Заболевания поджелудочной железы: современный взгляд на проблему

Частота заболеваний органов пищеварения в Украине неуклонно растет. В значительной мере это вызвано нерациональным питанием, злоупотреблением алкоголя, ухудшением экологической обстановки. Большинство заболеваний сопровождается значительными нарушениями процессов пищеварения, в первую очередь сопровождающееся уменьшением продукции или экскреции пищеварительных ферментов. Хронический панкреатит – заболевание, сопровождающееся экзокринной недостаточностью поджелудочной железы, – можно назвать одним из наиболее проблемных в отечественной гастроэнтерологии.

H. Spiro в 1994 году определил хронический панкреатит как повторяющиеся атаки панкреатита, ведущие к прогрессирующему анатомическому и функциональному повреждению поджелудочной железы. При этом морфологического и функционального восстановления ее не наступает, после каждой атаки формируются очаги фиброза, и в результате развивается функциональная недостаточность поджелудочной железы.

Распространенность хронического панкреатита среди населения Украины, по некоторым данным, составляет 25-30 человек на 100 тыс. населения. За последние 30-40 лет количество больных хроническим панкреатитом увеличилось в 2 раза, первичная инвалидизация достигла 15%.

О сложностях и проблемах, которые чаще всего возникают в диагностике и лечении хронического панкреатита, нашему корреспонденту рассказали виднейшие специалисты в области гастроэнтерологии.

Начал разговор директор Института терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Олег Яковлевич Бабак.

– Олег Яковлевич, с какими проблемами сталкиваются украинские врачи при диагностике и лечении панкреатитов?

– Проблем, касающихся диагностики и лечения панкреатитов, немало. Это связано с уникальностью поджелудочной железы как органа, выполняющего множество различных функций, необходимых для нормальной жизнедеятельности организма. Поджелудочная железа очень чутко реагирует на любые изменения, происходящие не только в органах пищеварения, но и в обмене веществ, эндокринной, сосудистой системах. Именно этим обусловлено возникновение вторичных или реактивных панкреатитов. Поджелудочная железа чувствительна к характеру и качеству продуктов питания, поскольку непосредственно участвует в процессах переваривания. Она подвержена воздействию экзогенных повреждающих факторов, наиболее частыми из которых являются бактерии, вирусы, алкоголь. Экзогенное повреждение поджелудочной железы тоже нередко приводит к развитию панкреатита. Множество этиологических факторов вызывает развитие воспаления поджелудочной железы, что и определяет сложность не только диагностики, но и лечения панкреатита.

– В чем состоят сложности диагностики хронического панкреатита?

– Одна из причин – трудность визуализации органа. Поджелудочная железа – это орган, который нельзя «осмотреть», как пищеварительный канал (эндоскопическим методом) или печень (изучая морфологию ее биоптата). Судить о структуре поджелудочной железы можно лишь косвенно, используя лучевые методы исследования (ультразвуковую диагностику, компьютерную томографию). В большинстве случаев состояние поджелудочной железы определяют по показателям ее функции, наиболее признаны в настоящее время дыхательные тесты и определение эластазы в кале. Однако проводят эти исследования лишь в некоторых специализированных центрах, и они доступны далеко не всем пациентам. На практике при диагностике хронического панкреатита врач в большинстве случаев ориентируется на клинические признаки заболевания.

Определенные сложности возникают при лечении хронических панкреатитов. Несмотря на разработанные стандарты лечения, эффективная терапия хронических панкреатитов представляет в ряде случаев сложную задачу. При лечении важно не только учитывать исходное состояние самой железы и других органов пищеварения, но и наличие сопутствующей или фоновой патологии.

– Какова роль ферментных препаратов (ФП) в лечении хронических панкреатитов?

– ФП занимают центральное место в лечении панкреатитов и выполняют две основные функции. Первая – это заместительная терапия, то есть недостающие ферменты поджелудочной железы вводятся извне в виде ФП и участвуют в пищеварении наряду с естественными ферментами. Вторая функция – создание функционального покоя поджелудочной железы. Ферментные препараты позволяют поджелудочной железе сократить выработку собственных ферментов, что способствует снижению давления в панкреатических протоках и ее функциональному покою. При снижении протокового давления удается купировать болевой синдром, если он обусловлен протоковой гипертензией, которая часто наблюдается при хронических панкреатитах.

Из всего многообразия ферментных препаратов остановлюсь на минимикросферических, которые сегодня признаны золотым стандартом в лечении панкреатитов. В нашей клинике мы отдаем предпочтение ферментному препарату Креон. Применение его у пациентов с обострениями или атакой хронического панкреатита позволяет быстрее и легче уменьшить силу и остроту клинических проявлений заболевания, достигнуть его ремиссии.

О преимуществах и недостатках различных лекарственных форм ферментных препаратов, применяемых для лечения заболеваний, которые вызваны экзокринной недостаточностью поджелудочной железы, рассказывает заведующая кафедрой внутренних болезней №1 Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького, доктор медицинских наук, профессор Наталья Борисовна Губергриц.

– Наталья Борисовна, при каких заболеваниях, кроме хронического панкреатита, целесообразно назначать ферментные препараты в качестве заместительной терапии?

– Показания для применения этих препаратов достаточно широки. Кроме хронического панкреатита, ФП назначают больным, у которых в результате того или иного заболевания существенно страдает паренхима поджелудочной железы и, соответственно, снижается ее функция. Например, киста поджелудочной железы, поражая значительную часть органа, приводит к существенному снижению секреции панкреатических ферментов. В заместительной терапии ФП нуждаются больные, перенесшие оперативное вмешательство, в ходе которого произведена резекция поджелудочной железы или панкреатэктомия.

Важным показанием для назначения ФП является такое распространенное и очень плохо поддающееся диагностике заболевание, как муковисцидоз. Раньше считалось, что муковисцидоз встречается только у детей, но сегодня данное заболевание все чаще диагностируется и у взрослых. При муковисцидозе наблюдается более тяжелая панкреатическая недостаточность, чем при хроническом панкреатите. Дети и взрослые пациенты, страдающие этим заболеванием, нуждаются в пожизненной заместительной терапии высокими дозами ферментных препаратов.

Касаясь вопроса панкреатической недостаточности (ПН), следует сказать, что она бывает первичной и вторичной. Причиной первичной ПН является недостаточность секреторной функции самой поджелудочной железы, в результате которой паренхима органа не в состоянии продуцировать необходимое для нормального пищеварения количество ферментов. При вторичной ПН секреторная функция поджелудочной железы не нарушена, однако ферменты по тем или иным причинам не выполняют свою функцию. В этом плане классическим примером и показанием для заместительной терапии являются холестатические заболевания печени, при которых нарушение желчеотделения связано с дисфункцией желчного пузыря, сфинктера Одди, с желчнокаменной болезнью и другой патологией.

Наша справка

Муковисцидоз (с развитием кистозного фиброза поджелудочной железы) - системное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, поражающее экзокринные железы организма; у новорожденных частота его встречаемости - 1:2000 - 1:2500.

В 1989 году расшифрована структура гена, регулирующего синтез белка, который отвечает за консистенцию секретов экзокринных желез и называется трансмембранным регулятором муковисцидоза. Мутация гена вызывает нарушение структуры и функции синтезируемого белка, что приводит к увеличению вязкости и густоты секрета, выделяемого железами.

Сегодня известно более 120 генных мутаций, которые приводят к развитию муковисцидоза, что определяет полиморфизм клинической картины заболевания. Наиболее распространенные формы муковисцидоза: смешанная, или легочно-кишечная форма (75-80%), респираторная (15-20%) и кишечная (5%).

– Почему ферменты не выполняют своей функции при вторичной панкреатической недостаточности?

– Дело в том, что подавляющая часть ферментов поджелудочной железы продуцируется в неактивном состоянии, что является своеобразной защитой органа от самопереваривания. Активация панкреатической липазы осуществляется в двенадцатиперстной кишке желчными кислотами – основным компонентом желчи. Кроме того, желчные кислоты эмульгируют жиры, входящие в состав химуса, подготавливая их для взаимодействия с липазой. В том случае, когда желчеотделение нарушено, активация липазы, эмульгация жиров и другие, зависящие от желчи реакции, не осуществляются должным образом. Даже если панкреатическая липаза синтезируется поджелудочной железой в достаточном количестве, без активации она не реализует свое действие в полной мере. Этот вариант вторичной ПН называют гепатогенным, или холагенным.

Кроме гепатогенной, существует энтерогенная вторичная ПН, которая клинически проявляется энтеритом, дисбиозом кишечника и другими патологическими состояниями. Нельзя забывать о вторичной сосудистой ПН у пожилых людей и гастрогенной ПН, которая возникает у пациентов, перенесших резекцию желудка либо исходно имеющих низкую желудочную секрецию, вызванную другими причинами. У таких пациентов поджелудочная железа здорова, однако ее экзокринная функция не стимулируется должным образом.

ФП назначают и по некоторым другим показаниям, например для устранения таких нежелательных последствий переедания, как ощущение тяжести в желудке, метеоризм, отрыжка, нарушения стула. Одним из классических препаратов, который используется в перечисленных случаях, является фестал.

– Наталья Борисовна, целесообразно ли назначение ферментных препаратов для лечения обострений хронического панкреатита?

– Нужно сказать, что обострения хронического панкреатита бывают разной выраженности. Если они приближаются по интенсивности к острому панкреатиту, то ФП применять не рекомендуется, с целью заместительной терапии, купирования болевого синдрома целесообразнее назначать эти препараты только при умеренном обострении хронического панкреатита. По сути, острый панкреатит (кроме фазы стихающего обострения), во время которого идет аутолиз или самопереваривание ткани поджелудочной железы, – основное противопоказание к назначению ФП.

– Как вы охарактеризуете эффективность и качество ФП, распространенных на фармацевтическом рынке Украины?

– Дело в том, что имеющиеся сегодня на рынке Украины ФП в большинстве своем представлены в таблетированной форме, которая была актуальна в середине прошлого столетия; с тех пор мировая фармацевтическая промышленность шагнула далеко вперед. Сегодня мы имеем четыре поколения препаратов, в том числе минимикросферические, безусловным лидером среди которых является Креон.

На мой взгляд, основное преимущество минимикросферических ФП перед таблетированными – размер формы выпуска. Еще в 60-70 годах в многочисленных исследованиях ученые-физиологи доказали, что в процессе пищеварения из желудка беспрепятственно эвакуируются только частицы химуса, которые имеют диаметр не более 2 мм, диаметр же таблетки достигает в большинстве случаев 5 мм и более. Это приводит к тому, что ФП в форме таблеток эвакуируются позже, когда химус в проксимальных отделах двенадцатиперстной кишки уже отсутствует. Это явление называется асинхронизм. В результате, таблетки панкреатина обеспечивают высокую активность панкреатических ферментов в двенадцатиперстной кишке в период, когда в этом уже нет необходимости, что еще больше угнетает экзокринную функцию поджелудочной железы.

Ферментный препарат Креон, выпускаемый в виде минимикросфер, которые имеют диаметр 1,5 мм и менее, такого недостатка, как асинхронизм, не имеет. Минимикросферы, обладая очень большой площадью соприкосновения с химусом, беспрепятственно с ним смешиваются и одновременно удаляются из желудка.

Одним из важных преимуществ Креона является очень высокая активность самих ферментов, содержащихся в препарате, а также наличие надежной кислотоустойчивой оболочки у каждой минимикросферы, которая позволяет сохранить 98% активности панкреатических ферментов даже при длительном воздействии желудочной кислоты. Кроме липазы, которая входит во многие ферментные препараты, Креон содержит несколько дополнительных липолитических ферментов, имеет очень хорошее соотношение колипаза/липаза – 1,9 (норма – 1,0), которое в значительной степени способствует реализации действия липазы.

Многие ФП, зарегистрированные за рубежом, в составе своей оболочки имеют вещество эудрагит, которое при длительном поступлении в организм способствует развитию такого тяжелого заболевания, как фиброзирующая колопатия. Оболочка Креона не содержит данного вещества, поэтому многолетняя заместительная энзимотерапия данным препаратом абсолютно безопасна в этом отношении.

– Как давно вы используете Креон в клинической практике?

– Мое заочное знакомство с Креоном состоялось в конце 80-х – начале 90-х годов, когда он только лишь появился в России. Мы получали хвалебные отзывы наших российских коллег, которые начали применять Креон в клинической практике. Уже тогда у нас было очень много больных с заболеваниями поджелудочной железы, которым этот препарат был крайне необходим. Появившись в Украине, препарат оправдал наши надежды. Он доказал неоспоримое превосходство перед таблетированными ФП, используемыми для лечения заболеваний, вызванных экзокринной недостаточностью поджелудочной железы, по сути, на отечественном рынке препаратов заместительной энзимотерапии произошел переворот. Я должна сказать, что так считаю не только я, но и большинство отечественных панкреатологов. Скажу больше: таково мнение панкреатологов всего мира.

Эффективность минимикросферических ФП для заместительной терапии при внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы соответствует уровню доказательности А, который отражает высокую достоверность исследований, основанную на заключениях систематических обзоров, получаемых путем системного поиска данных из всех опубликованных клинических испытаний, в том числе рандомизированных и плацебо контролируемых, критической оценки их качества и обобщения результатов методом метаанализа.

Проведено также множество исследований, соответствующих уровню В, который свидетельствует об умеренной достоверности, основанной на результатах, по меньшей мере, нескольких независимых рандомизированных контролируемых клинических испытаний.

Исследования обоих уровней доказывают бесспорное превосходство минимикросферических ФП по сравнению с таблетированными. Исследования столь убедительны, что проведение их завершилось в конце 80-х – начале 90-х гг., так как не было необходимости что-либо еще доказывать.

Одна из работ, которая подтверждает недостаточную эффективность таблетированных ФП в качестве заместительной терапии, представлена S. Mundlos et al. (1991). С помощью дыхательных тестов показано, что ФП, имея диаметр более 2 мм, не увеличивают абсорбцию жира. Кроме того, таблетированные препараты, даже в больших дозах, не приводят к полному исчезновению стеатореи вследствие асинхронизма. Асинхронизм поступления из желудка таблетированных препаратов и химуса подтвержден значительной разницей между активностью ферментных препаратов in vitro и их эффективностью in vivo, которая была значительно ниже. Отмечалось, что асинхронизм может способствовать тому, что таблетированные ФП, продвигаясь по пищеварительному тракту отдельно от химуса, могут даже выходить интактными с калом.

– Применяются ли сегодня таблетированные ферментные препараты для лечения хронического панкреатита в странах Западной Европы?

– Таблетированные ФП для лечения хронического панкреатита за рубежом давно не применяются, европейские врачи используют эту лекарственную форму только для купирования неприятных симптомов после переедания.

В Украине таблетированные препараты широко применяют не только для купирования дискомфорта после переедания, но и для лечения хронического панкреатита. Мне очень тяжело наблюдать, когда вместо таких современных эффективных и доступных ФП, как Креон, у нас используют препараты, которые были актуальны в 50-х годах прошлого века. Фирмы-производители таблетированных препаратов ведут в Украине активную рекламную компанию своей продукции, чем показывают всему миру, что Украина является страной третьего мира или «банановой республикой», где не заботятся о здоровье своих граждан.

Продолжила беседу заведующая кафедрой гастроэнтерологии Харьковской медицинской академии последипломного образования, доктор медицинских наук, профессор Татьяна Дмитриевна Звягинцева.

– Татьяна Дмитриевна, каковы особенности купирования болевого синдрома при острых атаках хронического панкреатита, исходя из патогенеза абдоминальной боли?

– Патогенез абдоминальной боли при острых атаках хронического панкреатита связан с накоплением в ацинарных клетках продуктов перекисного окисления липидов, свободных радикалов, вызывающих повреждение клеток, воспаление, синтез цитокинов, белков острой фазы.

Предполагается также роль врожденного или приобретенного дефекта синтеза литостатина, приводящего к преципитации белка и кальция и обструкции мелких протоков с последующим перидуктальным воспалением и фиброзом. Причиной хронического алкогольного панкреатита считают прямое токсическое и метаболическое действие этанола, сопровождающееся отложением липидов в поджелудочной железе, липонекрозом, фиброзом и атрофией органа. Генез хронического панкреатита сводится к повреждению поджелудочной железы вследствие внутрипанкреатической активации собственных ферментов. Трипсину отводится пусковая роль в активации калликреин-кининовой системы крови и тканей с образованием и выбросом биогенных аминов, обеспечивающих болевой синдром, желудочно-кишечную диспепсию, тромбогеморрагические изменения на уровне микрососудов. Этот же механизм в большинстве случаев поддерживает патологический процесс при хроническом панкреатите.

Клинические проявления хронического панкреатита многообразны и определяются его патофизиологическими механизмами, фазой заболевания и степенью функциональных расстройств. Характерным и основным клиническим проявлением хронического панкреатита является болевой синдром, который провоцируется употреблением алкоголя, жирной, грубой, жареной пищи, сырых фруктов и овощей, концентрированной углеводной пищи, холодных и газированных напитков.

Боль при хроническом панкреатите может быть связана с нарушением оттока панкреатического сока, увеличением объема секреции и ишемией поджелудочной железы, воспалением перипанкреатической клетчатки, а также изменением нервных окончаний и сдавлением окружающих органов и тканей (желчных протоков, желудка, двенадцатиперстной кишки).

– На какие звенья патогенеза хронического панкреатита в первую очередь должны быть направлены лечебные мероприятия?

– Исходя из патогенетической сущности хронического панкреатита основные лечебные мероприятия должны быть направлены на угнетение секреторной деятельности поджелудочной железы и на инактивацию циркулирующих в крови биогенных аминов. Подавление экзокринной функции поджелудочной железы достигается различными путями. Одним из них является торможение панкреатической секреции по механизму обратной связи в результате введения ФП. При этом создается функциональный покой поджелудочной железы, что способствует замедлению процессов деструкции паренхимы органа, снижению напряжения его капсулы, уменьшая тем самым болевой синдром.

Другим механизмом понижения секреторной деятельности поджелудочной железы является угнетение кислотообразования в желудке. Как известно, хлористоводородная кислота высвобождает секретин и холецистокинин-панкреозимин – основные гормоны, стимулирующие внешнесекреторную деятельность поджелудочной железы.

Таким образом, угнетение кислотопродуцирующей функции желудка приводит к уменьшению экзокринной функции органа за счет уменьшения объема секреции и уровня бикарбонатов. Известно, что секретин наряду с холецистокинином провоцирует феномен «уклонения» ферментов в кровь. Блокада секретина уменьшает не только секрецию панкреатического сока, но и инкрецию ферментов в кровь.

– Препараты каких фармакологических групп наиболее эффективно подавляют желудочную и панкреатическую секреции?

– Эффективной группой препаратов, угнетающих как базальную, так и стимулированную желудочную и панкреатическую секреции и ингибирующих биологически активные вещества, являются инъекционные формы блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов, ингибиторы Н⁺/К⁺-АТФазы париетальной клетки. С этой же целью используются антациды, селективные блокаторы М₁-холинорецепторов.

Назначение ингибиторов протонной помпы (ИПП) сдерживалось отсутствием инъекционных форм препаратов. В настоящее время с появлением инъекционных форм ИПП (омез, контролок) использование их у больных хроническим панкреатитом способствует достижению эффекта за более короткий срок лечения, так как они являются мощными ингибиторами образования соляной кислоты в желудке. При приеме средней терапевтической дозы ИПП 1 раз в день желудочное кислотовыделение в течение суток подавляется на 80-98%, при этом наблюдается выраженный обезболивающий эффект при панкреатитах у больных, резистентных к блокаторам Н2-гистаминовых рецепторов.

Характеризуя фармакологические свойства ИПП, следует отметить, что уже получены данные об иммуномодулирующей активности этой группы препаратов, которая заключается в подавлении цитотоксического действия и хемотаксиса естественных киллеров и полиморфноядерных лейкоцитов, что говорит о дополнительном протективном влиянии ИПП при панкреатитах.

– Какие ферментные препараты вы используете с целью купирования абдоминальной боли?

– Для снятия болевого синдрома необходимы препараты с высоким содержанием трипсина и химотрипсина. Сегодня в арсенале клиницистов имеется препарат Креон 25000, в котором содержание протеаз составляет 1000 ЕД Ph.Eur.U. При приеме Креона 25000 возрастает интрадуоденальная концентрация трипсина и срабатывает механизм обратного торможения панкреатической секреции. По мнению некоторых ученых, механизм обратного торможения реализуется при поступлении ферментов в полость двенадцатиперстной кишки натощак, поэтому с целью купирования боли ферментные препараты следует применять по иной схеме, чем при коррекции экскреторной недостаточности. Можно рекомендовать Креон 25000 по следующей схеме: одна капсула применяется натощак за 20 минут до еды для торможения панкреатической секреции, другая – во время еды для коррекции экскреторной недостаточности.

Постоянный прием ферментных препаратов, рекомендуемый больным хроническим панкреатитом в стадии ремиссии, имеет целью не только улучшение переваривания, но и способствует профилактике рецидивов заболевания, ограничивая повышение протокового давления, т. е. создает необходимые условия для функционального покоя поджелудочной железы.