из них стартовым антибиотиком при лечении острой амбулаторной пневмонии определили гентамицин.

В детской практике чаще всего применяют β-лактамные антибиотики и макролиды. β-Лактамы – это большая группа антибактериальных средств, имеющих в своем составе β-лактамное кольцо. К ним относят пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы. β-Лактамные антибиотики имеют общий механизм действия – нарушение синтеза пептидогликана как основного компонента клеточной стенки бактерий. Они взаимодействуют с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ), которые являются ферментами (транспептидазы, карбоксипептидазы), локализирующимися в клеточной стенке бактерий. Взаимодействие с ПСБ обусловливает угнетение синтеза пептидогликана, который осуществляет поперечные сшивки.

β-Лактамы проявляют бактерицидную активность (за исключением действия на Enterococcus spp.), имеют короткий период полувыведения, элиминируются преимущественно через почки (за исключением оксациллина, цефтриаксона, цефоперазона), для них характерна перекрестная аллергенность (за исключением азтреонама). Препаратам этой группы свойственны общие механизмы резистентности, поскольку большое количество микроорганизмов способно синтезировать β-лактамазу, которая гидролизует β-лактамное кольцо и уменьшает связывание антибиотиков с ПСБ. β-Лактамаза может продуцироваться многими видами бактерий, включая грамположительные и грамотрицательные, аэробные и анаэробные штаммы.

Распространенность β-лактамазопродуцирующих штаммов варьирует в зависимости от вида бактерий, места и времени их выделения. Основными продуцентами β-лактамаз являются: Staphylococcus aureus (>90%), Moraxella catarrhalis (<90%), Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae (40-90%), Haemophillus influenzae (<40%), Bacteroides fragilis (40-100%). Однако частота продуцирования β-лактамаз различными патогенами также варьирует. Например, частота продукции β-лактамаз гемофильной палочкой в России не превышает 4% (данные в Украине, к сожалению, отсутствуют). Для преодоления разрушения антибиотиков β-лактамазами разработаны защищенные β-лактамные антибиотики, комбинированные с ингибиторами β-лактамаз (клавулановой кислотой, сульбактамом, тазобактамом), например амоксициллин/клавулановая кислота, тикарциллин/клавулановая кислота. Клавулановая кислота необратимо связывается с β-лактамазами, предотвращая ферментное разрушение β-лактамных антибиотиков бактерией.

В педиатрической практике широко применяются и антибиотики группы макролидов. Это класс антибиотиков, основой химической структуры которых является макроциклическое лактонное кольцо, включающее от 12 до 17 атомов углерода, к нему присоединены один или несколько углеводных остатков в виде боковых цепей.

Антимикробное действие макролидов обусловлено нарушением синтеза белка на этапе трансляции в клетках чувствительных микроорганизмов. Молекула антибиотика способна обратимо связываться с каталитическим центром рибосомальной 50S-субъединицы и вызывать отщепление растущей пептидной цепи от рибосомы. Связывание макролидов с 50S-субъединицей возможно на любой стадии рибосомального цикла.

Проникая в клетку, макролиды создают высокие внутриклеточные концентрации, что обусловливает их эффективность в отношении атипичных возбудителей. Подавляя процесс деления, они оказывают выраженное бактериостатическое действие на растущую популяцию микроорганизмов, а в высоких концентрациях – бактерицидное воздействие. Макролиды также обладают перекрестной резистентностью, проявляют постантибиотический эффект, способны накапливаться в макрофагах и нейтрофилах и оказывают иммуномодулирующее действие.

Макролиды активны в отношении грамположительной флоры – пневмококка, золотистого стафилококка, пиогенного стрептококка, листерий и пр., грамотрицательных возбудителей – бордетеллы, легионеллы, моракселлы, менингококка, хеликобактера, атипичной флоры – хламидий, микоплазм, уреаплазм. Эти препараты характеризуются умеренной избирательной активностью в отношении анаэробов (бактероидов) и энтеробактерий (исключая B. fragilis) и избирательной активностью в отношении атипичных микроорганизмов, хеликобактера, спирохет. К макролидам устойчивы семейство энтеробактерий, псевдомонады, бруцеллы.

Для лечения респираторных инфекций у детей целесообразно использовать β-лактамы (природные пенициллины, аминопенициллины, цефалоспорины), макролиды (азитромицин, кларитромицин, спирамицин). Неадекватна терапия аминогликозидами (кроме острой пневмонии у новорожденных с высоким риском развития менингита, сепсиса), фторхинолонами, лишенными антипневмококковой активности, ко-тримаксазолом.

Рекомендации по антибактериальной терапии при отите. Препаратом выбора считается амоксициллин. Альтернативны: при отсутствии эффекта – защищенные аминопенициллины, антипневмококковые фторхинолоны (по жизненным показаниям); при непереносимости β-лактамов – макролиды (азитромицин и др.) (Л.С. Страчунский, М.Р. Богомильский, 2000).

Антибактериальными препаратами выбора при тонзиллофарингите (ангине) у детей являются феноксиметилпенициллин, амоксициллин. Альтернативными – амоксициллин/клавуланат, азитромицин (Л.С. Страчунский, Т.М. Богданович, 2002). В метаанализе 2003 года была подтверждена более высокая активность ампициллина и амоксициллина по сравнению с цефиксимом.

При эпиглоттите у детей препаратами выбора считаются амоксициллин/клавуланат, ампициллин, цефалоспорины III поколения; альтернативными средствами – хлорамфеникол, ко-тримоксазол. Антибиотики назначают только парентерально (Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов, 2001).

В Кокрановском обзоре изучали применение антибактериальных средств при остром бронхите (1999). Амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, азитромицин, эритромицин сокращали длительность периода выделения мокроты на 0,6 дня, периода сниженной активности – на 0,7 дня, не влияли на другие показатели (длительность лихорадки, длительность и характер кашля). Был сделан вывод, что группу пациентов, которым были бы показаны антибиотики, выделить достаточно сложно, иногда это сделать не удается.

При неосложненной внебольничной пневмонии у детей препаратами выбора являются β-лактамы или современные макролиды (азитромицин, кларитромицин), применением которых при позитивной динамике заболевания ограничиваются. В случае отсутствия эффекта на основании проведенного микробиологического мониторинга проводится соответствующая этиотропная терапия ( рис.).

При осложненной внебольничной пневмонии назначают цефалоспорины II, III поколения в комбинации с макролидами. При негативной динамике проводят микробиологическую переоценку, по результатам которой в случаях выявления грамотрицательной флоры назначают цефалоспорины III поколения, аминогликозиды III поколения, грамположительной флоры – цефалоспорины IV поколения, карбапенемы, при грибковых поражениях – цефалоспорины III-IV поколения и флуконазол.

Является ли лечение по поводу пневмонии у детей короткими курсами азитромицина более эффективным?

После выведения препарата на фармакологический рынок отечественные педиатры стали назначать его 3-5-дневным курсом. По результатам метаанализа Contopoulos-Ionannidis и соавт. (2001) клиническая эффективность азитромицина при внебольничной пневмонии составила 94%, антибиотиков сравнения – 90,2%. Азитромицин является наиболее эффективным средством для лечения детей с острой пневмонией. В случае назначения азитромицина при внебольничной пневмонии существует незначительный риск его недостаточной эффективности. При этом частота побочных эффектов при применении азитромицина составляет 0,7%, тогда как при использовании амоксициллина/клавуланата – 4,0%, кларитромицина – 0,9%, эритромицина – 2,2%, цефаклора – 2,8%. Азитромицин может быть антибиотиком первой линии при лечении острой пневмонии у детей, поскольку частота его недостаточной эффективности составляет 1 больной из 50, которым назначается препарат.

При внутривенном использовании препарата эффективность возрастает еще больше, поскольку создаются более высокие, стабильные его концентрации в течение длительного времени (6 и более суток).

В настоящее время азитромицин для внутривенной инфузии можно использовать у детей старшего возраста, начиная с 16 лет. По мере накопления опыта, возможно, увеличится частота его использования у детей младшего возраста. Однако для этого необходимо провести новые рандомизированные клинические исследования по оценке его эффективности и безопасности у детей до 16 лет.

Подготовил Анатолий Артюшенко