Что нужно знать гастроэнтерологу о сахарном диабете третьего типа?

Эпидемиология Эпидемиология вторичного сахарного диабета (СД) при патологии поджелудочной железы (ПЖ), в частности при панкреатитах, изучена недостаточно. Это объясняется, прежде всего, сложностью диагностики хронического панкреатита (ХП) как такового.

Эпидемиология

Эпидемиология вторичного сахарного диабета (СД) при патологии поджелудочной железы (ПЖ), в частности при панкреатитах, изучена недостаточно. Это объясняется, прежде всего, сложностью диагностики хронического панкреатита (ХП) как такового. При остром панкреатите опубликованы более четкие эпидемиологические данные. Например, показано, что преходящая гипергликемия при остром панкреатите развивается приблизительно в половине случаев, а устойчивая гипергликемия после перенесенного острого панкреатита сохраняется с частотой до 15%. Преходящая гипергликемия развивается и при обострении ХП, что связано с отеком ПЖ и ингибирующим влиянием трипсина (а его содержание в крови при остром панкреатите и обострении ХП повышается) на продукцию инсулина. По мере разрешения панкреатической атаки уровень глюкозы в крови чаще нормализуется. СД, по различным данным, развивается у 10-90% больных ХП, причем в половине случаев – инсулинозависимый СД (ИЗСД). Столь большая разница данных литературы по поводу частоты СД при ХП связана как с плохой диагностикой основного заболевания, так и с различной вероятностью развития эндокринных нарушений при различных формах ХП.

Нарушение толерантности к углеводам, как правило, развивается уже на ранней стадии ХП. СД может также формироваться в начале клинической манифестации ХП, но все же чаще устойчивое нарушение углеводного обмена возникает в среднем через 5 лет после начала основного заболевания. Далее частота развития СД при ХП приобретает линейную зависимость от времени. Например, по данным D. Malka и соавт. (2000), при манифестации ХП СД диагностируется в 10% случаев, причем в 2% случаев – ИЗСД. Через 10 лет от начала основного заболевания СД выявляется уже в 50±3% случаев, ИЗСД – в 26±3% случаев. Через 25 лет течения ХП эти показатели составляют соответственно 83±4% и 53±6%. Ежегодная вероятность развития СД при ХП составляет 3,5%, а ИЗСД – 2,2%. Следовательно, почти у 80-90% больных, страдающих ХП, через 25 лет от начала ХП крайне велика вероятность развития СД.

Патогенез

Как видно из приведенных выше эпидемиологических данных, СД развивается далеко не у всех больных ХП. Этот факт не нашел окончательного объяснения. При ХП островковые клетки часто хорошо сохраняются, несмотря на выраженное повреждение ацинарных клеток. Механизм относительной сохранности эндокринных клеток по сравнению с деструкцией экзокринной паренхимы при ХП не ясен, но может быть связан с преимущественным увеличением индекса апоптоза ацинарных клеток, по сравнению с островковыми клетками. Вероятно, это происходит из-за того, что последние имеют механизм блокирования апоптоза.

Патогенез панкреатогенного СД объясняют, главным образом, развивающейся по мере прогрессирования ХП деструкцией и склерозом инкреторного аппарата. Однако не исключено аутоиммунное воздействие на островковые клетки. В частности, придают значение формирующимся при ХП аутоантителам к клеткам протокового эпителия, т. е. антителам к карбоангидразе I и II, которые могут вызывать повреждение островковых клеток. Но подобные аутоантитела были выявлены, главным образом, у больных идиопатическим ХП и синдромом Шегрена, а отчетливой связи с СД выявлено не было. Кроме того, при панкреатитах могут образовываться антицитокератин-аутоантитела, которые проявляют агрессивное действие по отношению как к экзокринной, так и к эндокринной ткани ПЖ. Интересные данные получены в отношении первичного продукта экзокринной ткани ПЖ – продукта регенеративного гена (reg). Его образование коррелирует с морфологическими и функциональными изменениями β-клеток. Дискутируется и возможная патогенетическая роль в развитии панкреатогенного СД фактора роста TGFb1. Этот фактор совместно с TGFα индуцирует в эксперименте на животных СД и панкреатит. К развитию обоих заболеваний может привести сбой в продукции TGFα и гастрина, которые регулируют панкреатическую дифференциацию.

Все же, несмотря на данные, приведенные выше, о возможной роли аутоантител в патогенезе СД при ХП, большинство авторов считают, что панкреатогенный СД не связан с аутоиммунными нарушениями даже при наличии генов HLA-DR 3 и/или DR 4, которые обычно находят у больных ХП. У больных ХП обычно отсутствует инфильтрация панкреатических островков и аутоантитела к их клеткам. Это, вероятно, еще одно объяснение того, почему при ХП эндокринная недостаточность ПЖ развивается позже внешнесекреторной. Этим же объясняют более легкую коррекцию показателей углеводного обмена при панкреатогенном ИЗСД, чем при первичном ИЗСД.

Нет подтверждения тому, что наследственный панкреатит чаще сопровождается СД, чем алкогольный или билиарный ХП. При муковисцидозе СД развивается в 2-13% случаев, а при гемохроматозе – в 50-60% случаев.

Определенное значение в патогенезе СД при ХП играет конституционально обусловленная тканевая резистентность, которая значительно чаще встречается у лиц с ожирением и гиперлипидемией. Ожирение отягощает течение ХП и его прогноз. Показано, что с увеличением степени ожирения увеличивается риск развития осложнений ХП, в том числе эндокринной недостаточности ПЖ. Кроме того, у больных с острым панкреатитом на фоне ожирения чаще развивается гипергликемия.

Риск развития СД в зависимости от особенностей течения ХП

Риск развития СД в зависимости от особенностей течения ХП. Постепенное ухудшение экзокринной и эндокринной функций ПЖ наблюдается как при алкогольном, так и при других этиологических вариантах заболевания. Однако при алкогольном ХП скорость прогрессирования внешнесекреторной недостаточности ПЖ гораздо выше, особенно при кальцификации органа. Кроме того, частота и выраженность СД при алкогольном ХП также отчетливо больше, чем при неалкогольном ХП. Стеаторея предшествует СД почти в 50% случаев алкогольного ХП и в 80% случаев ХП другой этиологии. У больных c ранним началом идиопатического ХП и экзо-, и эндокринная недостаточности ПЖ развиваются гораздо медленнее, чем при алкогольном ХП и идиопатическом ХП с поздним началом. Коэффициент риска развития СД при алкогольном ХП составляет 1,7. СД часто развивается при тропическом ХП и может преобладать в его клинической картине.

По данным ряда авторов, с развитием экзо- и эндокринной недостаточности ПЖ при ХП уменьшается выраженность болей, особенно при алкогольном ХП. Другие авторы не находят связи между прогрессированием панкреатической недостаточности и облегчением болевого синдрома.

Частота инсулярной недостаточности зависит не только от этиологии ХП, но и, как уже было указано выше, от наличия или отсутствия кальцификации ПЖ. В частности, при некальцифицирующем ХП частота случаев нарушения толерантности к глюкозе составляет 50%, а у 30% больных развивается СД. При кальцифицирующем ХП эти показатели выше – соответственно 90% и 61%. Раннее развитие кальцификации ПЖ является независимым фактором риска формирования СД, причем при наличии такой ранней кальцификации опасность развития СД и зависимости от инсулина увеличивается более чем в 3 раза.

Влияние отказа от алкоголя на течение панкреатической недостаточности при ХП изучено мало. Показано, что функциональные нарушения ПЖ могут прогрессировать даже после прекращения употребления алкоголя, но это происходит более медленно.

Такие осложнения ХП, как псевдокисты, дуоденостеноз, холедохостеноз, тромбоз селезеночной или воротной вены, а также сопутствующая патология печени не являются достоверными факторами риска присоединения СД. Частые панкреатические атаки при ХП могут ускорить прогрессирование заболевания и, следовательно, приблизить начало нарушения эндокринной функции ПЖ.

Риск развития СД при ХП зависит от проведения различных вариантов оперативного лечения. Так, после панкреатодуоденэктомии частота послеоперационного СД колеблется от 7 до 50%. Интересно, что эти показатели не отличаются достоверно от частоты СД при медикаментозном лечении ХП. По другим данным, после тотальной панкреатэктомии ИЗСД развивается во всех случаях, а после резекции ПЖ – в 40-50%. Важно, что частота развития СД зависит от того, проведена резекция головки ПЖ или дистальная резекция органа. Например, у больных ХП после выполнения резекции головки ПЖ СД диагностируют в 0-21% случаев, а после дистальной резекции – в 15-48%. После проведения дренирующих операций на ПЖ при ХП (например, продольной панкреатоеюностомии) СД через 1,0-8,1 лет развивается в 0-35% случаев.

Осложнения панкреатогенного СД

При СД 3 типа степень поражения эндокринных структур ПЖ, как правило, менее выражена, чем при СД 1 типа, и сохраняется остаточная продукция инсулина. Этим объясняют относительно редкое возникновение кетоацидоза и гиперосмолярных состояний, а также редкое прогрессирование ретино- и нефропатии. Макроангиопатии несколько чаще развиваются при алкогольном ХП, чем при других этиологических вариантах заболевания, возможно, из-за преобладания курильщиков в этой группе.

Данные о диабетической нейропатии при ХП недостаточны. Это осложнение находят более чем у 30% пациентов с СД 3 типа (эти показатели сходны с показателями больных с первичным ИЗСД). Автономная нейропатия выявляется у 67% больных с алкогольным ХП, сопровождающимся СД, но только у 30% больных ХП без СД и у 29% больных с ИЗСД без ХП.

Из других осложнений СД 3 типа следует указать на гиповитаминозы А, Е, нарушения обмена магния, меди и цинка. Нередкими являются случаи синдрома избыточного бактериального роста в кишечнике, который способствует нарастанию мальабсорбции и ухудшению контроля показателей углеводного обмена. Присоединение СД не способствует усугублению риска развития рака ПЖ при ХП.

Особое место среди осложнений СД 3 типа занимает гипогликемия. Выделяют даже отдельный клинико-патогенетический вариант эндокринных нарушений при ХП, протекающий с частыми эпизодами гипогликемии (см. ниже). Особенно характерно такое течение заболевания при наличии мальдигестии и мальабсорбции из-за внешнесекреторной недостаточности ПЖ, алкогольной болезни печени, выраженной билиарной патологии, продолжении злоупотребления алкоголем. Патогенез гипогликемии объясняют следующим образом: функция островковых a-клеток при ХП длительно остается сохранной, но в поздних стадиях заболевания продукция глюкагона, а следовательно, и его контринсулярное действие истощаются. Формируется относительный гиперинсулинизм. Он и приводит к гипогликемии. В начальных стадиях ХП также возможны эпизоды гипогликемии из-за развития так называемого синдрома «раздраженной ПЖ». В этой ситуации функция ПЖ еще сохранена, но избыточные стимулирующие влияния (например, при реактивном ХП) могут привести к эпизодам избыточного выброса инсулина в кровь. Иногда у больных ХП обнаруживают полинезию (большое количество островков Лангерганса) или макронезию (увеличен размер островков), что также способствует гипогликемии.

Клиника

Эндокринные нарушения при ХП клинически проявляются в виде двух вариантов: гиперинсулинизма (гипогликемии) и панкреатогенного СД.

Гиперинсулинизм протекает с типичными приступами, которые сопровождаются чувством голода, холодным потом, слабостью, возбуждением, дрожью во всем теле. У трети больных эпизоды гипогликемии сопровождаются судорогами, потерей сознания. При хронической гипогликемии или при частых приступах ухудшается память, возникает дезориентация, возможны психические нарушения.

СД при ХП называют СД 3 типа. Этот вариант СД имеет ряд клинико-патогенетических особенностей:

• пациенты чаще нормального или худощавого телосложения, нередко обладают холерическим темпераментом;
• нет связи с ожирением, инсулинорезистентностью, семейной предрасположенностью;
• хорошая переносимость гипергликемии до 11,5 ммоль/л;
• отсутствие манифестации или поздняя манифестация, что объясняют легким течением СД, а также низкой потребностью в эндогенном инсулине в связи со снижением общего калоража пищи, мальабсорбцией при внешнесекреторной панкреатической недостаточности;
• появление симптомов СД обычно через несколько лет после появления болевых приступов в животе;
• склонность к гипогликемическим состояниям;
• частые инфекции и кожные заболевания;
• более редкое и позднее, чем при «обычном» СД, развитие микроангиопатий, кетоацидоза, гиперосмолярных состояний;
• хорошо поддается лечению диетой, физической нагрузкой, препаратами сульфонилмочевины (бигуаниды и акарбоза неэффективны);
• потребность в лечении инсулином невысока.

На практике СД 3 типа диагностируют редко, а больным ставят неправильный диагноз ИЗСД или СД 2 типа. В этом отношении демонстративными являются результаты исследования N. Ewald и соавт., 2006. Авторы обследовали 1922 больных СД у 157 (8,2%) из них был установлен диагноз СД 3 типа. Среди этих больных у 120 пациентов имел место ХП, у 12 – гемохроматоз, у 14 – рак ПЖ, у 7 – муковисцидоз. Только в 45,8% случаев диагноз СД 3 типа был поставлен правильно еще до поступления в клинику. В 43,3% случаев больным с СД 3 типа первоначально ставили диагноз СД 2 типа, в 6,7% – диагноз СД 1 типа, а в 4,2% – СД вообще до обследования в клинике не ставился. Это свидетельствует о том, что более чем у половины больных с СД 3 типа, т. е. с СД, развившимся вследствие патологии ПЖ, не обращали внимания на основное заболевание, а лечение проводили только по поводу гипергликемии (воздействовали только на следствие, а не на причину).

Несмотря на легкое течение СД 3 типа, эндокринные нарушения часто являются причиной снижения качества жизни больных ХП.

Лечение

Лечение панкреатогенного СД не унифицировано. Рекомендована соответствующая диета (углеводы – 50-60%; протеины – 20%; жиры – 20-30%). Должно быть уделено внимание коррекции белково-энергетической недостаточности и дефицита веса, лечению гиповитаминозов и электролитных нарушений.

Необходимо компенсировать экзокринную недостаточность ПЖ. С этой целью, а также с целью устранения белково-энергетической недостаточности следует назначать ферментные препараты. Важно, что при назначении ферментных препаратов, в частности Креона, улучшается углеводный обмен, удается лучше контролировать гликемию, стабилизируются показатели гликозилированного гемоглобина, уменьшается риск развития осложнений СД, значительно уменьшается выраженность стеатореи, повышается степень упитанности, отмечается выраженная позитивная динамика качества жизни и самочувствия пациентов. В связи с этим заместительную терапию ферментными препаратами считают адъювантным методом лечения панкреатогенного СД. Нужно тщательно следить за динамикой лечения, так как вследствие улучшения всасывания на фоне заместительной ферментной терапии при сохранении прежней дозы инсулина возможно существенное повышение сахара в крови и развитие кетоацидоза.

Безусловно, ферментным препаратом выбора в лечении больных ХП, осложнившимся СД, является Креон. Препарат считают золотым стандартом ферментной терапии в мире. Неоспоримым преимуществом Креона является мини-микросферическая форма выпуска, позволяющая препарату смешиваться с химусом и беспрепятственно эвакуироваться из желудка. Мини-микросферы обеспечивают большую площадь соприкосновения панкреатина с химусом. Креон имеет высокую активность ферментов: липазы, чем обеспечивается его эффективность как средства заместительной терапии, протеаз, чем обеспечивается купирование панкреатической боли, и включает, кроме липазы, дополнительные липолитические ферменты. Мини-микросферы имеют надежную кислотоустойчивую оболочку, которая защищает панкреатин от инактивации в желудке, но быстро растворяется в просвете двенадцатиперстной кишки. Препарат имеет соотношение колипаза/липаза > 1, чем обеспечивается поддержание высокой активности липазы.

Приступы боли обычно приводят к ситофобии (больные боятся принимать пищу), что способствует развитию гипогликемии. Таким образом, очень важно обеспечить ослабление боли с помощью того же Креона или преимущественно ненаркотических анальгетиков. Если показано оперативное вмешательство, то следует избегать дистальной панкреатомии.

При необходимости назначают дробные дозы простого инсулина, его доза обычно не превышает 30 ЕД и зависит от уровня гликемии, характера питания, физической активности больного, количества потребляемых углеводов. Не следует снижать уровень глюкозы крови ниже 4,5 ммоль/л из-за опасности гипогликемии. При стабилизации показателей углеводного обмена следует перевести пациента на пероральные сахароснижающие препараты.

В специализированных центрах проводят аутотрансплантацию островков Лангерганса с последующей резекцией ПЖ или панкреатотомией. При трансплантации донорских островковых клеток возникает проблема ограниченного пролиферативного потенциала β-клеток. В настоящее время получены сведения о существовании белка, ассоциированного с островковым неогенезом, и о существовании клеток-предшественников β-клеток. Эти данные открывают перспективы относительно внедрения в практику методик специфической стимуляции клеток ПЖ с целью трансформации их в функционально активные β-клетки. Этот метод в будущем может быть применен и к трансплантированным островковым клеткам.

Не следует забывать об обязательном полном отказе от алкоголя, желательно прекратить курение.

Список литературы находится в редакции.