Ступенчатая терапия: какие возможности имеются сегодня?

Не секрет, что антибактериальная терапия – один из наиболее проблемных разделов фармакотерапии. Какие антибиотики лучше назначить больному и в какой дозе? Как своевременно определить, эффективен ли препарат? Как обеспечить наиболее эффективное и безопасное лечение больного?

тематический номер: ИНФЕКЦИИ В ПРАКТИКЕ ВРАЧА

Эти вопросы волнуют врачей всех специальностей, поскольку с инфекционной патологией случается регулярно сталкиваться всем нам. И каждый раз, несмотря на массу существующих рекомендаций, протоколов, стандартов, посвященных антибактериальной терапии, выстраивать тактику ведения больного приходится строго индивидуально.

Однако существуют общие подходы, которые имеют универсальный характер, поскольку четко доказали свои преимущества в многочисленных исследованиях согласно требованиям доказательной медицины. К таким подходам можно отнести, в частности, принцип ступенчатой терапии антибиотиками. Любопытно, что термин этот широко применяется только в последние годы, хотя существует и доказал свою целесообразность уже несколько десятилетий назад. Очевидно, ученые и практические врачи все больше обращают внимание не только на эффективность терапии, но и на дополнительные ее характеристики – удобство для пациента, фармакоэкономические преимущества. Несомненно: эффективность лечения должна быть первым и главнейшим условием, и это золотое правило никто не отменял; однако нет необходимости избегать дополнительных преимуществ, которые позволяют сделать лечение более комфортным для пациента и одновременно более выгодным для здравоохранения. Тем более, что «выгода» в здравоохранении обозначает прежде всего «сохраненное здоровье» и «спасенные жизни».

О том, что собой представляет ступенчатая терапия, и об отдельных ее аспектах в терапии и педиатрии рассказывает заведующий кафедрой педиатрии № 2 с курсом медицинской генетики и неонатологии Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца, доктор медицинских наук, профессор Александр Петрович Волосовец.

– Что такое ступенчатая антибиотикотерапия и в чем состоит ее актуальность?

– За всю историю человечества не было в мире лекарств, которые спасли столько жизней, как антибиотики. Однако анализируя опыт и успехи применения антибиотикотерапии в практике лечения инфекционной патологии, следует вспомнить, что во всем мире расходы лечебных учреждений на приобретение лекарственных средств в среднем составляют 15-20% от бюджета, при этом на долю антимикробных препаратов приходится 50-60% этой суммы. Такие высокие экономические затраты оправданы, однако заставляют нас искать новые, менее дорогостоящие способы лечения пациентов. Именно таким способом является так называемая ступенчатая терапия («sequential therapy», «streamline therapy», «step-down therapy», «switch therapy», «follow-on therapy», «deescalation therapy»).

Ступенчатая терапия актуальна при тяжелом течении заболевания и заключается в том, что лечение должно начинаться с парентерального введения эффективного антибиотика, а при улучшении клинического состояния пациента следует в возможно более короткие сроки перейти на пероральный путь приема этого же препарата. Это – классическая ступенчатая терапия. Переход же на пероральное введение антибиотика другой группы получил название ступенчатой последовательной терапии.

Первые работы по ступенчатой терапии появились в медицинской литературе еще в 1970-е гг., когда T. Tetzlaff и соавт. (1978), C. Prober, A. Yaeger (1979) в своих работах показали клиническую эффективность ступенчатого подхода при лечении остеомиелита и инфекционного артрита, используя различные парентеральные и пероральные β-лактамные антибиотики. Обращает на себя внимание и исследование R. Feigin и соавт. (1975), которые успешно применяли при этих заболеваниях парентеральный клиндамицин с последующим переходом на его оральную форму. Ступенчатая антибактериальная терапия пневмонии впервые была проведена в 1985 г. F. Shann и соавт., которые использовали у детей Папуа и Новой Гвинеи тактику последовательного назначения хлорамфеникола в парентеральной, а затем и пероральной лекарственных формах. Однако только спустя два года R. Quintiliani и соавт. (1987) научно обосновали этот новый подход к применению антибактериальных препаратов. Таким образом, ступенчатая терапия в лечении инфекционной патологии авторитетно рекомендуется вот уже двадцать лет.

– В чем основные преимущества ступенчатой терапии?

– Основная идея ступенчатой терапии заключается в сокращении длительности парентерального введения противомикробного препарата, что приводит к значительному уменьшению стоимости лечения, сокращению сроков пребывания больного в стационаре при сохранении высокой клинической эффективности терапии. Преимущества такой терапии как для пациента, так и для здравоохранения не вызывают сомнений: это и уменьшение количества инъекций, что делает лечение более комфортным и уменьшает риск постинъекционных осложнений; это и возможность выписаться из стационара раньше и продолжить лечение в домашних условиях, что способствует снижению риска нозокомиальной инфекции и лучшей психологической и социальной адаптации больного. Особенно это актуально в педиатрии, где сама инъекция представляет собой серьезную психологическую травму для больного ребенка.

По данным исследования В.Е. Новикова и соавт., которое было проведено в 1999 г. в Москве, при ступенчатой терапии средняя продолжительность парентерального применения антибиотика при пневмонии составляет 2-3 дня, а пероральная терапия проводится 5-7 дней. Это, по данным авторов исследования, снижает стоимость лечения на 30-60%, что подчеркивает экономическую целесообразность ступенчатой антибактериальной терапии пневмоний.

– Каково же реальное место ступенчатой терапии в современной медицине?

– Несмотря на очевидные преимущества ступенчатой терапии, в силу различных причин (прежде всего – сложившихся стереотипов) она не всегда применяется на практике. По данным R. Quintiliani и соавт. (1991) до 75% госпитализированных пациентов с различными инфекциями могли быть переведены с парентерального на пероральный путь введения антибактериальных препаратов.

На сегодня ступенчатая терапия одобрена FDA (США), и ее принципы изложены в Общих рекомендациях этой организации по проведению клинических испытаний. Перечень инфекционных заболеваний, при которых проведены контролируемые клинические испытания по этому поводу, благодаря чему накоплен значительный опыт ступенчатой антибактериальной терапии, включает пневмонию, инфекции урогенитального тракта, септицемию, инфекции кожи и мягких тканей, остеомиелит, интраабдоминальные инфекции.

– Как обеспечить наибольшую эффективность и безопасность ступенчатой терапии?

– Основными условиями безопасного перехода на пероральную терапию являются следующие. Прежде всего следует помнить, что перевод пациента на пероральный антибиотик должен осуществляться в сроки, когда удается убедительно продемонстрировать адекватный клинический и лабораторный ответ больного на начатую внутривенную терапию. Кроме того, у пациента должна быть нормальная гастроинтестинальная абсорбция. Разумеется, тяжелое состояние пациента с нестабильной гемодинамикой, требующее помещения в отделение реанимации и интенсивной терапии, исключает возможность перехода на прием антибиотика внутрь.

Предпочтение при переходе с парентерального на пероральный прием следует отдавать препарату с наибольшей биодоступностью; ее необходимо учитывать и при определении оптимальной дозы. При назначении антибиотика врач должен быть уверен, что концентрация препарата в очаге инфекции будет превосходить минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для возбудителя. Наряду с этим следует учитывать такие фармакодинамические параметры, как время сохранения концентрации выше МПК, площадь под фармакокинетической кривой и другие.

– Какие из препаратов и способов их применения, с вашей точки зрения, более всего соответствуют этим требованиям?

– Сегодня применяются различные подходы к ступенчатой антибактериальной терапии инфекций нижних дыхательных путей, прежде всего – внебольничной пневмонии. Хотелось бы обратить внимание на исследование P. Brande и соавт. (1997), где была показана целесообразность перехода с парентерального антибиотика цефуроксима (длительность применения – 2-3 дня) на пероральный цефуроксим аксетил (7 дней). Клиническая эффективность такой тактики лечения, по данным авторов исследования, достигла 100%.

Цефалоспорины вообще имеют огромное значение для клинической медицины, в том числе и для педиатрии. Так, цефалоспорины I поколения активны против грамположительной кокковой флоры, за исключением MRSA и энтерококков; цефалоспорины II поколения отличаются высокой активностью против грамотрицательных патогенов; цефалоспорины III поколения еще более активны против грамотрицательных бактерий, особенно Enterobacteriaceae. Хорошо известны такие парентеральные цефалоспорины, как цефазолин (I поколение), цефуроксим (II), цефотаксим (III), цефепим (IV); пероральные – цефалексин, цефадроксил (I), цефуроксим аксетил, цефаклор (II), цефиксим, цефтибутен, цефподоксин (III).

В контексте ступенчатой терапии хотелось бы обратить внимание на такой цефалоспорин, как цефуроксим. Это один из наиболее широко применяемых цефалоспоринов II поколения, который выпускается как в формах для парентеральных инъекций, так и для перорального приема. Пероральный препарат цефуроксима – цефуроксим аксетил – выпускается компанией Bilim Pharmaceuticals под названием Энфексия в виде таблеток по 250 и 500 мг. Следует напомнить, что цефуроксим аксетил является пролекарством и после приема внутрь он быстро гидролизируется в слизистой оболочке тонкой кишки до активного вещества – цефуроксима. При его применении внутрь в дозе 500 мг уже через 3 часа в крови обнаруживается максимальная концентрация цефуроксима (от 4 до 8 мг/л); в легочной ткани его концентрация после приема той же дозы составляет 2,2-3,8 мг/л, что превышает МПК для основных возбудителей внебольничной пневмонии.

К препарату чувствительны ведущие возбудители инфекций дыхательных путей (S. pneumoniae, H. influenzae), мочевой системы (E. coli, Klebsiella pneumoniae) и другие патогены. Известный российский ученый член-корреспондент РАМН, профессор Л.С. Страчунский подчеркивал: «Цефуроксим более активен, чем цефалоспорины I поколения, в отношении H. influenzae, M. catarrhalis (включая β-лактамазопродуцирующие штаммы), E. coli, P. mirabilis, P. vulgaris и других, но так же, как и цефалоспорины I поколения, активен по отношению к стрептококкам, стафилококкам (включая MRSA)». В связи с этим Энфексия показана к применению при инфекциях верхних и нижних отделов дыхательной системы, мочевой системы, кожи и мягких тканей, может также применяться при гонорее, болезни Лайма. Доктор медицинских наук, профессор В.К. Таточенко, в свою очередь, акцентирует внимание на том, что цефуроксим целесообразно использовать при обоснованном подозрении на гемофильную инфекцию у детей, которая, как известно, имеет очень важное значение в педиатрической практике.

– Как обстоит дело с безопасностью этого препарата?

– По мнению авторитетного ученого, доктора медицинских наук, профессора А.П. Викторова (2006), на цефалоспорины аллергические реакции встречаются реже, чем на антибиотики пенициллинового ряда.

В соответствии со степенью риска аллергических реакций цефалоспорины располагаются в таком порядке (по убыванию риска): цефтриаксон > цефоперазон > цефокситин > цефтазидим > цефотаксим > цефуроксим. Таким образом, цефуроксим в ряду других цефалоспоринов в этом отношении находится в наиболее выигрышном положении.

– В каких случаях можно применять цефуроксим непосредственно для ступенчатой терапии?

– Цефуроксим широко применяется в схемах ступенчатой терапии внебольничной пневмонии. По этому поводу проведены многочисленные исследования, подтвердившие его целесообразность в качестве антибактериального препарата, предназначенного как для начальной парентеральной терапии, так и для последующего перорального приема.

Показательны результаты исследования профессора С.В. Яковлева и соавт. (1998), где изучалась сравнительная эффективность двух схем лечения цефуроксимом: 7-дневной ступенчатой терапии цефуроксимом (3-5 дней цефуроксим парентерально 750 мг, затем цефуроксим аксетил перорально по 500 мг каждые 12 часов) и 7-дневной терапии парентеральным цефуроксимом в дозе 750 мг каждые 8 часов. Было установлено, что выраженность клинического и бактериологического эффекта в обеих группах больных существенно не различалась. Таким образом, ступенчатая терапия позволяет существенно снизить стоимость лечения без снижения его эффективности.

Ступенчатая терапия с назначением цефуроксима широко применяется также в детской урологии и является эффективным способом лечения инфекций мочевых путей. Примером такой терапии является парентеральное назначение цефуроксима до 2 суток нормальной температуры тела либо до получения отрицательного результата посева мочи; в дальнейшем цефуроксим назначается перорально. Длительность такой терапии составляет до 14 дней, включая период парентерального лечения.

Таким образом, практическому врачу следует взять на заметку, что цефуроксим аксетил (Энфексия) – это рекомендуемый альтернативный препарат для лечения распространенных инфекций респираторного тракта и мочевой системы, в том числе и у детей, и является препаратом выбора при инфекции, вызванной H. influenzae. Препарат удобен в применении в схемах ступенчатой терапии, что позволяет достигать хороших результатов при низкой стоимости лечения.

Подготовила Ирина Старенькая