Лечение биполярного расстройства: ожидания и действительность

Маниакально-депрессивное заболевание до середины ХХ ст. не поддавалось лечению. С открытием лечебного действия солей лития наступила эпоха надежд в лечении душевных заболеваний, в частности маниакально-депрессивного расстройства. Это привело к изменению представлений о психических болезнях. В фильме Милоша Формана «Полет над гнездом кукушки» ярко и привлекательно показаны миф о душевном расстройстве, как о вполне нормальном ответе человеческой психики на безумный мир, бессилии психиатрии и, как следствие, анти-психиатрические настроения в обществе.

А.В. Матюха, Военно-медицинское управление СБ Украины, г. Киев

Эти достижения также показали, что в лечении многих психических расстройств ведущими являются биологические методы. Литий спас сотни тысяч жизней и изменил исход маниакально-депрессивной болезни для миллионов людей. Это повлияло на общественное и профессиональное восприятие душевных болезней и сущность психических явлений вообще, до сих пор объяснение этих процессов вызывает изумление у пациентов. Так, например, одна моя пациентка с нескрываемым разочарованием говорила, что ей становится не по себе при мысли о том, что человеческие страдания, любовь и удовольствия зависят всего лишь от недостатка небольшого количества соли и «какого-то серотонина» в человеческом мозге.
Развитие психофармакологии привело к пониманию патофизиологических процессов, дало начало научным исследованиям в психиатрии, появлению новых более современных подходов в диагностике (например, DSM-IV – в США, МКБ-10 – в Европе) и лечении психических расстройств.
Несмотря на значительные успехи в области психофармакотерапии, маниакально-депрессивное заболевание остается актуальной медико-социальной проблемой. По данным разных авторов, распространенность биполярного расстройства (БР) I типа составляет от 1-1,5 до 8,3%, II типа – от 5,3 до 11%. Данная патология находится на шестом месте среди заболеваний, которые приводят к инвалидности в возрасте от 15 до 44 лет (Murray & Lopez, 1996). Часто БР проявляется в юношеском возрасте, что отягощает течение и прогноз заболевания, и связано с существенным ухудшением социального функционирования. Так, по данным Gillberg et al. (1993), в США 89% подростков с БР становятся инвалидами к тридцати годам, несмотря на проводимую терапию (в основном солями лития).
В амбулаторной практике функциональное ухудшение часто наблюдается даже в случаях отсутствия явных симптомов заболевания. Так, у 80% больных с БР, которые получали лечение по поводу мании в стационаре, спустя 6 месяцев после выписки не отмечалось симптомов заболевания или они были слабо выражены. Однако 43% этих пациентов продолжали работать, из них только 21% сохраняли доболезненный уровень функционирования. Кроме того, после первой госпитализации 64% пациентов были трудоустроены, при последующих – лишь 33% (Dion & col., 1988). На протяжении года после первого эпизода психотической мании 90% больных достигали синдромального выздоровления, однако 61% пациентов не удалось вернуться к прежнему уровню функционирования. В этом же исследовании (Conus & col., 2006) выделены предикторы неблагоприятного функционального исхода.

Предикторы неблагоприятного функционального исхода у биполярных больных
Злоупотребление психоактивными веществами
Ранний возраст начала заболевания
Аффективные расстройства у близких родственников

У пациентов с БР, которые злоупотребляют психоактивными веществами, в 19 раз (!) меньше шансов восстановления доболезненного уровня функционирования. Очевидно, подобная статистика поясняется не только маниакальными, но и депрессивными симптомами, которые также во многом определяют неблагоприятный функциональный исход БР (Judd et al., 2005; Bauer et al., 2006). В целом это объясняет и тот факт, что БР по сравнению с униполярной депрессией ассоциируется с более чем в 2 раза большим количеством дней нетрудоспособности (Kessler et al., 2006). Известно, что нарушение функционирования и инвалидизация влекут финансовые затраты для пациента, семьи и общества. В США, по данным Wyatt & Henter (1995), прямые и непрямые затраты, связанные с БР, оценены в 45 млрд долларов, из которых 84% составляют непрямые затраты (потеря продуктивности деятельности, безработица, неуплата налогов, правонарушения). Ежегодно на одного пациента тратится от 12 до 18 тыс. долларов, 80% из которых – непрямые затраты (Kleinman et al., 2003). Высокий коэффициент соотношения непрямых и прямых затрат свидетельствует о том, что качественное, эффективное лечение таких больных может принести большую пользу стране, которая решила бы не экономить на психиатрической помощи.
По данным Schaffler et al. (2006), от 25 до 65% больных с БР не получают лечения вообще, что отчасти связано и со сложностями диагностики. Так, для установления точного диагноза БР у 23% больных врачам понадобилось 6 месяцев; для этого 48% пациентов были проконсультированы тремя специалистами, 10% – 7 и более, 34% – «ожидали» установления правильного диагноза 10 лет и дольше от начала развития БР.
В среднем проходит 8,3 года от начала заболевания до назначения адекватного лечения, у женщин этот срок обычно более длительный (Baldessarini R. et al., 1999). И, естественно, такое «диагностическое опоздание» ухудшает прогноз. Однако и это еще не все. Неправильное лечение зачастую приносит больше вреда, чем его отсутствие. Например, лечение повторных депрессивных эпизодов при БР только трициклическими антидепрессантами (ТЦА), часто в малых дозах в связи с их плохой переносимостью, приводят к инверсии фазы, учащению циклов и формированию терапевтически резистентных состояний. Так, по данным Perlis et al. (2006), у 50% пациентов с БР ошибочно диагностируется униполярная депрессия, при этом назначаются только антидепрессанты. Результаты исследований, проведенных в условиях неакадемической врачебной практики, показали, что приблизительно половина всех больных с БР не получает стабилизаторов настроения (Schaffler et al., 2006).
По данным самого длительного исследования по БР, проводимого в рамках программы STEP-BD, у 50% пациентов при достижении полной ремиссии наблюдается 1 рецидив и более на протяжении двух последующих лет (Perlis et al., 2006). У 73% больных, получавших активную профилактическую терапию, рецидив развивался в течение 5 лет, большинство этих пациентов перенесли более одного рецидива (Gitlin et al., 1995). Выявляется прямая связь между инвалидизацией и тяжестью симптомов в период обострений. Таким образом, чем медикаментозное лечение эффективнее в отношении тяжести эпизода, тем оно более эффективно в предупреждении развития инвалидизации. В этом контексте роль психо-социальной реабилитации явно преувеличивается.
В настоящее время разработаны алгоритмы лечения БР (таблица). В Украине утвержден Клинический протокол оказания медицинской помощи больным БР (приказ МЗ Украины № 59 от 05.02.2007 г.). Протоколы лечения детей и подростков с БР в этой работе не рассматривались.
К сожалению, многие специалисты не только не используют данные руководства в своей практике, но и не знают об их существовании. В результате треть биполярных больных не получает стабилизаторов настроения вообще, в то же время активно назначаются антидепрессанты. Анализ данных 7 760 пациентов с БР показал, что лишь четвертая их часть получала стабилизаторы настроения, при этом половина всех больных принимала антидепрессанты (Baldessarini R. et al., 2006). При лечении аффективных расстройств, не сопровождающихся психозом, врачи следовали нормативам только в 16-17% случаев, для психотической мании этот показатель составил 38%, для психотической депрессии – 31%. И такая тенденция в пользу назначения антидепрессантов при лечении БР наблюдается с начала 90-х годов и до настоящего времени. Возможно, это связано (помимо терапевтической компетентности врачей) с затруднениями дифференциальной диагностики БР и униполярной депрессии.
Анализируя различные клинические руководства, можно говорить о том, что в них отражены наиболее обобщенные, простые и целесообразные подходы к лечению, оправданные как с точки зрения соотношения «риск/польза», так и экономической эффективности.
В контексте лечения БР европейские консенсусы отдают предпочтение солям лития, американские – вальпроатам (в США литий и карбамазепин используют в значительно меньшей степени). В некоторых европейских странах антидепрессанты считаются первым выбором в лечении биполярной депрессии, и антиманиакальный превентивный эффект достигается одновременным назначением стабилизатора настроения. В США к препаратам первого выбора в лечении легких и средней тяжести депрессивных эпизодов относят стабилизаторы настроения. Назначение антидепрессантов оправдано только в случаях тяжелой депрессии. Интересно отметить, что монотерапия антидепрессантами является лишь четвертым уровнем при выборе лечения. В качестве примера можно привести Техасский алгоритм по лечению биполярного расстройства (рис. 1, 2).
Следующее различие между американскими и европейскими консенсусами касается тех ситуаций, когда необходимо начинать поддерживающую/
профилактическую терапию. Так, в США поддерживающую терапию рекомендуют проводить после первого маниакального эпизода, согласно европейским руководствам – после второго либо, как исключение, после первого, если это был тяжелый эпизод.
В качестве примера можно привести Техасские алгоритмы профилактического (поддерживающего) лечения после перенесенного маниакального и депрессивного приступа при биполярном расстройстве I типа.
Согласно рекомендациям по профилактической терапии пациентов с последним гипоманиакальным, маниакальным или смешанным эпизодом, в случае повторяющегося, последнего или тяжелого эпизода мании, прежде всего, следует назначать литий или вальпроат. У тех пациентов, которые не перенесли такого эпизода мании, рекомендованы также литий или вальпроат. Возможно назначение ламотриджина как следующего шага лечения. В этих же случаях допускается альтернативное использование оланзапина. При недостаточном клиническом эффекте возможно применение карбамазепина или клозапина, затем кветиапина и рисперидона и только в последнюю очередь – нейролептиков и ЭСТ.
Рекомендации по профилактической терапии больных, перенесших последний депрессивный эпизод, выглядят следующим образом. Пациентам с тяжелой манией (в анамнезе) и/или она предшествует текущему депрессивному эпизоду, прежде всего, назначают ламотриджин в комбинации с вальпроатом. В остальных случаях проводится монотерапия ламо-триджином. В случае недостаточной эффективности предыдущего лечения назначают литий, комбинацию антиманиакального (стабилизаторы настроения, атипичные антипсихотики с доказанной эффективностью) препарата и антидепрессанта, которая была эффективна в прошлом, включая комбинацию оланзапина и флуоксетина. Затем следуют вальпроат, карбамазепин и атипичные антипсихотики.
И только в последнюю очередь, при неэффективности предыдущей терапии, возможно переключение на типичные нейролептики, ЭСТ (Suppes T. et al., 2005).
В целом, все руководства едины во мнении, что в лечении БР основную роль играют тимостабилизаторы, и самостоятельное применение антидепрессантов
по большей части неуместно либо даже опасно. Так, в руководствах последних лет выражаются опасения в связи с применением подобных препаратов даже в комбинации со стабилизаторами настроения.
Один из основополагающих этапов работы с пациентом с БР и планирования адекватного лечения – оценка состояния. Она включает обязательное определение структуры синдромов в момент осмотра и их продолжительность (решающее значение), оценку основных стрессовых событий в жизни пациента, выяснение возможного употребления больным психоактивных веществ, суицидальный риск. Семейный анамнез и историю жизни пациента лучше рассматривать в сотрудничестве с близкими ему людьми. Это позволит выявить у депрессивного пациента гипоманиакальные/маниакальные состояния в прошлом, его отношение к медикаментозному лечению и госпитализациям при таких состояниях. Сам пациент вспоминает гипоманиакальные эпизоды и относится к ним, как к нормальным и даже приятным событиям, и поэтому вне сотрудничества с близкими людьми значительно возрастает риск гипердиагностики рекуррентной депрессии. Правда, хорошо собранный анамнез – это половина диагноза. Кроме того, очень важно сформировать желание родственников участвовать в лечении на протяжении длительного времени, что необходимо для раннего выявления симптомов рецидива заболевания (например, нарушения сна, других отклонений циркадного и социального ритмов) и сохранения социального функционирования. Оценка медицинского анамнеза для выбора базового препарата также имеет немаловажное значение. Так, например, при назначении лития решающими является исследование функции щитовидной железы и почек, карбамазепина и вальпроатов – печеночной функции и гемопоэза, а также у женщин функции яичников. При назначении ламотриджина важно принимать во внимание аллергологический анамнез. При оценке рисков побочных эффектов у больных с назначениями атипичных антипсихотиков необходимо учитывать массу тела, наличие метаболического синдрома, диабета (включая родственников). Во всех консенсусах подчеркивается значение корректного сбора анамнеза и определение соматического состояния больного.

Основные правила работы с пациентом, страдающим БР
Тщательно собранный анамнез жизни и болезни.
Обязательно участие близких людей в анамнестической процедуре и дальнейшем сотрудничестве.
Лекарственные назначения должны учитывать переносимость, безопасность, эффективность и биологический «ответ». Лучше начинать лечение с наиболее переносимого препарата. Пациенты с БР II типа более чувствительны к побочным эффектам терапии, чем больные с БР I типа.
При выборе лечения необходимо учитывать побочные эффекты, например увеличение массы тела, ухудшение когнитивного функционирования, сонливость.
Учет возможного употребления пациентом психоактивных веществ, лечение сопутствующих состояний тревоги и выяснение их возможных соматических причин.
Образовательные психотерапевтические программы, включающие изменение образа жизни в плане социальной и биологической ритмики, физической активности пациента.
Учет суицидальных рисков.
При лечении депрессии у биполярных пациентов антидепрессантами обязательно назначение стабилизаторов настроения.
Антидепрессанты не применяют у пациентов с симптомами гипомании/мании, учащением и укорочением фаз.
При неэффективности монотерапии стабилизатором настроения показана их комбинация.

Разделение на этапы лечения проводится в связи с естественным течением заболевания.
Лечение острого состояния (активная или купирующая терапия) охватывает период от начала эпизода до клинического ответа. Этот этап обычно составляет 6-12 недель.
Продолжающееся (стабилизирующее) лечение длится от клинического ответа (купирования основных симптомов) до момента, когда ожидается начало спонтанной ремиссии (вне лечения). Это занимает приблизительно 6 месяцев для депрессивных эпизодов и 4 месяца – для маниакальных; клинически может быть более длительно, учитывая резидуальную нестабильность настроения и дисфорические включения.
Профилактическое или поддерживающее (длительное) лечение направлено на предотвращение или ослабление будущего аффективного эпизода с последующим (в идеале) восстановлением социального функционирования на доболезненном уровне. Ниже приведены приблизительные сроки профилактического лечения биполярного расстройства, основанные на данных литературы и собственного клинического опыта. Так, длительность поддерживающего и профилактического лечения стабилизаторами настроения по окончании первого аффективного эпизода составляет не менее 1 года, при повторных – 5 лет и более.
Одна из причин неблагоприятных исходов, трудностей и длительности терапии хронических рецидивирующих аффективных расстройств заключается, вероятно, в биологической природе этих состояний. Так, в научных исследованиях все большее признание завоевывает концепция синоптической (нейрональной) клеточной пластичности мозга. Ее суть состоит в том, что приобретение опыта на протяжении жизни позволяет обеспечивать взаимосвязь между нейронами и определенные молекулярные процессы, которые способны изменять синаптические связи. Эти процессы сопровождаются, по-существу, структурными изменениями мозговой ткани: создаются новые или исчезают старые синапсы, изменяется структура самого синапса, существующие синапсы могут ослабляться или укрепляться. Стойкие нейрональные нарушения, по-видимому, составляют одну из биологических основ ряда психических заболеваний, аффективных расстройств и шизофрении. Например, нейроморфологические данные, полученные на постмортальном материале мозга, убедительно свидетельствуют, что у больных с аффективными расстройствами по сравнению с нормой снижены объем и толщина ростральной орбитофронтальной и префронтальной коры, коры переднего отдела поясной и парагиппокампальной извилин, а также объем базальных ганглиев. Кроме того, уменьшены размеры и плотность упаковки пирамидных, непирамидных и вставочных нейронов. Эти изменения объясняют атрофические, дегенеративные аспекты заболевания у пациентов с БР. Предполагается, что маниакально-депрессивное заболевание не является классическим нейродегенеративным расстройством и сопровождается значительным ухудшением клеточной пластичности. Оказалось, что при длительной терапии антидепрессантами и стабилизаторами настроения увеличивается пролиферация гранулярных клеток зубчатой извилины, а атрофированные апикальные дендриты пирамидных клеток гиппокампа восстанавливаются (Duman R., 2004). Понимание нейрональной клеточной пластичности и возможной репарации синаптического аппарата клетки открывает перспективы обратимости и функционального восстановления при длительном биологическом лечении психических расстройств.

Список литературы находится в редакции.