Туберкулёз легких (тбл). Внелегочной туберкулёз (втб)

Туберкулёз – это инфекционное заболевание, которое вызывается возбудителем – микобактериями туберкулёза (Mycobacterium tuberculosis), и характеризуется образованием специфических гранулём в разных органах и тканях (специфическое туберкулёзное воспаление) в сочетании с неспецифическими реакциями и полиморфной клинической картиной, которая зависит от формы, стадии, локализации и распространённости патологического процесса.

ТУБЕРКУЛЁЗ ЛЕГКИХ (ТБЛ) МКБ-10: А15-А16; ВНЕЛЕГОЧНОЙ ТУБЕРКУЛЁЗ (ВТБ) МКБ-10: А15-А19

Общая информация

Эпидемиология

Туберкулез на сегодня – это актуальная медико-социальная проблема не только в Украине, но и во всем мире. Согласно мировой статистике, от туберкулеза каждый год во всем мире умирает 2 млн. людей. По оценкам ВОЗ, в период между 2000 и 2020 годами почти один миллиард людей будет инфицировано, 200 миллионов заболеет и 35 миллионов умрет от туберкулеза, если контроль над эпидемией не будет усилен. Ситуация с туберкулезом в Украине очень сложная – начиная с 1995 г. зарегистрирована эпидемия туберкулеза, которая постоянно прогрессирует и приобретает угрожающие масштабы.

За последние 10 лет (1994-2004 гг.) заболеваемость всеми формами туберкулеза в Украине увеличилась на 100,0% (с 39,7 на 100 тыс. населения в 1994 г. до 80,9 в 2004 г.).

Одна из особенностей современного туберкулеза – значительное количество деструктивных форм среди впервые выявленных больных, массивное бактериовыделение, увеличение распространенности мультирезистентности микобактерий туберкулеза к противотуберкулезным препаратам, что приводит к снижению качества лечения и, как следствие, – увеличению показателя смертности.

Заболеваемость активным туберкулезом у детей с 1994 по 2004 год увеличилась на 55,3% и составляет в 2004 году 9,3 на 100 тыс. детского населения.

Смертность от всех форм туберкулеза за последние 10 лет увеличилась на 105,7% и составляет в 2004 году 22,6 на 100 тыс. населения.

Этиология

Род микобактерий включает свыше 30 самостоятельных видов.

Возбудители туберкулеза у людей и животных:

М. tuberculosis (человеческий вид). Основной возбудитель туберкулеза человека (патогенный для некоторых животных);

M. bovis (бычий вид). Основной возбудитель туберкулеза большого рогатого скота. Патогенный для человека, животных, приматов, попугаев и некоторых домашних птиц. У человека, в основном, вызывает внелегочные формы заболевания.

M. avium (птичий вид) и М.intracellulare, которые образуют единый комплекс mycobacterium avium-intracellulare (МАС). Основной возбудитель туберкулёза домашней птицы и диких птиц. Патогенный для свиней и других рогатых животных. Может вызывать развитие тяжелого заболевания у ВИЧ-инфицированных.

M. africanum (промежуточный вид). Занимает промежуточное положение между М. tuberculosis и M. bovis.

Пути заражения туберкулезом

Основной путь передачи – воздушно-капельный от больного человека.

Также не исключены энтеральный, контактный (через поврежденную кожу и слизистые оболочки) и вертикальный (от матери к ребенку).

Патогенез

В альвеолы попадают частички аэрозоля меньше 10 мкм. Большие частички захватываются системой мукоцилиарного клиренса главных и долевых отделов бронхов. Заразиться можно уже после четырехчасового контакта с больным на туберкулёз. Наибольшая опасность заражения – от больных с распространенными формами туберкулёза легких и бактериовыделителей.

На пути туберкулезной инфекции в организме человека существует 3 основные барьера:

Специфическая резистентность к туберкулезу.

Существует генетически обусловленная устойчивость к туберкулёзу. Доказана связь видовой резистентности с генами иммунного ответа и с главным комплексом гистосовместимости – HLA. Человек может быть предрасположен к туберкулезу при наличии на лейкоцитах периферической крови таких HLA-антигенов, как DR2, B7, B14.
Неспецифичная резистентность к туберкулезу:
- клеточные факторы: макрофаги (внутриклеточно разрушают микобактерии путем их частичного или полного переваривания или изолируют микобактерии путем образования гигантских клеток в процессе образования специфической гранулёмы; принимают участие в индукции и регуляции как гуморального, так и клеточного иммунитета путем передачи антигенной информации Т- и В-лимфоцитам; продуцируют ряд биологически активных веществ (фактор некроза опухолей, лизоцим, компоненты системы комплемента, интерлейкин-1, простагландины и др.), которые действуют бактерицидно и регулируют функцию мононуклеаров, лимфоцитов и др. клеток);
  
  нейтрофилы (фагоцитируют попавшие в организм микобактерии и становятся при этом клетками-мишенями для макрофагов и лейкоцитов). Интенсивность фагоцитоза нейтрофилами при активном туберкулёзе резко снижена;
- гуморальные факторы: комплемент, лизоцим, лизины, пропердин, интерлейкины, фактор некроза опухолей и др. Они приводят к внеклеточному разрушению микобактерий.
Факторы приобретенного иммунитета.

Субпопуляции Т- и В-лимфоцитов. В процессе иммунного ответа при туберкулезе возникает взаимодействие А-клеток (макрофагов) и Т-, В-лимфоцитов. Это наиболее возможная гипотеза двойного распознавания антигена. В процессе фагоцитоза в макрофагах возникает презентация антигена на поверхности клетки, при этом выделяются гуморальные стимуляторы (интерлейкин-4), который активирует пролиферацию Т-хелперов, а те, в свою очередь, вырабатывают интерлейкин-2, стимулирующий В-лимфоциты к митозам и образованию плазматических клеток, которые образовывают антитела.

В результате антигенной стимуляции развивается специфический иммунный ответ – клеточный и гуморальный. В случае распространенного туберкулезного процесса лимфоциты выделяют медиаторы, которые ингибируют миграцию макрофагов.

Тканевые проявления туберкулеза – специфическое воспаление, которое вызывается определённым возбудителем, и характеризуется продуктивной тканевой реакцией с образованием гранулём, казеозным некрозом, хроническим волнообразным течением.

Туберкулёзная гранулёма – результат иммунной реакции замедленного типа. При этом происходит трансформация макрофагов в эпителиоидные клетки, в результате их слияния получаются гигантские клетки Пирогова-Лангханса, специфические для туберкулеза. По периферии от гранулёмы находятся лимфоциты и фибробласты.

Возникновение туберкулёзной инфекции, тяжесть течения туберкулёза зависит от следующих неблагоприятных факторов:

Патогенности и вирулентности микобактерий, с которыми встретился макроорганизм.
Недостаточности факторов иммунного ответа макроорганизма: специфической, неспецифической резистентности и (или) приобретенного иммунитета.
Влияния неблагоприятных стрессовых факторов окружающей среды на фоне имеющейся инфицированности или первичной встречи с возбудителем.

В случае значительной выраженности одного из этих неблагоприятных факторов или в случае их суммации очень высока вероятность развития туберкулезной инфекции в активное заболевание.

В зависимости от места инвазии МБТ, очаг воспаления или первичный аффект может возникать преимущественно в легких, редко – в миндалинах, кишечнике и др. В ответ на образование первичного аффекта развивается специфический процесс в регионарных лимфатических узлах и формируется первичный туберкулезный комплекс. В результате первичного поражения может развиваться туберкулез внутригрудных лимфатических узлов, плеврит, костный туберкулез. Вторичное туберкулезное поражение может возникать эндогенным (реактивация персистирующих форм МБТ в организме) и экзогенным путем (новое, повторное поступление МБТ) и характеризуется большим многообразием клинических форм легких и внелегочного туберкулёза.

Клиническая картина

Клиническая картина туберкулеза зависит от локализации туберкулёза, характеризуется симптомами интоксикации и симптомами поражения того или другого органа. Для всех локализаций туберкулеза характерен интоксикационный синдром – фебрильная или субфебрильная температура тела, похудание, потеря аппетита, повышенная потливость, слабость.

Наиболее распространённая форма туберкулёза – туберкулёз легких, для которого характерен бронхо-плевро-легочной синдром – кашель сухой или с мокротой, одышка, боль в грудной клетке, связанная с дыханием, кровохарканье, легочное кровотечение.

Признаки клинической активности туберкулёза разной локализации

Стадии клинического течения

Для туберкулёза характерно волнообразное течение заболевания разной степени выраженности, от бессимптомного течения до выраженных проявлений интоксикационного синдрома и синдрома повреждения того органа, который вовлечен в туберкулёзный процесс.

Степень иммуносупрессии во время заражения и течения заболевания, патогенность и вирулентность микроорганизмов, которые вызвали заражение, влияют на распространенность туберкулёза в том или ином органе и приводят к разнообразному течению туберкулёза в различных клинических формах.

Диагностика

Анамнез

Обязательно установить соответствие больного к группе риска по туберкулёзу.

Категории населения с повышенным риском заболевания по туберкулёзу

Особенности анамнеза болезни, усиливающие вероятность наличия туберкулёза: выяснение, что даже при острой манифестации заболевания (фебрильная температура, кровохарканье и легочное кровотечение) за несколько недель (месяцев) до неё пациент ощущал слабость, потливость, снижение аппетита, терял массу тела.

Физикальные методы обследования

Жалобы: прежде всего, подробно выясняют жалобы у пациентов, которые принадлежат к группам риска.

Клинические симптомы, подозрительные на туберкулез

Больные с наличием перечисленных симптомов требуют обязательного обследования на туберкулёз.

Осмотр: не существует специфических клинических и физикальных признаков. Характерны бледность, сниженное питание, ограничение подвижности одной половины грудной клетки. У большинства больных с туберкулезом физический статус не отличается от нормы.

Перкуторно: ясный легочный звук, притупление легочного звука, тимпанит (большая каверна), тупость (экссудативный плеврит).

Аускультативно: может определяться везикулярное, слабое, усиленное (бронхиальное, амфорическое) дыхание, отсутствие дыхательных шумов (плеврит, казеозная пневмония), крупно-пузырчатые влажные хрипы, сухие хрипы, которые есть очень неспецифичными.

Лабораторные и инструментальные методы исследования

Алгоритм диагностического поиска у больного с клиническими симптомами, подозрительными на туберкулёз.

При наличии симптомокомплексов, подозрительных на туберкулёз (особенно в группах риска), в первую очередь проводится:
- в случае отсутствия патологических изменений в легких диагноз туберкулеза снимается и последующая диагностика туберкулёза не проводится;
- в случае констатации патологических изменений в легких проводится.

В зависимости от результатов рентгенологического обследования и данных микроскопии мокроты по Цилю-Нильсену, существуют 3 тактических варианта действий.

1-й вариант тактических действий.

В случае определения КУБ методом микроскопии по Цилю-Нильсену хотя бы в одном анализе, устанавливается диагноз туберкулёза и больной направляется в противотуберкулёзный диспансер по месту жительства, где проводятся остальные основные методы исследования.

2-й вариант тактических действий.

КУБ не выявлены трёхкратно методом микроскопии по Цилю-Нильсену, а рентгенологически определяются инфильтративные или очаговые изменения в легких, проводится тест-терапия антибиотиками широкого спектра действия продолжительностью до 2 недель. При этом нельзя применять препараты, которые имеют противотуберкулезную активность (стрептомицин, канамицин, амикацин, капреомицин, рифампицин, микобутин, препараты группы фторхинолонов). После её окончания проводится контрольное рентгенологическое обследование. В случае отсутствия эффекта от проведенной терапии антибактериальными препаратами широкого спектра действия, больному проводится повторное трехкратное обследование мокроты на КУБ методом микроскопии по Цилю-Нильсену и дополнительные методы обследования, для уточнения (исключения) диагноза туберкулёза. При наличии положительной клинико-рентгенологической динамики и отсутствии КУБ в мокроте диагноз туберкулёза снимается и последующие диагностические обследования на туберкулёз не проводятся.

3-й вариант тактических действий.

В случае, когда отсутствует КУБ, выявляемый методом микроскопии по Цилю-Нильсену, но рентгенологически в легких определяется диссеминация, округлое образование, деструкция, увеличение внутригрудных лимфатических узлов, плеврит (когда отсутствует подозрение на неспецифическое воспалительное заболевание легких), пациент должен быть направлен в противотуберкулёзное учреждение для дальнейшего обследования с использованием дополнительных методов.

При отсутствии клинико-рентгенологической динамики после проведенной тест-терапии (второй вариант тактических действий) и при третьем варианте тактических действий применяются дополнительные методы обследования:

при наличии в материале специфических микробиологических, цитологических, морфологических признаков устанавливается диагноз туберкулёза и назначается противотуберкулёзная терапия;
при отсутствии микробиологического, цитологического или морфологического подтверждения диагноза, но при характерной для туберкулеза клинико-рентгенологической картине, при отсутствии положительного ответа на антибиотики широкого спектра действия, следует начать пробную противотуберкулезную химиотерапию. Её проводят тремя противотуберкулезными препаратами I ряда в течение 1 мес., после чего проводят оценку клинико-рентгенологической динамики процесса и дают заключение. Проводится только в условиях противотуберкулезного диспансера.

Суммируя вышесказанное, диагноз туберкулеза выставляют на основании результатов следующих основных и (при необходимости) дополнительных методов:

положительного результата микроскопии мазка или из материала биоптатов (при выявлении изменений при рентгенологическом или бронхологическом обследовании);
положительного культурального исследования или из материала биоптатов (при выявлении изменений при рентгенологическом или бронхологическом обследовании);
положительного результата морфологического исследования биоптатов поражённых органов или тканей;
рентгенологических изменений в легких, которые подтверждаются анамнестическими и клиническими данными;
данных генетических методов определения микобактерий туберкулёза, которые подтверждаются рентгенологическими, анамнестическими, клиническими данными.

В диагностике туберкулёза приоритет предоставляют лабораторной диагностике – выявлению кислотоустойчивых бактерий или микобактерий туберкулеза культуральным методом.

Случаи туберкулёза, который не подтвержден выделением возбудителя или гистологически, могут быть гипердиагностикой заболевания.

Следует стараться верифицировать диагноз лабораторными и морфологическими методами с забором материала (индуцированная мокрота, промывные воды бронхов, экссудат, биоптат), который может быть исследован методом микроскопии, посева или морфологически.

Консультации специалистов

Обязательные

Терапевт – диагностика сопутствующих заболеваний внутренних органов.

При наличии показаний

Продолжение бактериовыделения больше, чем 4-6 месяцев от начала интенсивной фазы лечения:
- торакальный хирург – решение вопроса о необходимости проведения оперативного лечения.
Подозрение на специфическое поражение других органов и систем:
- узкий специалист, занимающийся патологией органов и систем, вовлеченных в патологический процесс – установление (исключение) диагноза внелегочного туберкулёза и определение дальнейшей тактики лечения.

Дифференциальная диагностика

Необходимость дифференциальной диагностики возникает, когда:

МБТ не выявлены ни одним из доступных методов и нет гистологического или морфологического подтверждения туберкулеза (в особенности при деструктивных процессах);
имеют место атипичные проявления заболевания;
отсутствует адекватный ответ на лечение.

Проведение дифференциальной диагностики выполняется для получения дополнительной информации, которая используется не только для подтверждения или исключения туберкулёзной этиологии процесса, но и для диагностики альтернативного заболевания.

Перечень заболеваний, с которыми приходится дифференцировать туберкулез органов дыхания, большой. При формировании дифференциально-диагностического ряда в каждом конкретном случае целесообразно учитывать характер изменений в легких, которые обнаруживаются рентгенологически (см. табл.).

Проведение всех дополнительных исследований должно быть обосновано, при этом нельзя откладывать какие-либо инвазивные исследования, вплоть до открытой биопсии легких. Вместе с оценкой бронхолегочной симптоматики и изменений в легких, необходимо обращать внимание на внелегочные проявления заболевания, которые могут играть ключевую роль в установлении диагноза.

Лечение

Фармакотерапия

Основные принципы противотуберкулезной химиотерапии:

химиотерапия – это основной компонент лечения туберкулеза, который состоит в применении противотуберкулезных препаратов;
химиотерапия – это комбинированное применение противотуберкулезных препаратов (не меньше 3), к которым МБТ чувствительны и которые принимают на протяжении продолжительного времени (не меньше 6 мес.); при этом суточную дозу каждого препарата, за исключением отдельных случаев, следует применять в один прием. Комбинацию препаратов, которые принимают за день, называют суточной дозой химиотерапии;
химиотерапию проводят под непосредственным надзором медицинского персонала за приемом (проглатыванием) противотуберкулезных препаратов;
никогда не присоединяют один противотуберкулезный препарат к режиму химиотерапии, который привел к неудаче лечения.

Основной курс противотуберкулезной химиотерапии разделяют на два этапа.

Первый этап (или интенсивная фаза) – интенсивное лечение. Его проводят с целью прекращения размножения микобактерий туберкулеза и значительного уменьшения бактериальной популяции в организме больного. Проведённая терапия устраняет острые проявления болезни, прекращает бактериовыделение и у большей части больных приводит к заживлению каверн в легких.

Второй этап лечения (поддерживающая фаза) – это поддерживающая терапия, которая проводится для закрепления достигнутых результатов. Цель второго этапа лечения состоит в обеспечении стойкого клинического эффекта и предупреждения обострения процесса.

Методика лечения больных с туберкулёзом органов дыхания зависит от морфологических изменений в легких и выявления МБТ в мокроте. У больных с деструктивным процессом и бактериовыделением она более интенсивная, по сравнению с больными туберкулезом без бактериовыделения и без деструктивных изменений в легких.

Распределение больных туберкулезом соответственно рекомендациям ВООЗ для проведения противотуберкулезной химиотерапии:

a) ДОТС:

все случаи впервые диагностированного ранее нелеченного туберкулеза;
впервые диагностированный туберкулез после перерыва лечения (больше 2-х месяцев) или неудачи лечения;
рецидивы заболевания;
рецидивы туберкулеза после перерыва лечение (больше 2-х месяцев).

b) ДОТС-плюс (случаи мультирезистентного туберкулеза):

больные туберкулезом, у которых обнаружили мультирезистентные микобактерии туберкулеза (устойчивые как минимум к комбинации изониазида и рифампицина);
больные с впервые диагностированным туберкулезом после неудачи повторного курса химиотерапии;
больные с рецидивом туберкулеза с неудачей лечения после проведенного курса химиотерапии;
больные хроническим туберкулезом до получения результата теста медикаментозной чувствительности.

Если после получения результата теста медикаментозной чувствительности у пациента не подтвердится мультирезистентный туберкулез, его повторно представляют на ЦВКК и переводят на лечение по программе ДОТС.

Противотуберкулёзные препараты

Противотуберкулёзные препараты I ряда: изониазид, рифампицин, стрептомицин, этамбутол, пиразинамид. Назначают больным с впервые диагностированным туберкулезом и рецидивами заболевания, которые выделяют чувствительные к этим препаратам Муcobacterium tuberculosis (МБТ) (больные I-III категорий).

Противотуберкулёзные препараты II ряда: канамицин, амикацин, офлоксацин (ципрофлоксацин), этионамид (протионамид), ПАСК, циклосерин, капреомицин, тиоацетазон. Используют только в стандартных или индивидуализированных схемах химиотерапии у больных туберкулёзом IV категории, у которых определяют лекарственную устойчивость МБТ к противотуберкулёзным препаратам I ряда.

Резервные препараты: рифабутин, кларитромицин, амоксицилин-клавулановая кислота, клофазимин, флоримицин, фтивазид, флуренизид, тиоацетазон.

Применяют только по особым показаниям:

индивидуализированные схемы химиотерапии у больных с мультирезистентным туберкулезом и расширенной лекарственной устойчивостью, если в режим химиотерапии невозможно включить 4 препарата І-ІІ ряда (из-за устойчивости к ним);
плохая переносимость противотуберкулезных препаратов I или II ряда.

Противотуберкулёзные препараты I ряда

Противотуберкулёзные препараты II ряда

Резервные противотуберкулёзные препараты

Обязательные cхемы лечения в соответствии с клиническими и диспансерными категориями учёта больных.

Лечение по DOTS-программе

Проведение стандартизированного контролируемого краткосрочного режима антимикобактериальной терапии больным 1, 2, 3 категорий под непосредственным контролем медицинского работника.

Назначение пятикомпонентного стандартизированного контролируемого режима антимикобактериальной терапии больным с тяжелыми формами туберкулеза.

На протяжении начальной (интенсивной) фазы стандартного лечения назначаются 4 из 5 основных антимикобактериальных препаратов: изониазид (H), рифампицин (R), пиразинамид (Z), этамбутол (E) или стрептомицин (S). Назначение стрептомицина вместо этамбутола должно основываться на данных о распространенности устойчивости к стрептомицину в данном регионе.

Начальная фаза продолжается не меньше 2 месяцев и за этот срок пациент должен принять не меньше 60 суточных доз антимикобактериальных препаратов. Если несколько доз пропущено, то лечение в интенсивной фазе продолжается, пока больной не получит все 60 доз.

Показания к переходу на поддерживающую фазу лечения (при условии принятия необходимого количества доз противотуберкулезных препаратов) – прекращение бактериовыделения методом микроскопии мазка мокроты по Цилю-Нильсену, подтвержденное в двух анализах.

При продолжении бактериовыделения, подтвержденного методом микроскопии интенсивную фазу продолжают еще на 1 мес., после чего больного переводят на поддерживающую фазу. Тактику ведения пациента при продолжении бактериовыделения после трех мес. см. в разделе «Мониторинг во время лечения».

При отсутствии бактериовыделения с начала лечения – завершение рекомендованных сроков интенсивной фазы лечения при клинико-рентгенологической стабилизации процесса.

Лечение по DOTS-плюс программе

Интенсивное лечение с применением препаратов І, ІІ ряда и резервных

Показания

Больные, у которых сохранена чувствительность МБТ минимум к 4 противотуберкулезным препаратам І, ІІ ряда и резервным.
Больные, у которых отмечена положительная динамика течения туберкулеза на фоне лечения по DOTS-плюс программе.
Дисциплинированные больные (четко соблюдают режим лечения и/или не злоупотребляют вредными привычками).
Если больной решением ЦВКК зарегистрирован для лечения по программе ДОТС-плюс из-за высокого риска мультирезистентности, лечение проводят стандартным режимом химиотерапии до получения результата теста лекарственной чувствительности.

Основные принципы лечения

Количество противотуберкулезных препаратов в режиме интенсивной фазы лечения: не менее 4-6 – І, ІІ ряда и резервных, к которым сохранена чувствительность МБТ.
Количество противотуберкулезных препаратов в режиме поддерживающей фазы лечения: не менее 3 – І, ІІ ряда и резервных, к которым сохранена чувствительность МБТ.
В случае, если не удается применить 4 противотуберкулезных препарата в режиме интенсивной фазы лечения, препараты ІІ ряда и резервные не назначаются, а применяется паллиативное лечение препаратами І ряда.
Длительность интенсивной фазы лечения: до прекращения бактериовыделения (но не менее 6 месяцев).
Длительность поддерживающей фазы лечения (лечение после прекращения бактериовыделения) – 12-18 месяцев.
Длительность основного курса лечения – 18-24 месяца.

Виды основных режимов лечения

Стандартный пятикомпонентный режим химиотерапии предусматривает применение двух препаратов I ряда и трех препаратов II ряда: этамбутол + пиразинамид + канамицин + фторхинолон + этионамид.

Индивидуальный режим назначается только по данным теста чувствительности МБТ. Назначают 4-6 противотуберкулезных препаратов, к которым МБТ чувствительные из числа противотуберкулезных препаратов І, ІІ ряда и резервных (амоксицилин/клавулановой кислоты и кларитромицина). Если пациенту невозможно назначить 4 препарата в интенсивную фазу из-за расширенной лекарственной устойчивости, препараты ІІ ряда не назначают.

Индивидуальный режим строится по следующему принципу:

следует стараться включить в режим химиотерапии 5-6 противотуберкулезных препаратов;
сначала в режим химиотерапии включаются все препараты І ряда, к которым сохранена чувствительность;
дальше в режим химиотерапии включается инъекционный препарат стрептомицин (в случае сохранения чувствительности), или канамицин, или амикацин, или капреомицин;
препараты II ряда включаются в такой последовательности: фторхинолон, этионамид (протионамид), ПАСК, циклосерин;
резервные препараты: амоксицилин/клавулановая кислота, кларитромицин.

Лечение в интенсивную и поддерживающую фазы по DOTS-плюс, согласно тесту медикаментозной чувствительности (индивидуальный режим лечения)